一种治疗胃癌的药物组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种治疗胃癌的药物组合物及其应用；该药物组合物包含下列原料配制而成：6-羟石斛星碱、商陆皂甙元A、无羁萜-3β-醇、白藜芦醇和毛蕊异黄酮；具有质控稳定，安全有效，天然无毒，能够明显抑制和杀死胃癌细胞，有效治疗胃癌且适于长期服用的优点。
【专利说明】一种治疗胃癌的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种治疗胃癌的药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 胃癌（gastric cancer)系源于上皮的恶性肿瘤，即胃腺癌。在胃的恶性肿瘤中， 腺癌占95%。一般多见于中年以后的男性，早期胃癌多无症状或仅有轻微症状。当临床症 状明显时，病变已属晚期。
[0003] 根据世界卫生组织估计，胃癌是全世界排名第四个最普遍被诊断的癌症，而且是 所有癌症死亡率排名第二高，被视为国际间重要的健康危机。在2006年统计中显示接近有 95万个案例发生，而且大约将近70万位病人死于这一种疾病。胃癌的高发生率包括东亚、 南美洲和东欧国家。在台湾地区，胃癌发生率尤其偏高，每10万人口约有8. 52人至9. 68 人，胃癌名列2006年癌症死亡原因第5位，约有2500人死于胃癌，每10万人口死亡率为 11. 4%。
[0004] 胃癌也是中国最常见的恶性肿瘤之一，在中国其发病率居各类肿瘤的首位，每年 约有17万人死于胃癌，几乎接近全部恶性肿瘤死亡人数的1/4,且每年还有2万以上新的胃 癌病人产生出来，胃癌确实是一种严重威胁人民身体健康的疾病。
[0005] 胃癌发病原因不明，可能与多种因素，如生活习惯、饮食种类、环境因素、遗传素 质、精神因素等有关，也与慢性胃炎、胃息肉、胃黏膜异形增生和肠上皮化生、手术后残胃， 以及长期幽门螺杆菌（HP)感染等有一定的关系。
[0006] 胃癌可发生于胃的任何部位，但多见于胃窦部，尤其是胃小弯侧。根据癌组织浸润 深度分为早期胃癌和进展期胃癌（中、晚期胃癌）。胃癌早期症状常不明显，食欲减退、厌食 纳差、恶心呕吐、食后胃胀、嗳气、反酸等消化不良症状。晚期症状包括消瘦、贫血，持续性腹 痛,呕血、黑便或大便隐血阳性等。
[0007] 手术是目前治疗胃癌的主要方式，癌切除术后可能残存有癌细胞，或者有的胃癌 手术难以完全清除，或者通过淋巴或血液系统存在转移病灶，大多需行术后化疗。化疗副作 用之大，患者出现免疫功能下降、骨髓抑制、消化障碍、炎症反应、心脏毒性、肾脏毒性、肺纤 维化等不良反应。因此，开发出无毒无副作用的中药产品是抗癌新药研发的关键。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，而提供一种质控稳定，安全有效，天然 无毒，能够明显抑制和杀死胃癌细胞，有效治疗胃癌且适于长期服用的一种治疗胃癌的药 物组合物及其应用。
[0009] 本发明的目的是这样实现的：该药物组合物包含下列原料配制而成：6_羟石斛星 碱、商陆皂甙元A、无羁萜-3 β -醇、白藜芦醇和毛蕊异黄酮。
[0010] 一种治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而 成：6-轻石斛星碱1?100份、商陆阜式元A 8?100份、无羁廠-3 β -醇10?100份，白 藜芦醇7?100份和毛蕊异黄酮3?100份。
[0011] 一种治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而 成：6-轻石斛星碱1?80份、商陆阜式元A 8?80份、无羁廠-3 β -醇10?80份，白藜 芦醇7?80份和毛蕊异黄酮3?80份。
