可溶性同轴锥多层微针及微针阵列的制作方法
【专利摘要】本实用新型公开了一种可溶性同轴锥多层微针，其外观为圆锥体形，其内部结构包含圆锥体形或圆锥柱形的中心层和一层或一层以上包裹于中心层的外层。该微针所具有的多层结构，可以在皮内与体液接触过程中逐层分步溶解，从而实现一种或多种药物的释药时间和释药量的程序可控，用于皮肤局部治疗或全身给药。
【专利说明】可溶性同轴锥多层微针及微针阵列
【技术领域】
[0001]本实用新型涉及生物医药制剂，特别是涉及一种可溶性同轴锥多层微针及微针阵列。
【背景技术】
[0002]蛋白多肽以及核酸类生物大分子药物在医药领域和美容领域占据越来越重要的地位，但是由于稳定性因素，这类药物无法通过最基本的口服给药途径给药，目前注射给药是生物药物最重要也最可靠的给药途径，但是注射给药有其难以克服的安全性和顺应性方面的弊端。生物药物的方便，可靠，高顺应性的给药途径成为药剂学领域的研究重点。
[0003]微针经皮给药作为经皮给药最有前景的发展方向，结合了注射给药的疗效和经皮给药的安全方便以及高顺应性，受到广泛的关注，也是生物药物一个最有前景的给药方式。其中，可溶性微针由于避免了硅，金属以及其他非可溶性微针的生物相容性，皮内断裂以及废弃物二次伤害等风险，同时又没有空心微针在制备及配套设备上的严苛要求，具有生产制备方便，快速定量释药，无二次伤害等特点，是生物大分子药物经皮给药极有前景的微针剂型。
[0004]可溶性微针是由Prausnitz团队在2003年提出的,根据文献检索,可溶性微针的主流制备方法主要分为三步:主模制造，阴模复制，微针制备。其中主模制造主要有MEMS工艺，LIGA工艺，硅工艺，激光，化学刻蚀，SU-8光刻胶多层加工，UV-LIGA技术等。这些工艺都存在制造工艺复杂，步骤繁多，成本较高，且制备的微针形状单一或者难以满足使用的需要。
[0005]在微针针形种类方面，Prausnitz团队先后开发出了斜面，锥形微针，以及颗粒，微泡微针；多药物微针主要是轴向分割的针尖部，中部，底部分层载药，或者通过针内混合不同药物，药物微粒实现的。这些多层多药物微针各层均与皮内环境接触，药物的释放是同时的，无法实现不同药物的分时，定速，先后程序化的释放。
实用新型内容
[0006]基于此，本实用新型的目的是提供一种可适应生物大分子药物的高效、稳定释药以及多药定量程序释药的可溶性同轴锥多层微针。
[0007]具体的技术方案如下:
[0008]一种可溶性同轴锥多层微针，其外观为圆锥体形，其内部结构包含圆锥体形或圆锥柱形的中心层和一层或一层以上包裹于中心层的外层。
[0009]在其中一个实施例中，所述中心层外包裹一层或两层外层。
[0010]在其中一个实施例中，该可溶性同轴锥多层微针的外形尺寸为:高为300-1000 μ m,底面直径为 50-500 μ m。
[0011]本发明的另一目的是提供一种可溶性同轴锥多层微针阵列。
[0012]具体的技术方案如下:[0013]一种可溶性同轴锥多层微针阵列，包含基层和排布于基层上的2个或2个以上的权利要求1-3任一项所述的可溶性同轴锥多层微针，相邻2个微针之间的针轴距为100-5000 μ m。
[0014]本实用新型的可溶性同轴锥多层微针具有如下特点:
[0015]1、本实用新型可溶性同轴锥多层微针包括圆锥体形或圆锥柱形的中心层和一层或一层以上包裹于中心层的外层，所述中心层和外层均由活性药物和/或结构材料制备而成，即可以是单纯由药物组成的纯药层或者只有结构材料的无药层或结构材料和活性药物共同组成。该可溶性同轴锥多层微针可应用于生物大分子药物及化妆品的高效、稳定释药以及多药定量程序释药的无痛/微痛皮内/皮下给药。该微针具有同轴双层或多层结构，各层可以装载不同的药物或者不载药作为稳定药物的隔离层，微针用于皮肤后，在皮内与体液接触可逐层分步溶解，从而实现一种或多种药物的释药时间和释药量的程序可控，用于皮肤局部治疗和全身给药。
[0016]2、各层结构材料可以相同或者不同，配制的结构材料溶液的浓度可以相同或者不同。不同的结构材料可以实现释药的速度调节，包载不同性质的药物，调节微针的力学性能，调节各层之间的结合性。结构材料的不同浓度可以调节药物的释放速度，调整各层的厚度，调整载药量。各层装载的药物可以相同或者不同，可以是单一药物，或者多药混合。含有同种药物的多层不同结构材料的微针可以实现不同时间段释放速度的调节；各层含有不同药物的微针，可以实现各层药物的程序释放。
