一类环肽类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
【专利摘要】本发明涉及一种环肽类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途。具体而言，本发明所述环肽类化合物具有通式（I）所示的结构。通式（I）化合物、其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物具有制备预防或者治疗与组蛋白去乙酰化酶调节异常有关的哺乳动物疾病药物中的用途。
【专利说明】一类环肽类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学和化学治疗领域。具体而言，本发明涉及一类通式(I )所示的环肽类化合物、其制备方法、药物组合物及其在制备治疗与组蛋白去乙酰化酯酶相关的疾病，尤其是癌症、神经变性疾病、疟疾和糖尿病等疾病中的用途。
【背景技术】
[0002]组蛋白去乙酰化酯酶(histonedeacetylase, HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下，组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶(histoneacetyltransferase, HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase, HDAC)共同调控。
[0003]在肿瘤的表观遗传学研究中，组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起重要作用。正常细胞体一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡，即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。组蛋白去乙酰化酶催化组蛋白的去乙酰化，维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态，与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。在癌细胞中，HDAC的过度表达导致去乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷，从而增加DNA与组蛋白之间的引力，使松弛的核小体变得十分紧密，不利于特定基因的表达，包括一些肿瘤抑制基因。
[0004]随着生命科学的深入发展，对肿瘤的致病和发病机制的分子生物学研究为开发低毒高效针对特异性分子靶标的抗肿瘤药物提供了基础。组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases, HDACs)是维持染色体的基本组成单位核小体中组蛋白乙酰化平衡的关键酶类之一，其催化组`蛋白的去乙酰化作用，与基因转录抑制密切相关，牵涉到促基因沉默的诸多过程，是抗肿瘤药物设计中的热门靶标。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylaseinhibitors,HDACi)则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化,从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导细胞凋亡及分化，成为一类新的抗肿瘤药物。HDACi不仅对多种血液系统肿瘤和实体瘤具有良好的治疗作用，而且具有肿瘤细胞相对较高选择性和低毒的优点。
【发明内容】
[0005]本发明的一个方面是提供由通式(I)表示的环肽类化合物，及其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物。
[0006]本发明的另一个方面是提供制备通式(I)化合物的制备方法。
[0007]本发明的另一个方面是提供一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的通式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或多种；以及一种或多种药学上可接受的载体。[0008]本发明再一个方面是提供通式(I)所述的化合物以及其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物在制备治疗与组蛋白去乙酰化酯酶相关的疾病的药物中的用途。
[0009]根据本发明的一个方面，提供了下面通式(I)所示的环肽类化合物，其药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物:
[0010]
【权利要求】
1.一种通式(I)表示的化合物，其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物:
2.根据权利要求1所述的通式(I)表示的化合物，其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物，其特征在于: 其中， R1 基团为氢，CV16 烷基，C3_16 环烷基，-(C=O) -(CV16 烷基)，-(C=S) -( Ch6 烷基)或-s_( Ch6烷基); R2 基团为氧，Cu 烷基,-CH2-O- ((V12 烷基),-CH2-NH- ((V12 烷基),-CH2-S- (C1^2 烧基)，C6_12芳基，杂芳基，-CH2- (C6_12芳基)或-CH2-杂芳基； R3、R4基团分别独立的选自氢，Cp12烷基，-O- ((V12烷基)，-NH- (Cp12烷基)，-S- (C1^12烷基)，C6_12芳基和杂芳基； X和Y中有一个为C，另一个为N，或X和Y都为N ;R5, R6, R7基团分别独立地选自氢，卤素，-S-(C1-12烷基)，C1-12烷基和叔丁氧羰基； Z 为-O-, -S-或
3.根据权利要求1所述的通式(I)表示的化合物，其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物，其特征在于:其中，R1基团为氢或CV16烷基；R2基团为氢，CV12烷基，或C6_12芳基；R3、R4基团分别独立的选自氢，Ch2烷基，-0- ((V12烷基)，-NH- (Ci_12烷基)，-S- (C1^12 烷基)，C6_12芳基和杂芳基；X为N;Y为C;R5, R6, R7基团分别独立地选自氢，F，-S-((V12烷基)；Z 为-S-或
4.根据权利要求1所述的通式(I)表示的化合物，其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物，其特征在于:所述通式(I)表示的化合物选
5.一种制备权利要求1-4中任一项所述通式(I)表示的化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将式(II)化合物在碱的作用下进行水解反应，得到式(III)化合物；反应过程如下所示:
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于: 所述步骤(2 )、( 3 )、( 6 ) (7 )中所述的有机碱选自咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶、LiHMDS、NaHMDS, KHMDS, N-甲基吗啉、DABCO或吡啶； 所述步骤(2)、(6)中所述的缩合剂均选自DCC、EDC、HATU, HOAt, HOBt, DEAD、HBTU或PyBOP ； 所述的氨基保护基团P选自Boc、Cbz、Bn、Fmoc、Alloc、Tos、Trt、或Bn ； 所述的酸基保护基团P选自TMS0H、叔丁基、乙基、甲基。
7.—种药物组合物，其包含治疗有效量的选自权利要求1-4中任一项所述的通式(I)表示的化合物、其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
8.权利要求1-4中任一项所述的通式(I)表示的化合物、其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物或它们的混合物，在制备预防或者治疗与组蛋白去乙酰化酶调节异常有关的哺乳动物疾病药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于:所述与组蛋白去乙酰化酶调节异常有关的哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、疟疾和艾滋病。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于:所述与组蛋白去乙酰化酶调节异常有关的哺乳动物疾病包括淋巴瘤、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病和宫颈癌。
【文档编号】A61P35/00GK103524598SQ201310393529
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年9月2日 优先权日:2013年9月2日
【发明者】蒋晟, 姚志艺, 姚毅武, 邱亚涛, 卢畅吟, 苏琨, 姚小明 申请人:上海冠宇生物医药科技有限公司