一种替卡格雷药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种抗凝血药物替卡格雷的片剂组合物及其制备方法。该组合物包括替卡格雷、填充剂、崩解剂、润滑剂和/或粘合剂，其特征在于：该片剂由直接压片方法制备或干法制粒压片方法制备。该制备方法操作步骤简单，工艺参数可控性好，工艺重现性良好；同时，避免了替卡格雷在湿热过程中可能导致的晶型转化及杂质增加；所制备的替卡格雷片与原研制剂在体外有相似的溶出行为。因此，本发明提供的替卡格雷片质量稳定可控，疗效和安全性良好。
【专利说明】一种替卡格雷药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂【技术领域】，具体地涉及一种替卡格雷口服药物组合物及其制 备方法。
【背景技术】
[0002] 替卡格雷（Ticagrelor)，又称替格瑞洛，化学名为（lS，2S，3R，5S)-3-[7-{[(l 尺，23)-2-(3,4-二氟苯基）环丙基]氨基}-5-丙硫基-311-1，2,3-二唑并[4,5-(1]啼 啶-3-基]-5- (2-羟基乙氧基）-1，2-环戊二醇，化学结构如式I所示：
[0003]
【权利要求】
1. 一种替卡格雷片剂，该片剂包括替卡格雷、填充剂、崩解剂、润滑剂和/或粘合剂，其 特征在于：该片剂由直接压片法或干法制粒压片法制备。
2. 根据权利要求1所述的替卡格雷片剂，其特征在于：其中填充剂选自微晶纤维素、乳 糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸镁中的一种或多种；崩解 剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡 咯烷酮、交联羧甲纤维素钠中的一种或多种；粘合剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；润滑剂选 自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、棕榈酸酯、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种。
3. 根据权利要求2所述的替卡格雷片剂，其特征在于：其中填充剂选自微晶纤维素、乳 糖、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或多种；崩解剂选自淀粉羟基乙酸钠、 低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或 多种；粘合剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一 种或多种；润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种。
4. 根据权利要求1所述的替卡格雷片剂，其特征在于：替卡格雷粒径分布为D9(l小于 150mm，优选D90小于100mm，更优选D90小于50mm。
5. 根据权利要求1~4中任意一项所述的替卡格雷片剂，其特征在于：其中替卡格雷重 量含量为159T40% ;填充剂的重量含量为509T80% ;崩解剂的重量含量为0. 59T10% ;粘合剂 的重量含量为0. 59T10% ;润滑剂的重量含量为0. 2%~5%。
6. 根据权利要求5中的替卡格雷片剂，其特征在于：其中替卡格雷重量含量为 209T35% ;填充剂的重量含量为609T75% ;崩解剂的重量含量为1%~5% ;粘合剂的重量含量为 1%?5% ;润滑剂的重量含量为0. 5%?1. 5%。
7. 根据权利要求re中任意一项所述的替卡格雷片剂，其特征在于：其中替卡格雷的 晶型选自替卡格雷晶型A、晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV或无定型。
8. 根据权利要求7所述的替卡格雷片剂，其特征在于：其中替卡格雷的晶型选自晶型 A，其粉末X-射线衍射图谱(使用Cu-Ka源）在20值为6.2° ±0.2°、11.5° ±0.2°、 15. 0° ±0.2°、和20. 6° ±0.2°位置有对应的特征衍射峰。
9. 根据权利要求8所述的替卡格雷片剂，其特征在于：其中替卡格雷的晶型A的 X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Ka源）在20值为5.4° ±0.2°、6.2° ±0.2°、 6.5° ±0.2°、11.5° ±0.2°、13.0° ±0.2°、15.0° ±0.2°、17.7° ±0. 2 °、 19. 2° ±0.2°和20. 6° ±0.2°位置有对应的特征衍射峰，或具有如图1所示的X-射线 粉末衍射图谱。
10. 根据权利要求8或9所述的替卡格雷片剂，其特征在于：其中替卡格雷晶型A的制 备方法为：将替卡格雷从含有N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中析晶、分离、干燥制得。
11. 一种如权利要求1~10中任意一项所述的替卡格雷片剂的制备方法，其特征在于将 替卡格雷与填充剂、崩解剂、润滑剂和/或粘合剂混合均匀后采用直接压片法制备。
12. -种如权利要求1~11中任意一项所述的替卡格雷片剂的制备方法，其特征在于将 替卡格雷与填充剂、崩解剂、润滑剂和/或粘合剂混合均匀后采用直接压片法制备，包括以 下步骤： (1)、将崩解剂和/或粘合剂与适量填充剂采用等量递加方式混合均匀，得混合物1-1 ; (2) 、将替卡格雷与混合物1-1 一起混合均匀，得混合物II-l ; (3) 、将混合物II-1与剩余填充剂一起混合均匀，得混合物III-1 ; (4) 、在混合物II1-1中加入润滑剂混合均匀得混合物IV-1 ; (5) 、将混合物IV-1直接压片； (6) 、可选的，根据需要将压制好的片剂包衣，即得。
13. -种如权利要求1~10中任意一项所述的替卡格雷片剂的制备方法，其特征在于将 替卡格雷与填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂混合均匀后采用干法制粒压片法制备。
14. 一种如权利要求1~10或权利要求13中任意一项所述的替卡格雷片剂的制备方法， 其特征在于将替卡格雷与填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂混合均匀后采用干法制粒压片 法制备，包括以下步骤： (1) 、将崩解剂和粘合剂与适量填充剂采用等量递加方式混合均匀，得混合物1-2 ; (2) 、将替卡格雷与混合物1-2 -起混合均匀，得混合物II-2 ; (3) 、将混合物II-2与剩余填充剂一起混合均匀，得混合物II1-2 ; (4) 、将混合物III-2采用干法制粒机压制成合适的小颗粒； (5) 、将步骤（4)中的颗粒与润滑剂混合均匀得混合物IV-2 ; (6) 、将混合物IV-2压制成片剂； (7) 、可选的，根据需要将压制好的片剂包衣，即得。
15. 根据权利要求12或14所述的替卡格雷片剂的制备方法，其特征在于：所述包衣材 料选自羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、欧巴代II或欧巴代200中的一种或多种，优选自羟丙 基甲基纤维素和/或欧巴代II。
【文档编号】A61K9/20GK104414989SQ201310408327
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年9月10日 优先权日:2013年9月10日
【发明者】向志祥, 黄智龙, 江智勇, 周仕川, 何夏凯, 罗杰, 李方群, 程睿, 钱春霞, 李学超, 袁道义, 郑伟 申请人:四川海思科制药有限公司