[0017]3、活性药物以均一溶液形式直接制备微针或者溶于水溶性高分子结构材料中制备微针，实现药物的速释。还可以将活性药物装载入特定载体材料的纳米粒中，然后溶于结构溶液中制备微针，实现药物的控释。药物溶液和药物纳米粒载于同一层或者不同层中，实现一个微针中同种药物或不同药物的速释与控释。
[0018]4、选择对外界环境惰性而对皮内环境特定响应的材料制备不含药外层，可以保护对环境敏感的药物，防止药物贮存过程中的失活。程序给药的不同药物之间可通过一个无药隔离层避免容易相互影响的不同药物之间的相互反应。
【专利附图】
【附图说明】
[0019]图1为可溶性同轴锥多层微针阵列侧视图；
[0020]图2-图11为可溶性同轴锥多层微针的各种结构剖面图；
[0021]图12-图15为可溶性同轴锥多层微针的主模示意图；
[0022]图16-图19为可溶性同轴锥多层微针的阴模示意图；
[0023]图20为可溶性同轴锥多层微针阵列俯视图；
[0024]图21为可溶性同轴锥双层微针实物图；
[0025]图22为可溶性同轴锥双层微针阵列实物图。
[0026]附图标记说明:
[0027]101、圆锥体形中心层；102、外层；103、可溶性同轴锥双层微针；104、圆锥柱形中心层；105、第一外层；106、第二外层；107、可溶性同轴锥三层微针。
【具体实施方式】[0028]本实用新型一种可溶性同轴锥多层微针，其外观为圆锥体形，外形尺寸为:高为300-1000 μ m,底面直径为50-500 μ m，其内部结构包含圆锥体形或圆锥柱形的中心层和一层或一层以上包裹于中心层的外层(参考图2-11)，所述中心层和外层均由活性药物和/或结构材料制备而成，所述活性药物和结构材料中二者的质量比为10:1?1:100 (优选为10:1?1:10，更优选为5:1?1:5)。
[0029]所述活性药物选自:蛋白类生物药，疫苗或基因类药物中一种或几种；所述蛋白类药物选自多肽生化药物、细胞生长因子、抗体药物、抗菌肽或酶类药物；所述疫苗选自类毒素疫苗、病毒疫苗、治疗性疫苗，DNA治疗性疫苗，细胞治疗性疫苗或基因工程蛋白疫苗；所述基因类药物选自核酸及其降解物或衍生物类药物。
[0030]所述结构材料选自:卡波普，乙烯基吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物，右旋糖酐，聚乙烯醇，Soluplus (巴斯夫公司)，羟丙甲纤维素，透明质酸，牛血清白蛋白，麦芽糖中的一种或几种。
[0031]一种可溶性同轴锥多层微针阵列，包含基层和排布于基层上的2个或2个以上的上述可溶性同轴锥多层微针，相邻2个微针之间的针轴距为100-5000 μ m。
[0032]本实用新型的微针阵列通过以下技术工艺制备:
[0033]上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法，包括如下步骤:
[0034]( I)按照特定尺寸模具复制PDMS阴模；
[0035](2)利用步骤(I)制得的阴模采用一步法或分步法制备可溶性同轴锥多层微针的中心层；
[0036](3)利用步骤(I)得到的阴模采用模具加层法或喷涂加层法在步骤(2)得到的中心层外包裹一层或一层以上的外层，即得所述可溶性同轴锥多层微针。
[0037]步骤(2)中所述一步法的制备步骤如下:将活性药物和/或结构材料配制成中心层针液，然后倒入中心层阴模中，2000-5000rpm离心l_20min，干燥脱模即得排布于基层上的中心层；所述分步法的制备步骤如下:将活性药物和/或结构材料配制成中心层针液，然后倒入中心层阴模中，2000-5000rpm离心l_20min,浓缩固化,最后倒入基层材料，2000-5000rpm离心l_20min,干燥脱模即得排布于基层上的中心层。
[0038]步骤(3)中所述模具加层法的制备步骤如下:将活性药物和/或结构材料配制成外层针液，然后倒入外层阴模中，2000-5000rpm离心l_20min，然后将中心层置入外层阴模中，2000-5000rpm离心l_20min，形成包裹于中心层的外层，干燥即得。
[0039]步骤(3)中所述喷涂加层法的制备步骤如下:将活性药物和/或结构材料配制成外层针液，然后将外层针液均匀喷涂于中心层上，形成包裹于中心层的外层，干燥即得。
