用于调节干细胞生长的含前列腺素的组合物的制作方法
【专利摘要】在一个实施方案中提供了组合物，其包含用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的前列腺素化合物。在另一个实施方案中，本申请为组合物，其包括用于调节哺乳动物对象的干细胞的增殖和/或分化的前列腺素化合物，其中使干细胞与本发明组合物直接或间接接触。
【专利说明】用于调节干细胞生长的含前列腺素的组合物
[0001]本申请是申请号为2009S01147〇2.X(国际申请号为PCT/JP2009/053474)、申请日 为2009年2月19日、发明名称为"用于调节干细胞生长的含前列腺素的组合物，，的中国专 利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及用于调节干细胞生长的方法和组合物。
【背景技术】
[0003]干细胞是能够产生多种特化细胞类型并最终产生终末分化细胞的未分化细胞或 者未成熟细胞。不同于任何其他的细胞，它们能够自身更新，以致在需要时可以产生成熟细 胞类型的基本无限供给。由于该自我更新能力，干细胞在治疗上有用于组织和器官的再生 和修复。干细胞具有在各种临床设置（clinical settings)中提供益处的潜力。
[0004] 根据其分化潜力将干细胞分类为全能（pluripotent)(千细胞）和多能 (multipotent)(干细胞）。胚胎千细胞（ESC)众所周知为全能干细胞，它能够分化为生物 体中的几乎任何类型的细胞。多能千细胞（如骨髓干细胞）存在于成人体内。虽然它们的 生长和分化潜力是有限的，但是认为它们在损伤组织的自修复中起着重要作用。将干细胞 的这些优点转化为临床益处面临许多挑战，包括有效增殖和分化为所需细胞类型、在长期 培养过程中保持遗传稳定性、以及确保最终产品不存在潜在致癌的ESC。用低分子化合物调 节生长和分化是这些问题的解决方案之一。
[0005] 前列腺素（下文称为PG(s))是有机羧酸类的成员，其含于人或其它哺乳动物的组 织或器官中，并且表现出各种各样的生理活性。自然界中发现的PGs(原始（prim ary)PGs) 通常具有如式（A)中所示的前列腺烷酸骨架：
【权利要求】
1. 用式（I)表示的前列腺素化合物在制备用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或 分化的药物组合物中的用途：
其中L、Μ和N是氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基（低级）烷基、低级烷酰氧基 或氧代，其中L和Μ中的至少一个是非氢基团，且该五元环可具有至少一个双键； Α 是-CH3,或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH 或其官能衍生物； B 是单键、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-C = C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH = CH-CH2-、-CH2-CH = CH_> _C 三 C_CH2_ 或 _CH2_C 三 C_ ; z是
或单键， 其中R4和R5是氢!、轻基、齒素、低级烧基、低级烧氧基或轻基（低级）烧基，其中R4和 r5不同时为羟基和低级烷氧基； 札是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被齒素、烷基、羟 基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和 Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、氧代、羟基、低 级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环（低级）烷基、环（低级）烷氧基、芳基、芳氧基、杂 环基团或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环（低级）烷基；环（低级）烷氧基； 芳基；芳氧基；杂环基团；杂环氧基。
2. 用式（I)表示的前列腺素化合物在制备用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或 分化的药物组合物中的用途，其中通过使所述组合物与所述干细胞接触来进行所述调节：
其中L、Μ和N是氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基（低级）烷基、低级烷酰氧基 或氧代，其中L和Μ中的至少一个是非氢基团，且该五元环可具有至少一个双键； Α 是-CH3,或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH 或其官能衍生物； B 是单键、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-C = C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH = CH-CH2-、-CH2-CH = CH_> _C 三 C_CH2_ 或 _CH2_C 三 C_ ; z是
或单键， 其中R4和R5是氢!、轻基、齒素、低级烧基、低级烧氧基或轻基（低级）烧基，其中R4和 r5不同时为羟基和低级烷氧基； 札是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被齒素、烷基、羟 基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和 Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、氧代、羟基、低 级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环（低级）烷基、环（低级）烷氧基、芳基、芳氧基、杂 环基团或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环（低级）烷基；环（低级）烷氧基； 芳基；芳氧基；杂环基团；杂环氧基。
3. 根据权利要求2所述的用途，其中使所述组合物与所述干细胞体外或离体接触。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述干细胞是人源干细胞。
5. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述干细胞是祖细胞。
6. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述干细胞是胚胎干细胞、躯体干细 胞或它们的组合。
7. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是16-单卤素或 二卤素-前列腺素化合物。
8. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是15-酮基-前 列腺素化合物。
9. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13,14-二 氢-16-单卤素或二卤素-前列腺素化合物。
10. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13,14-二 氢-15-酮基-前列腺素化合物。
11. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13,14-二 氢-15-酮基-16-单卤素或二卤素-前列腺素化合物。
12. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13,14-二 氢-16-单氟或二氟-前列腺素化合物。
13. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是15-酮 基-16-单氟或二氟-前列腺素化合物。
14. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13,14-二 氢-15-酮基-16-单氟或二氟-前列腺素化合物。
15. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13,14-二 氢-16-单卤素或二卤素-前列腺素 E化合物。
16. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是15-酮 基-16-单卤素或二卤素-前列腺素 E化合物。
17. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13,14-二 氢-15-酮基-16-单卤素或二卤素-前列腺素 E化合物。
18. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13,14-二 氢-16,16-二氟-前列腺素 Ei化合物。
19. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是13,14-二 氢-15-酮基-前列腺素 Ei化合物。
20. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述前列腺素化合物是11-脱 氧-13,14-二氢-15-酮基-16,16-二氟-前列腺素 Ei化合物。
21. 用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的组合物，其包含用式（I)表示的 前列腺素化合物：
其中L、Μ和N是氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基（低级）烷基、低级烷酰氧基 或氧代，其中L和Μ中的至少一个是非氢基团，且该五元环可具有至少一个双键； Α 是-CH3,或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH 或其官能衍生物； B 是单键、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-C = C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH = CH-CH2-、-CH2-CH = CH_> _C 三 C_CH2_ 或 _CH2_C 三 C_ ; z是
或单键， 其中R4和R5是氢!、轻基、齒素、低级烧基、低级烧氧基或轻基（低级）烧基，其中R4和 r5不同时为羟基和低级烷氧基； 札是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被齒素、烷基、羟 基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和 Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、氧代、羟基、低 级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环（低级）烷基、环（低级）烷氧基、芳基、芳氧基、杂 环基团或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环（低级）烷基；环（低级）烷氧基； 芳基；芳氧基；杂环基团；杂环氧基。
22. 用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的组合物，其包含用式（I)表示的 前列腺素化合物，其中通过使所述组合物与所述干细胞接触来进行所述调节：
其中L、Μ和N是氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基（低级）烷基、低级烷酰氧基 或氧代，其中L和Μ中的至少一个是非氢基团，且该五元环可具有至少一个双键； Α 是-CH3,或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH 或其官能衍生物； B 是单键、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-C = C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH = CH-CH2-、-CH2-CH = CH_> _C 三 C_CH2_ 或 _CH2_C 三 C_ ; z是
或单键， 其中R4和R5是氢!、轻基、齒素、低级烧基、低级烧氧基或轻基（低级）烧基，其中R4和 r5不同时为羟基和低级烷氧基； 札是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被齒素、烷基、羟 基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和 Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、氧代、羟基、低 级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环（低级）烷基、环（低级）烷氧基、芳基、芳氧基、杂 环基团或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环（低级）烷基；环（低级）烷氧基； 芳基；芳氧基；杂环基团；杂环氧基。
23.用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的方法，所述方法包括对需要其 的对象给予有效量的用式（I)表示的前列腺素化合物：
其中L、Μ和N是氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基（低级）烷基、低级烷酰氧基 或氧代，其中L和Μ中的至少一个是非氢基团，且该五元环可具有至少一个双键； Α 是-CH3,或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH 或其官能衍生物； B 是单键、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-C = C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH = CH-CH2-、-CH2-CH = CH_> _C 三 C_CH2_ 或 _CH2_C 三 C_ ; z是
或单键， 其中&和Rs是氢*、轻基、齒素、低级烧基、低级烧氧基或轻基（低级）烧基，其中&和 R5不同时为羟基和低级烷氧基； 札是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被齒素、烷基、羟 基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和 Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、氧代、羟基、低 级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环（低级）烷基、环（低级）烷氧基、芳基、芳氧基、杂 环基团或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环（低级）烷基；环（低级）烷氧基； 芳基；芳氧基；杂环基团；杂环氧基。
24.用于调节哺乳动物对象的干细胞增殖和/或分化的方法，其包括使所述干细胞与 有效量的用式（I)表示的前列腺素化合物接触：
其中L、Μ和N是氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、羟基（低级）烷基、低级烷酰氧基 或氧代，其中L和Μ中的至少一个是非氢基团，且该五元环可具有至少一个双键； Α 是-CH3,或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH 或其官能衍生物； B 是单键、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-C = C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH = CH-CH2-、-CH2-CH = CH_> _C 三 C_CH2_ 或 _CH2_C 三 C_ ; z是
或单键， 其中R4和R5是氢!、轻基、齒素、低级烧基、低级烧氧基或轻基（低级）烧基，其中R4和 r5不同时为羟基和低级烷氧基； 札是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被齒素、烷基、羟 基、氧代、芳基或杂环基团取代，且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和 Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未经取代或者被卤素、氧代、羟基、低 级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环（低级）烷基、环（低级）烷氧基、芳基、芳氧基、杂 环基团或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环（低级）烷基；环（低级）烷氧基； 芳基；芳氧基；杂环基团；杂环氧基。
【文档编号】A61P43/00GK104248638SQ201410464976
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2009年2月19日 优先权日:2008年2月19日
【发明者】上野隆司, 久能祐子 申请人:苏坎波公司