一种天麻素阿魏酸酯类化合物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及天麻素阿魏酸酯类化合物及其制备方法与应用，有效解决将天麻素阿魏酸结合制成天麻素阿魏酸酯类化合物，以及制备改善和治疗神经衰弱、神经衰弱综合症及血管神经性头痛的用药问题，方法是，将无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，再半缩醛羟基溴代，然后与对羟基苯甲醛缩合，氢化还原，得乙酰天麻素，将阿魏酸羟基乙酰化保护得到3-(4′-乙酰基-3′-甲氧基苯基)-2-丙烯酸，再制备得到乙酰阿魏酰氯；将乙酰天麻素溶于干燥溶剂中，加入亲核酰化催化剂和缚酸剂；将乙酰阿魏酰氯溶于干燥溶剂中，两溶液混合，得酯类化合物，再在碱性条件下脱乙酰基，得天麻素阿魏酸酯类化合物；本发明的天麻素阿魏酸酯类化合物具有镇静、催眠、改善脑部血液循环之功效。
【专利说明】一种天麻素阿魏酸酯类化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化工领域，特别是一种天麻素阿魏酸酯类化合物及其制备方法与 应用。
【背景技术】
[0002] 镇静催眠药英文名是sedative-hypnotic,正常服用镇静催眠药有利人体健康。 镇静催眠药有助于避免失眠损害人体健康和正常生活。镇静催眠药是有效帮助睡眠和有效 改善睡眠的良药。镇静催眠药能避免失眠对人体的严重危害，镇静催眠药治疗失眠病，镇静 催眠药提高睡眠质量。多数镇静催眠药属于健康药品，不属于精神药品。镇静药和催眠药 之间并没有明显界限，只有量的差别。小剂量的催眠药具有镇静效果。镇静药能使人安静 下来。适当使用镇静药有利于病人休养。
[0003] 镇静催眠药对中枢神经系统的作用具有由量变到质变的变化。小剂量时能使过度 的兴奋恢复到正常，称为镇静作用；中剂量时能诱导、加深和延长睡眠，称为催眠作用；较 大剂量时能解除骨骼肌强烈的抽搐，称为抗惊厥作用；大剂量时能使意识感觉消失，但易恢 复，称为麻醉作用；中毒剂量时能使机能活动停止不易恢复，称为麻痹作用。作用机理：阻 断脑干网状结构上行激活系统对大脑皮质的激醒作用，抑制弥散性扩散，随药物剂量大小， 抑制程度的浅深而出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉和麻痹作用。也有人认为亦具有直接抑制 大脑皮质的作用。临床主要用于镇静、催眠、抗惊厥、焦虑症、癔病、神经衰弱等。
[0004] 随着社会各方面竞争的日益加剧，神经衰弱及血管神经性头痛类疾病仍然是有待 解决的问题。
[0005] 神经衰弱是由于大脑神经活动长期处于紧张状态，导致大脑兴奋与抑制功能失调 而产生的一组以精神易兴奋，脑力易疲劳，情绪不稳定等症状为特点的神经功能性障碍。在 临床上一般表现为：脑力不足、精神倦怠、对内外刺激敏感、情绪波动、缺乏忍耐性、失眠、多 梦、心理生理障碍、工作效率下降等，但无器质性病变存在。
[0006] 目前大多数学者认为精神因素是造成神经衰弱的主因。凡是能引起持续的紧张心 情和长期的内心矛盾的一些因素，使神经活动过程强烈而持久的处于紧张状态，超过神经 系统张力的耐受限度，即可出现神经衰弱综合症、发生神经衰弱。
[0007] 血管性头痛是门诊头痛病人中最多见的一种类型，因为引起这类头痛的原因都来 自于血管，故统称为血管源性头痛。血管源性头痛分为原发性和继发性两大类。因头部血 管舒缩功能障碍引起的头痛，称为原发性血管性头痛，又称偏头痛，是一种功能性头痛，根 据头痛的不同表现，又可将其分为典型偏头痛、普通型偏头痛、丛集性偏头痛、偏瘫型偏头 痛和眼肌麻痹型偏头痛等5种主要类型；另一种是有明确的脑血管疾病（如脑卒中、颅内血 肿、脑血管炎等）所致的头痛，称为继发性头痛。