[0040]以下通过具体实施例对本实用新型做进一步阐述。
[0041]实施例1
[0042]亚甲蓝染色可溶性同轴锥多层微针(同轴双锥)
[0043]模具制造:以IOX 10矩形微针阵列主模(参见图1和图20)复制PDMS阴模。主模内模Al中微针为圆锥形(参见图12):底径300μπι，长度600μπι，轴间距Imm ;主模外模BI中微针为圆锥形(参见图13):底径225 μ m，长度600 μ m，轴间距Imm ;主模叠加模Cl中圆台形叠加层(参见图14):底径300 μ m，顶径225 μ m，长度200 μ m，轴间距1mm。复制得对应阴模al，bl和cl (微孔形状参见图16-18)。[0044]本实施例一种含有100个微针的可溶性同轴锥多层微针阵列，其中微针的外观为圆锥体形，外形尺寸为:高为800 μ m,底面直径为300 μ m,其内部结构包含圆锥形的中心层
和一层包裹于中心层的外层。
[0045]上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法，包括如下步骤:
[0046](l)800rpm转速搅拌下，将卡波普40mg溶于200 μ L去离子水中，用IOMNaOH调节至pH为6，将形成的均匀胶倒入阴模al(参见图16)中，4000rpm离心20min，干燥24小时，脱模得排布于基层上的圆锥形的中心层101 ；
[0047](2)取亚甲蓝Img溶于50 μ L去离子水中，加入20mg葡聚糖，溶胀成均一溶液，倒入阴模bl (参见图17)中，5000rpm离心5min，回收阴模微孔以外多余溶液；在阴模bl上放置阴模Cl (参见图18)，将中心层置于阴模Cl上，2000rpm离心5min，干燥24h，脱模，得外层含亚甲蓝，内外层均为圆锥形的可溶性同轴锥双层微针103 (如图2，图21，图22)。
[0048]实施例2
[0049]亚甲蓝染色的可溶性同轴锥多层微针(同轴锥柱)
[0050]模具制造:以15X 20矩形微针阵列主模复制PDMS阴模。主模内模A2中微针为圆锥柱形(参见图15):底部圆柱部分直径75 μ m,长度200 μ m,顶部圆锥部分锥底直径75 μ m,长度100 μ m，轴间距500 μ m。主模外模B2中微针为圆锥形(参见图13)，底径150 μ m，长度400 μ m，轴间距500 μ m。复制得对应阴模a2，b2 (微孔形状参见图19，17)。
[0051]本实施例一种含有300个微针的可溶性同轴锥多层微针阵列，其中微针的外观为圆锥体形，外形尺寸为:高为400 μ m,底面直径为150 μ m,其内部结构包含圆锥柱形的中心层和一层包裹于中心层的外层。
[0052]上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法，包括如下步骤:
[0053](l)800rpm转速搅拌下，将卡波普40mg溶于200 μ L去离子水中，用IOMNaOH调节至pH为6，将形成的均匀胶倒入阴模a2(参见图19)中，4000rpm离心20min，干燥24小时，脱模得排布于基层上的圆锥柱形中心层104 ；
[0054](2)取亚甲蓝Img溶于50 μ L去离子水中，加入20mg聚乙烯基吡咯烷酮，溶胀成均一溶液，倒入阴模b2 (参见图17)中，5000rpm离心3min，回收阴模微孔以外多余溶液，干燥浓缩Ih ;在阴模b2上放置中心层,3000rpm离心5min,干燥24h,脱模,得内层为圆锥柱形，外层为含亚甲蓝的圆锥形的可溶性同轴锥双层微针(如图4)。
[0055]实施例3
[0056]含亚甲蓝的可溶性同轴锥多层微针(三层)
[0057]模具制造:以IOX 10矩形微针阵列主模(参见图1)复制PDMS阴模。主模内模A3中微针为圆锥柱形(参见图15):底部圆柱部分直径125 μ m，长度400 μ m，顶部圆锥部分锥底直径125 μ m，长度200 μ m，轴间距1mm。复制得对应阴模a3 (微孔形状参见图19)，阴模外模采用实施例1中制备的bl和Cl (微孔形状参见图17和18)。
[0058]本实施例一种含有100个微针的可溶性同轴锥多层微针阵列，其中微针的外观为圆锥体形，外形尺寸为:高为800 μ m，底面直径为300 μ m，其内部结构包含圆锥柱形的中心层和两层包裹于中心层的外层。
