阿考替胺水合物晶型及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及阿考替胺盐酸盐水合物晶型及其制备方法，本发明得到的阿考替胺盐酸盐，含有三水化合物，具有的优点：化学纯度99.9%，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.95%ee；稳定性好。本发明还涉及使用这种水合物的组合物制造治疗胃容纳障碍病症的药物中的应用。
【专利说明】阿考替胺水合物晶型及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及阿考替胺水合物及其制备方法，本发明还涉 及使用该种化合物的组合物制造治疗胃容纳障碍病症的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 胃肠动力是极为复杂、高度协调的神经-肌肉活动，主要受肠道神经系统的传出 和传入神经控制，其推进性运动受到神经、体液等诸多因素调节，包括己醜胆碱、多己胺、 5-轻色胺、胃动素等神经介质，作用于其一便可增加胃肠的蠕动。由胃肠动力奈乱可导致多 种消化道症状，典型的表现是胃、食管或十二指肠反流，胃灼热，胃炎、食管炎，功能性消化 不良，便秘，糖尿病胃轻痛、术后胃轻痛、特发性胃轻痛，神经性厌食W及肠易激综合征等。 是临床常见的一组W上消化道多种症状为主的综合征，约占消化系统疾病的20%-40%，其可 能的病理生理机制与胃排空延迟有关的胃动力异常，和（或）胃-十二指肠运动异常有关。
[0003] 促胃肠动力剂（Prokinetics)通过增加胃肠推进性运动，增强胃肠道收缩，促进 和刺激胃肠排空，降低细菌滞留时间，减少溃瘍创面感染的机会，同时减轻食物对胃窦部G 细胞和壁细胞的刺激，抑制胃酸的分泌，改善功能性消化不良等症状。其临床应用使有胃动 力功能奈乱患者得到较为合理的治疗。
[0004] 常用的促胃肠动力剂在药理作用机制和作用祀位上分为；（1)多己胺受体；阻断 中枢与外周多己胺受体，或作用于延髓催呕吐化学感应区，但透过血脑屏障而引起中枢神 经副作用，出现锥体外系症状。如甲氧氯普胺、多潘立丽、依巧必利和氯波必利。（2) 5-轻 色胺4受体；选择性激动胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-轻色胺4受体，刺激 己醜胆碱释放，从而增强胃肠运动，但对小肠和结肠基本无作用，而且不影响胃酸分泌。代 表药物有莫沙必利。然而该些药物对伴随有结肠运动障碍的肠易激惹综合症的便秘无效， 而且不能通过增强胃排空来充分改善摄食W后的早期饱满感和胀满感，而阿考替胺能够改 善结肠运动功能障碍疾病，而且对于舒张胃底具有很好的效果，或对减轻胃容纳障碍有作 用，对于早期饱满感和胀满感具有显著的改善作用，并具有较高的安全性。
[0005] 阿考替胺片是由Zeria和Astellas公司联合开发的抑制己醜胆碱降解的药物， 2013年3月25日在日本上市，商品名；Acofide?，批准上市规格为lOOmg。阿考替胺片用于 治疗非器质性病变引起的功能性消化不良。
[000引阿考替胺盐酸盐，分子式；〔2化斯055 ?肥1，结构式如下：
【权利要求】
1. 式1所示阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型，
用卡尔费休法测定，所述三水化合物的晶型含有8. 90% - 9. 06%(重量百分比）的水 分； 所述阿考替胺盐酸盐三水化合物的晶型，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其 图谱具有下列2Θ衍射角和d值，
2Θ衍射角的误差为±0.2。
2. 权利要求1所述阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型，红外光谱图，溴化钾压片法测定， 在 3550±5〇11'3236±5 〇11'1538±5CnT1 和 1076±5〇1^ 处有特征峰。
3. 权利要求1所述阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型的制备方法，通过将阿考替胺盐酸 盐加入4-5倍(重量-体积比）水中，向上述水溶液中加入阿考替胺盐酸盐0. 5% - 1%的二 甲基甲酰胺（DMF)，搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至KTC-15°C，备用，然后，将阿考替胺盐 酸盐16-18倍丙酮一乙醇=6-7 :4-3的混合液冷却至10°C-15°C，加入上述备用溶液，保温 16-20小时，析出结晶，过滤，经干燥得到结晶形态水合物。
4. 一种含有权利要求1所述阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型与一种或多种药学上可 接受的载体组成的阿考替胺盐酸盐三水化合物的组合物。
5. 权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备片剂。
6. 权利要求1所述阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型在制造治疗胃容纳障碍病症的药 物中的应用。
【文档编号】A61P1/14GK104447612SQ201310419735
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月16日 优先权日:2013年9月16日
【发明者】严洁, 李轩 申请人:天津市汉康医药生物技术有限公司