[0008] 现有大部分镇静、催眠、改善脑部血液循环药市场被西药占据，经临床证明，多数 治神经衰弱的西药，尤其是止痛类西药，易引起依赖性，而中药在治疗头痛方面有其独特 的优势，中药剂型能从整体上调理机能，治疗头痛，达到标本兼治。
[0009] 天麻素是传统中药天麻的主要有效成分，能调节大脑皮质兴奋与抑制过程间的平 衡失调，具有镇静催眠、抗癫痫、镇痛作用，用于治疗神经衰弱及神经衰弱综合症；又能扩张 血管，改善脑部血液循环，增加椎一基底动脉供血，改善椎一基底动脉供血不足，治疗血管 性头痛。现在也有很多对天麻素结构修饰的报道，以期望达到更好的效果。
[0010] 戴晓畅等在天麻素及其类似酚性糖甙的化学合成工艺研究[J].云南民族大学学 报（自然科学版），2004, 13(2) :83-85中提到多个天麻素类似酚性糖苷：
[0011] A-
[0012] 其中A糖基部分不但可以是单糖，而且可以是双糖甚至三糖等，单糖可以是五碳 糖、六碳糖、或取代单糖，例如：核糖、脱氧核糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖、阿洛糖、甘露糖、半 乳糖、氨基葡萄糖、乳糖、麦芽糖、棉籽糖等等。对甙元来讲，R1可以是C1?C6烷基醇或醛、 氢原子，还可以在邻位、间位、对位。R2可以是C2?C6烷基、C1?C6卤代烷基、C3?C6 环烷基、芳基、氢原子、氨基、取代氨基、卤素、羟基，也可以在邻位、间位、对位。
[0013] 其他多篇文献和李慧兰等在乙酰天麻素在对血管平滑肌的解痉作用[J].药学学 报，1986, 21 (7) :539-541中，提到天麻素另外一种天麻素衍生物乙酰天麻素：
[0014]
【权利要求】
1. 一种天麻素阿魏酸酯类化合物，其特征于，该天麻素阿魏酸酯类化合物其分子结构 式为：
其中： R1 = R2 = R3 = R4为乙酰基或氢； R5为氢或乙酰基或C1?C4烷基； R5的C1?C4烷基任被苯基取代； R5为C1?C4烷基被苯基取代的芳烃，其中所述的芳烃被卤素、C 1?C4烷基、C1?C4烷 氧基、氣基、硝基和氛基的取代基取代。
2. 根据权利要求1所述的天麻素阿魏酸酯类化合物，其特征于，所述的天麻素阿魏酸 酯类化合物包括以下结构式所述的化合物：
3.权利要求1所述的天麻素阿魏酸酯类化合物的制备方法，其特征于，包括以下步骤： (1) 、制备乙酰天麻素： 该乙酰天麻素分子式：
先将无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成的全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，得到溴代 四乙酰葡萄糖；溴代四乙酰葡萄糖与对羟基苯甲醛缩合得到缩合物4-甲酰苯-2'，3'， 4'，6'-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖；然后再经氢化还原，得到式（II)所示的乙酰天麻素 (4-羟甲基苯-2'，3'，4'，6'-四乙酰-β-D-批喃葡萄糖）； (2) 、将阿魏酸羟基乙酰化保护得到3-(4'-乙酰基-3'-甲氧基苯基）-2-丙烯酸， 再制备得到式（ΠΙ)所示的乙酰阿魏酰氯（3-(4'-乙酰基-3'-甲氧基苯基）-2-丙烯 酰氯）：
(3) 、将阿司匹林和香兰素在苯磺酰氯存在下，反应得到3-甲氧基-4-[(2-乙酰氧基） 苯甲酰氧基]苯甲醛，得到3-甲氧基-4-[(2-乙酰氧基）苯甲酰氧基]苯甲醛，然后和丙 二酸反应得到式（IV)所示的3-{3_甲氧基-4-[(2-乙酰氧基）苯甲酰氧基]苯基}丙烯 酸：
