用于施用大环内酯抗生素的肠胃外制剂的制作方法
【专利摘要】本文描述适合于包括静脉内施用的肠胃外施用含有三唑的大环内酯抗生素的药物组合物和它们用于治疗细菌性感染、原生动物性感染和其它感染的方法或用途。本文也描述特征在于具有低溶解度和/或低碱度的所述其它治疗性化合物的固体、溶液和液体制剂。已惊人地发现本文所述的包括一种或多种乳酸、一种或多种氨基酸或其组合(包括前述各物的任何药学上可接受的盐)的制剂适用于肠胃外递送所述低溶解度和/或低碱度治疗性化合物。
【专利说明】用于施用大环内酯抗生素的肠胃外制剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请根据35U.S.C. § 119(e)要求2012年3月27日提交的美国临时申请号 61/616, 196和2013年3月14日提交的美国临时申请号61/783, 026的权益，所述两个临时 申请均以引用的方式并入本文。
【技术领域】
[0003] 本文所述的本发明是关于适合于肠胃外施用（包括静脉内施用）含有三唑的大 环内酯抗生素的药物组合物和它们用于治疗细菌性感染、原生动物性感染和其它感染的方 法。具体来说，本文所述的本发明是关于适合于肠胃外施用（包括静脉内施用）酮内酯抗 生素（如也称为索苏霉素（solithromycin)的CEM-101和相关化合物）的药物组合物和它 们用于治疗细菌性感染、原生动物性感染和其它感染的方法。
[0004] 发明背景和概述
[0005] 特征在于具有连接有一个或多个脱氧糖（通常是克拉定糖（cladinose)和脱氧糖 胺（desosamine))的大型内酯环的大环内酯抗生素是针对好氧和厌氧革兰氏阳性球菌具 有活性且被指定用于治疗许多感染（包括呼吸道和软组织感染）的抗微生物药物。属于聚 酮类天然产物的大环内酯通过可逆结合细菌核糖体的50S亚单位，阻断蛋白质合成以及阻 止细菌生长和繁殖来起作用。尽管这个作用主要是抑菌性的，但某些含有三唑的氟代酮内 酯大环内酯具有杀菌性。其它大环内酯在较高浓度下可具有杀菌性。
[0006] 作为14元大环内醋红霉素（erythromycin)A的半合成衍生物的酮内醋属于用于 治疗呼吸道感染的药物类别。这些药物有效对抗大环内酯抗性细菌，因为它们能够结合细 菌核糖体上的两个位点。即使如此，获得性大环内酯细菌抗性也可如因23S细菌核糖体的 转录后甲基化而存在。这个抗性导致对大环内酯林可酰胺（lincosamide)和链霉杀阳菌素 (streptogramin)的交叉抗性。尽管罕见，但获得性抗性也可由产生药物失活性酶（如醋酶 或激酶）以及产生将大环内酯转运出细胞的活性ATP依赖性流出蛋白质所致。一大部分肺 炎球菌对当前可用的抗生素具有抗性。
[0007] 红霉素以及半合成衍生物阿奇霉素（azithromycin)和克拉霉素 (clarithromycin)属于当前核准的大环内醋抗生素。泰利霉素（Telithromycin)和噻霉素 (cethromycin)属于酮内醋组抗生素。已达成经口施用许多大环内醋和酮内醋，包括红霉 素、克拉霉素、泰利霉素和阿奇霉素。红霉素也被配制成乳糖酸盐以供注射；阿奇霉素也被 配制成柠檬酸盐以供注射；并且配制成乳糖酸盐以供注射的克拉霉素可在一些国家获得。 如泰利霉素和噻霉素的酮内酯尚未被核准用于肠胃外施用，包括静脉内（IV)施用。不同于 经口对应物，相应肠胃外施用，如静脉内（IV)和肌肉内（M)施用已知大环内酯和酮内酯， 尤其核准的大环内酯（如红霉素、克拉霉素、泰利霉素和阿奇霉素）已受阻于相较于经口施 用伴随肠胃外施用的施用后药理学疼痛以及可由实质上不同药物动力学和药力学引起的 不良副作用。举例来说，已报道红霉素、克拉霉素和阿奇霉素在肠胃外施用时是疼痛的，从 而导致有关它们的使用的限制、关于患者顺应性的问题和其它缺点。
[0008] 当前，不存在酮内酯被核准用于肠胃外施用，包括静脉内施用。因此，对替代性肠 胃外制剂和使用酮内酯的所述肠胃外制剂治疗细菌性感染、原生动物性感染和其它感染的 方法存在需要。此外，对肠胃外制剂和使用可在较高浓度下以及在较快速率下施用的酮内 酯的所述肠胃外制剂的方法存在需要。
[0009] 已出乎意料地发现如包括乳糖酸盐、柠檬酸盐和/或生理盐水的制剂的常规制剂 不易适合于与含有三唑的酮内酯抗生素一起使用。所述常规制剂需要过度优化以提供用于 治疗细菌性感染、原生动物性感染和其它感染而无过度疼痛或其它不良副作用的组合物和 方法。具体来说，由于疼痛或其它不良副作用，所述常规制剂可能不以高浓度或在快速速率 下施用。
[0010] 也已出乎意料地发现包括一种或多种乳酸、一种或多种氨基酸或其组合（包括前 述各物的任何药学上可接受的盐）的含有三唑的酮内酯抗生素的制剂适用于肠胃外递送 所述含有三唑的酮内酯抗生素。
[0011] 说明性含有三唑的酮内酯抗生素包括WO 2004/080391中所述的化合物和相关化 合物。其它说明性含有三唑的酮内酯抗生素包括下式化合物：
[0012]
【权利要求】
1. 一种包含一种或多种抗生素化合物和配制剂的适合于肠胃外施用的药物组合物，其 中所述配制剂选自由乳酸、氨基酸及其组合、以及前述各物的药学上可接受的盐组成的组； 并且其中所述一种或多种抗生素化合物具有式
及其药学上可接受的盐，其中： Rltl是氢、酰基或前药部分； W是H、F、Cl、Br、I或OH; A是CH2、C(0)、C(0) 0、C(0)NH、S(0)2、S(0)2NH或C(0)NHS(0) 2; B是C2-Cltl亚烯基或C^Cltl亚烷基；并且 C是氢、羟基、酰基、酰基氧基、磺酰基、脲基或氨基甲酰基或烷基、烷氧基、杂烷基、杂烷 氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其各自任选被取代。
2. 如权利要求1所述的组合物，其中R1(1是氢。
3. 如权利要求1所述的组合物，其中W是H或F。
4. 如权利要求1所述的组合物，其中W是F。
5. 如权利要求1所述的组合物，其中A是CH2。
6. 如权利要求1所述的组合物，其中B是C^Cltl亚烷基。