[0059]上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法，包括如下步骤:
[0060](I) 80mg聚乙烯基吡咯烷酮溶于200 μ L去离子水中，溶胀溶解成均一溶液，将此溶液倒入阴模a3 (参见图19)中，5000rpm离心lOmin，干燥24小时，，脱模得排布于基层上的圆锥柱形中心层104 ；
[0061](2)取尤特奇(Evonik公司)2mg溶于20 μ L95%乙醇中制得喷涂液，微针阵列排布于可转动筒形喷涂锅内侧，喷头匀速将喷涂液喷于微针阵列，流动氮气干燥，即得包裹于中心层的第一外层105。
[0062](3)取亚甲蓝Img溶于50 μ L去离子水中，加入20mgSoluplus,溶胀成均一溶液,倒入阴模bl (参见图17)中，5000rpm离心lOmin，回收阴模微孔以外多余溶液；在阴模bl上放置阴模cl (参见图18),将步骤(2)得到的微针置于阴模cl上，5000rpm离心20min,干燥24h，脱模，即在第一外层外包裹上第二外层106，得外层含亚甲蓝的可溶性同轴锥多层微针107 (三层)(如图11)。
[0063]实施例4
[0064]亚甲蓝/FITC-丝蛋白纳米粒可溶性同轴锥多层微针
[0065]本实施例一种含有100个微针的可溶性同轴锥多层微针阵列，其中微针的外观为圆锥体形，外形尺寸为:高为800 μ m，底面直径为300 μ m，其内部结构包含圆锥柱形的中心层和包裹于中心层的外层。
[0066]上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法，包括如下步骤:
[0067](I)制备FITC标记的粒径为200nm的丝蛋白纳米粒，取Img分散于20 μ L去离子水中，加入IOmg聚乙烯基吡咯烷酮，溶胀溶解成均一溶液，将此溶液倒入阴模a3中(参见图19)，3000rpm离心8min，回收阴模a3中微孔以外多余溶液；将80mg聚乙烯基吡咯烷酮溶于200 μ L去离子水中，倒入含药的阴模a3中作为基层，IOOOrpm离心2min，干燥24小时，脱模得排布于基层上的含丝蛋白纳米粒的中心层；
[0068](2)取亚甲蓝Img溶于50 μ L去离子水中，加入20mg聚乙烯基吡咯烷酮，溶胀成均一溶液，倒入阴模bl (参见图17)中，4000rpm离心5min，回收阴模微孔以外多余溶液；在阴模bl上放置阴模Cl (参见图18)，将上述丝蛋白纳米粒内层微针置于阴模Cl上，4000rpm离心5min，干燥24h，脱模，得亚甲蓝/FITC-丝蛋白纳米粒可溶性同轴锥多层微针。
[0069]以上所述实施例仅表达了本实用新型的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本实用新型专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本实用新型构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本实用新型的保护范围。因此，本实用新型专利的保护范围应以所附权利要求为准。
【权利要求】
1.一种可溶性同轴锥多层微针，其外观为圆锥体形，其特征在于，其内部结构包含圆锥体形或圆锥柱形的中心层和一层或一层以上包裹于中心层的外层。
2.根据权利要求1所述的可溶性同轴锥多层微针，其特征在于，所述中心层外包裹一层或两层外层。
3.根据权利要求1或2所述的可溶性同轴锥多层微针，其特征在于，该可溶性同轴锥多层微针的外形尺寸为:高为300-1000 μ m，底面直径为50-500 μ m。
4.一种可溶性同轴锥多层微针阵列，其特征在于，包含基层和排布于基层上的2个或2个以上的权利要求1-3任一项所述的可溶性同轴锥多层微针，相邻2个微针之间的针轴距为 100-5000 μ m。
【文档编号】A61M37/00GK203736703SQ201320357511
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2013年6月20日 优先权日:2013年6月20日
【发明者】吴传斌, 王清清 申请人:吴传斌