(4) 、将式（II)所示的化合物与干燥溶剂以重量体积比1 : 15?20,重量体积比是指 固体以g计，液体以ml计，溶于干燥溶剂中，加入亲核酰化催化剂和缚酸剂；将式（III)所 示的化合物与干燥溶剂以重量体积比1 : 15?20倍溶于干燥溶剂中，在式（II)所示化合 物制成的溶液中滴加式（ΠΙ)所示的化合物制成的溶液，反应得到乙酰基保护的酯类化合 物； 投料摩尔比：式（II)化合物：式（III)化合物：亲核酰化催化剂：缚酸剂=1 : L 05 ?1.6 : 0.05 ?0.5 : 0.3 ?L 5; 所述的干燥溶剂是甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合溶剂中的一种； 所述的亲核酰化催化剂是DMP (4-二甲氨基吡啶）、吡啶或其他酰化催化剂； 所述的缚酸剂是三甲胺、吡啶、三乙胺或其他有机碱的一种； (5)、将乙酰基保护的酯类化合物在碱性条件下脱乙酰基的保护得到式（I)所示的天 麻素阿魏酸酯类化合物； 其中碱性条件下是指在碱性溶剂中或溶剂中加入碱； 碱性溶剂是二乙胺、三乙胺、吡咯烷或其混合溶剂的一种； 投料重量体积比乙酰基的保护酯类化合物：碱性溶剂=1 : 8?20 ; 溶剂是甲醇、乙醇或其混合溶剂中的一种； 乙酰基保护的酯类化合物与溶剂的重量体积比为I : 1?30 ; 碱是液体甲醇钠、叔丁胺、氢氧化钡、叔丁醇钾或其混合溶剂中的一种； 碱的加入量是乙酰基保护的酯类化合物重量的〇. 2?1倍； 或将式（II)和式（IV)化合物分别加入重量体积比1 : 2?5的溶剂制成的溶液混合 在一起，再加入缩合剂反应得到乙酰基保护的酯类化合物； 其中按摩尔比计：式（Π )化合物：式（IV)化合物：缩合剂=1 : 1.0?1.2 : 1.0? 1. 5 ； 溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷或其混合溶剂的一种； 所述的缩合剂是N，N'-二环己基碳二亚胺（DCC)、4_二甲氨基吡啶或其混合的一种； 再将乙酰基保护的酯类化合物在碱性条件下脱乙酰基保护得到式（I)所示的天麻素 阿魏酸酯类化合物。
4. 根据权利要求2所述的天麻素阿魏酸酯类化合物，其特征在于，所述的式（Ic)化合 物的制备方法，包括以下步骤：将式（II)所示乙酰天麻素以重量体积比1 : 15?20溶于 干燥的溶剂，加入亲核酰化催化剂和缚酸剂，搅拌，成反应液；另将式（III)所示的乙酰阿 魏酰氯以重量体积比1 : 15?20溶于干燥溶剂中，并滴加到反应液中，室温反应至式（II) 化合物消失，然后分别用质量浓度3 %的盐酸和饱和氯化铵溶液洗涤，干燥剂干燥，过滤， 蒸除溶剂，乙酸乙酯-石油醚以体积比I : 1混合在一起重结晶得式（Ic)所示的化合物， 投料摩尔比乙酰天麻素：乙酰阿魏酰氯：亲核酰化催化剂：缚酸剂=I : 1. 05?1. 6 : 0· 05 ?0· 5 : 0· 3 ?1. 5 ; 所述的溶剂是甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合溶剂中的一种； 所述的亲核酰化催化剂是DMP (4-二甲氨基吡啶）、吡啶或其他酰化催化剂； 所述的缚酸剂是三甲胺、吡啶、三乙胺或其他有机碱的一种； 所述的干燥剂是无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙或其他常用溶剂干燥剂。
