一种拉莫三嗪缓释片及其制备方法
【专利摘要】本发明的目的是提供一种药物释药的稳定性及用药的安全性更高的拉莫三嗪缓释片，其特征在于是由有效治疗量的拉莫三嗪和生理上可接受的药用辅料组成。本发明的缓释片具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。
【专利说明】一种拉莫三嗪缓释片及其制备方法
发明领域
[0001]本发明涉及一种治疗癫痫的药物制剂及其制备方法，属于神经外科类疾病用药，具体涉及一种拉莫三嗪缓释片及其制备方法。
[0002]发明背景
[0003]拉莫三嗪，3，5- 二氨基_6-(2，3- 二氯苯基)-1,2,4-三嗪公开在US4602017和EP0021121中。由GlaxoSmithKline group of companies在市场上销售的含拉莫三嗪产品的商品名为LAMICTAL?。这些产品在治疗CNS疾病，特别是癫痫症、疼痛、浮肿、多发性硬化症和精神病适应症包括两极性精神障碍(bipolar disorder)特别有效。
[0004]拉莫三嗪的各种片剂制剂已经批准用于销售，例如，含25mg、50mg、IOOmg> 150mg或200mg活性成分的常规压片瞬时释放(IR)片剂。这些片剂制剂每天给药一次、两次或三次。对于加入到含丙戊酸的抗癫痫药治疗方案中的拉莫三嗪而言，在第I周和第2周期间，每隔一天滴定25mg，在第3周和第4周期间，增加至每天25mg。经过这个初始阶段后，通过增加剂量25-50mg/天，可以达到100-400mg/天的维持剂量。如果将拉莫三嗪加入到无丙戊酸的酶诱导抗癫痫药(EIAEDS)中，那么第I周和第2周期间的剂量为50mg/天，其后，剂量为IOOmg/天,每天给药两次。为了达到每天给药两次的300-500mg/天的维持剂量,每1_2周剂量可以增加IOOmg/天。这些给药方案提供了治疗量的拉莫三嗪。
[0005]此外，W092/13527描述了包含水可分散片剂(含拉莫三嗪和一种分散剂)的片剂制剂，其中该水可分散片剂包含拉莫三嗪和分散剂，其中所述的分散剂是一种膨胀性粘土例如蒙脱石并且其通常存在于所述片剂的颗粒内，以便得到一种可以在3分钟内分散在水中以获得一种通过710 μ m滤网分散液的片剂。当分散时间小于5分钟时所述片剂可以任选进行膜包衣层。现销售有可以整个吞服、咀嚼或分散在少量水中的咀嚼分散片剂，其含2mg、5mg、25mg或IOOmg活性成分,这些通常给予儿科患者。
[0006]市售的用于治疗癫痫症的其它药物是，但不局限于，卡马西平(TegretolTM)、丙戊酸盐(Depakote TM)、噻加宾(Gabitril TM)、左乙拉西坦(levetiracetam, Keppra TM)、加巴喷丁(Neurontin TM)和苯妥英(Dilantin TM)。卡马西平有瞬时释放片剂、延时释放咀嚼片剂(CarbatroI,延时释放珠)或Tegretol-XR渗透泵片剂以及经口给药液体。丙戍酸盐有瞬时释放片剂和悬浮液。在美国，丙戊酸盐有双丙戊酸钠(D印akote)，一种使释放延迟的(包衣层)片剂，其在制剂中含有1:1的丙戊酸钠+丙戊酸盐，以及使释放延迟的双丙戊酸钠ER。加巴喷丁、噻加宾和左乙拉西坦有瞬时释放片剂。狄兰汀有以可以改变释放的“kapseal” 的形式。
[0007]现在市场上所销售的拉莫三嗪的片剂制剂，一旦到达胃中立即释放活性成分。血浆浓度峰值出现在给药后1.4-4.8小时的任何时间点。其缺点是常规片剂所获得的血浆浓度(药物动力学曲线(PK))是周期性的，在给药后获得一个血浆浓度峰值，然后在下一次给药前出现一个血浆浓度低谷。 [0008]特别是对于癫痫症的治疗而言，低谷可能引起爆发性癫痫发作，在某些患者中，血浆浓度峰值可能导致某些相反作用(AE)的发生，或者在达到血浆浓度峰值之前的初期，血浆浓度的增长速度还可能影响AE的分布。
[0009]目前还不知道拉莫三嗪是否在胃肠道中被吸收。在进行局部吸收研究的过程中，最近发现当药物被运送到胃肠道中的胃和升结肠之间的任何一点时，拉莫三嗪的吸收度是相同的。不管所给予的药物是固体还是液体，它们的吸收度也是相同的。
[0010]缓释制剂的一个优点是增加了患者的顺应性。
[0011]社会经济因素不会影响顺应性:富有的、良好教育的以及健康的患者很可能与这些种类之外的患者具有相同的顺应性。在绝大多数情况下，癫痫症是一种终身疾病，其需要一贯的和足够的抗癫痫药(AED)血液水平以最大地控制癫痫发作。此外，人们通常认为，每次癫痫发作可能会增加再次发生癫痫发作的风险，并且恶化总的预测。因此，对癫痫症患者的主要治疗目的是维持足够的AED水平以及预防随后的癫痫发作。顺应指定的给药方案对维持治疗血液水平是必不可少的。
[0012]癫痫症患者经常用多种药物进行治疗。患有严重癫痫症或顽固性癫痫症的患者经常需要两种或多种AEDs的组合用药，以便充分地控制癫痫发作。此外，同时患有其它慢性并发症例如抑郁症、心脏病或糖尿病的患者也需要坚持每日给药方案，这一点是非常普遍。
[0013]两极性精神障碍的治疗目前推荐一天给药一次，但是本发明的制剂使得药物的血浆浓度上升减小，因此可以预见，本发明的制剂给患者带来了有益的作用。