7. 如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中B是C2-(：6亚烷基。
8. 如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中B是C3-(：6亚烷基。
9. 如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中B是（CH2)n，其中η是整数1至10。
10. 如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中B是（CH2)n，其中η是整数2至6。
11. 如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中B是（CH2)n，其中η是整数3至5。
12. 如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中B是（CH2)n，其中η是整数3至4。
13. 如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中B是（CH2)3。
14. 如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中C是任选被取代的芳基。
15. 如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中C是氨基芳基。
16. 如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中C是3-氨基苯基。
17. 如权利要求1所述的组合物，其中一种所述化合物是索苏霉素或其药学上可接受 的盐。
18. 如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物，其中所述配制剂是乳酸或其药学 上可接受的盐或其组合。
19. 如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物，其中所述配制剂是一种或多种氨 基酸或其药学上可接受的盐或其组合。
20. 如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物，其中所述配制剂是一种或多种选 自天然存在的具有天然构型的具有可在生理条件下离子化的侧链官能团的氨基酸及其药 学上可接受的盐及其组合的氨基酸。
21. 如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物，其中所述配制剂是组氨酸、天冬氨 酸、谷氨酸或其药学上可接受的盐或其组合。
22. 如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物，其中所述配制剂是组氨酸或其药 学上可接受的盐或其组合。
23. 如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物，其中所述配制剂是天冬氨酸或其 药学上可接受的盐或其组合。
24. 如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物，其中所述配制剂是谷氨酸或其药 学上可接受的盐或其组合。
25. 如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物，其中所述配制剂是组氨酸或其药 学上可接受的盐、天冬氨酸或其药学上可接受的盐以及谷氨酸或其药学上可接受的盐或其 组合。
26. 如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物，其进一步包含液体媒介物。
27. 如权利要求26所述的组合物，其中所述液体媒介物包含水。
28. 如权利要求26所述的组合物，其中所述液体媒介物含有小于约0. 9%生理盐水。
29. 如权利要求26所述的组合物，其中所述液体媒介物含有小于约0. 45%生理盐水。
30. 如权利要求26所述的组合物，其中所述液体媒介物大致上不含氯化钠。
31. 如权利要求26所述的组合物，其中所述液体媒介物大致上不含柠檬酸或其盐。
32. 如权利要求26所述的组合物，其中所述液体媒介物包含甘露糖醇。
33. 如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物，其中所述制剂具有的pH在自约 3. 5至约6的范围内。
34. 如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物，其中所述制剂具有的pH在自约4 至约5. 5的范围内。
35. 如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物，其中所述制剂具有的pH在自约4 至约5的范围内。
36. 如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物，其中所述制剂具有的pH在自约 4. 2至约4. 5的范围内。
37. -种试剂盒，其包括如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物和用于制备其 药学上可接受的输注溶液的说明书。
38. -种用于治疗患有细菌性感染的患者的方法，所述方法包括向所述患者肠胃外施 用治疗有效量的如权利要求1至6或17中任一项所述的组合物的步骤。
39. 如权利要求38所述的方法，其中所述施用步骤是通过静脉内注射来进行。
【文档编号】A61K31/7048GK104470527SQ201380021173
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年3月27日 优先权日:2012年3月27日
【发明者】D·E·佩雷拉, S·吴, P·费尔南德斯 申请人:森普拉制药公司