5. 根据权利要求2所述的天麻素阿魏酸酯类化合物，其特征在于，所述的式（Ib)化合 物的制备方法，包括以下步骤： 将式（Ic)所示的化合物投入碱性溶剂中，10?60°C搅拌，待溶解完成，加入溶剂稀释， 然后分别用IM硫酸和饱和氯化铵洗涤，干燥剂干燥，过滤，蒸除溶剂，色谱分离得式（Ib)所 示化合物，投料重量体积比式（Ic)所示的化合物：碱性溶剂=1 : 8?20 ;色谱分离优选 使用硅胶柱，乙酸乙酯-石油醚以体积比1 : 1混合在一起作流动相； 所述的碱性溶剂是二乙胺、三乙胺、吡咯烷或其混合溶剂的一种； 所述的稀释溶剂是乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或其混合溶剂的一种； 所述的干燥剂是无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙或其他常用溶剂干燥剂。
6. 根据权利要求2所述的天麻素阿魏酸酯类化合物，其特征在于，所述的式（Ia)化合 物的制备方法，包括以下步骤： 将式（Ic)所示的化合物投入到溶剂中，式（Ic)所示的化合物与溶剂的重量体积比为 I : 1?30,室温搅拌，加入式（Ic)所示化合重量0.2?1倍的碱，待反应完全，用稀酸中 和，然后蒸除溶剂，重结晶得到式（Ia)所示的化合物； 所述的溶剂和重结晶溶剂是甲醇、乙醇或其混合溶剂中的一种； 所述的碱是液体甲醇钠、叔丁胺、氢氧化钡、叔丁醇钾中的一种。
7. 根据权利要求2所述的天麻素阿魏酸酯类化合物，其特征在于，所述的式（Id)化合 物的制备方法： 将式（IV)所示的3-{3_甲氧基-4-[(2-乙酰氧基）苯甲酰氧基]苯基}丙烯酸和式 (II)所示的乙酰天麻素与溶剂混合在一起，式（IV)所示的3-{3_甲氧基-4-[ (2-乙酰氧 基）苯甲酰氧基]苯基}丙烯酸和式（II)所示的乙酰天麻素与溶剂的重量体积比为1 : 2?5,加入缩合剂反应，过滤，滤液分别用质量浓度20%碳酸钠和饱和氯化钠溶液洗，干 燥，蒸干溶剂，得到式（Id)所示化合物； 所述的式（II)化合物：式（IV)化合物：缩合剂的摩尔比为1 : 1. 0?1. 2 : 1. 0? 1. 5 ； 所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或其混合溶剂的一种； 所述的缩合剂为N，N'-二环己基碳二亚胺（DCC)、4_二甲氨基吡啶（DMAP)或其混合 的一种。
8. 根据权利要求2所述的天麻素阿魏酸酯类化合物，其特征在于，所述的式（Ie)化合 物的制备方法，包括以下步骤： 将式（Id)所示的化合物与碱性溶剂混合在一起，化合物与碱性溶剂的重量体积比为 1 : 8?20倍，10?60°C搅拌，待溶解完成，加入溶剂稀释，然后分别用IM硫酸和饱和氯化 铵洗涤，干燥剂干燥，过滤，蒸除溶剂，色谱分离得式（Ie)所示化合物，色谱分离使用硅胶 柱，乙酸乙酯作流动相； 所述的碱性溶剂是二乙胺、三乙胺、吡咯烷或其混合溶剂的一种； 所述的稀释溶剂是乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或其混合溶剂的一种； 所述的干燥剂是无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙或其他常用溶剂干燥剂。
9. 权利要求1所述的天麻素阿魏酸酯类化合物在制备镇静、催眠、改善脑部血液循环 药物中的应用。
10. 权利要求1所述的天麻素阿魏酸酯类化合物在制备治疗神经衰弱、神经衰弱综合 症及血管神经性头痛药物中的应用。
【文档编号】A61P25/00GK104231013SQ201410423882
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年8月26日 优先权日:2014年8月26日
【发明者】刁文瑞, 陈洪, 江正祥, 李新柱, 于秀华, 刘统斌 申请人:上海现代哈森（商丘）药业有限公司