[0014]对于疼痛的治疗，每天一片是非常有益的，因为疼痛是一个持续的疾病状态，因此通过在白天或晚上患者疼痛最弱的合适时刻提供Cmax，缓释制剂将减缓患者的疼痛。
[0015]本发明提供一 种拉莫三嗪缓释片，能显著治疗癫痫，制作工艺简单，溶出度稳定可
O
【发明内容】
[0016]本发明提供一种拉莫三嗪缓释片，能显著治疗癫痫，制作工艺简单，溶出度稳定可
O
[0017]一方面，本发明提供一种1、一种拉莫三嗪缓释片，其中所述缓释片是由拉莫三嗪、控释材料、填充剂、粘合剂、润滑剂组成，所述拉莫三嗪用量占处方量的10~50%。
[0018]在其中一些实施方案，本发明所述的缓释片，其中所述控释材料选自羟丙甲基纤维素K100、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、海藻酸钠、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯、羟甲基纤维素中的一种或多种，所述控释材料用量占处方量的O~50%。
[0019]在其中一些实施方案，本发明所述的缓释片，其中所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯垸酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或多种，所述填充剂用量占处方量的O~50%。
[0020]在其中一些实施方案，本发明所述的缓释片，其中所述粘合剂选自水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮K30、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或多种，所述粘合剂用量占处方量的O~20%。
[0021]在其中一些实施方案，本发明所述的缓释片，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或多种，所述润滑剂用量占处方量的0.1~10%。
[0022]在其中一些实施方案，本发明所述的缓释片，其中所述缓释片由如下组分组成:
[0023]
【权利要求】
1.一种拉莫三嗪缓释片，其中所述缓释片是由拉莫三嗪、控释材料、填充剂、粘合剂、润滑剂组成，所述拉莫三嗪用量占处方量的10~50%。
2.根据权利要求1所述的缓释片，其中所述控释材料选自羟丙甲基纤维素K100、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、海藻酸钠、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯、羟甲基纤维素中的一种或多种，所述控释材料用量占处方量的O~50%。
3.根据权利要求1所述的缓释片，其中所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯垸酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或多种，所述填充剂用量占处方量的O~50%。
4.根据权利要求1所述的缓释片，其中所述粘合剂选自水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮K30、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或多种，所述粘合剂用量占处方量的O~20%。
5.根据权利要求1所述的缓释片，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或多种，所述润滑剂用量占处方量的0.1 ~10%。
6.根据权利要求1-5任一项所述的缓释片，其中所述缓释片由如下组分组成:
7.根据权利要求1-5任一项所述的缓释片，其中所述缓释片由如下组分组成:
8.—种权利要求1-7中任一项所述缓释片的制备方法，其包含如下步骤:(I)制备粘合剂取处方量的粘合剂制成10% (W/W)的粘合剂，备用；(2)制粒将拉莫三嗪、填充剂分别80目过筛后，与控释材料、填充剂一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入适量粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒，烘干后，过20目筛整粒，备用；(3)压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂，混合均匀后，检测含量确定片重，压片。
【文档编号】A61P29/00GK103948553SQ201410162902
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2014年4月22日 优先权日:2014年4月22日
【发明者】赵明媚, 李敏, 陈瑶刚 申请人:青岛市中心医院