[0012] 一种治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而 成：6-轻石斛星碱1?50份、商陆阜式元A 8?50份、无羁廠-3 β -醇10?50份，白藜 芦醇7?50份和毛蕊异黄酮3?50份。
[0013] 一种治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而 成：6_羟石斛星碱1份、商陆皂甙元A 8份、无羁萜-3 β -醇15份，白藜芦醇7份和毛蕊异 黄酮3份。
[0014] 本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗胃癌的药物中的应用。
[0015] 本发明中所述的6-羟石斛星碱、商陆皂甙元Α、无羁萜-3 β -醇、白藜芦醇和毛蕊 异黄酮均可直接通过市售得到，也可通过植物提取得到。
[0016] 本发明将上述原料按重量份数分别粉碎过筛，混合，装入胶囊或压制为片剂；或是 与药学上可接受的载体或稀释剂混合，再装入胶囊或压制为片剂。
[0017] 本发明还提供了所述药物组合物的服用方法，其服用量以该药物组合物计：成人， 100?150mg/次，3次/日，即可达到治疗胃癌临床症状的效果，特别指出，孕妇等特殊人群 服用时需遵医嘱，目前尚未发现其特殊不良反应。
[0018] 本发明中所述的6-羟石斛星碱，提取于被子植物金钗石斛的干燥根；所述的商陆 皂甙元A，提取于被子植物商陆的干燥根；无羁萜-3 β -醇，提取于卫矛科植物卫矛的茎、 叶；白藜芦醇，提取于寥科植物虎杖的鲜根；毛蕊异黄酮，提取于豆科草本植物膜荚黄芪、 内蒙黄芪的根。
[0019] 据研究发现，6-羟石斛星碱、商陆皂甙元Α、无羁萜-3 β -醇、白藜芦醇和毛蕊异 黄酮组成的组合物对胃癌细胞生长有明显的抑制作用，可显著减少荷瘤小鼠肿瘤体质量。 并且，明显抑制荷瘤小鼠血清和肿瘤组织中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)表达，抑制肿瘤血管生成。
[0020] 本发明通过对小鼠肿瘤组织切片HE染色观察发现，胃癌模型小鼠镜下能看到较 多的肿瘤细胞，大量的炎细胞，巨噬细胞；本发明的药物组合物可以有效减少胃癌模型小鼠 的肿瘤细胞数量。
[0021] 本发明通过对小鼠肿瘤重量和抑瘤率计算发现，胃癌模型小鼠肿瘤生长较快；本 发明的药物组合物可以有效降低胃癌模型小鼠的肿瘤生长速度，抑瘤率增加。
[0022] 本发明通过对小鼠血清VEGF含量测定发现，胃癌模型小鼠血清VEGF含量明显升 高，本发明的药物组合物可以有效降低胃癌模型小鼠血清VEGF含量。
[0023] 本发明通过对小鼠肿瘤组织VEGF免疫组化观察发现，胃癌模型小鼠肿瘤组织 VEGF表达明显升高，本发明的药物组合物可以有效降低胃癌模型小鼠肿瘤组织VEGF表达。
[0024] 本发明具有质控稳定，安全有效，天然无毒，能够明显抑制和杀死胃癌细胞，有效 治疗胃癌且适于长期服用的优点。
【专利附图】
【附图说明】
[0025] 图1为本发明药物组合物对胃癌小鼠肿瘤组织形态学的影响（光镜400X)示意 图。
[0026] 图2为本发明药物组合物对胃癌小鼠肿瘤组织VEGF表达的影响（光镜400X)示 意图。
【具体实施方式】
[0027] 本发明为一种治疗胃癌的药物组合物及其应用，现结合具体实施例对本发明进行 进一步说明。具体的实施方式如下：
[0028] 实施例一
[0029] -种治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而 成：6_羟石斛星碱1份、商陆皂甙元A 8份、无羁萜-3 β -醇10份，白藜芦醇7份和毛蕊异 黄酮3份。
[0030] 实施例二
[0031] 一种治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而 成：6_轻石斛星碱50. 5份、商陆阜式兀A 54份、无羁廠-3 β -醇55份，白藜芦醇53. 5份 和毛蕊异黄酮51. 5份。
[0032] 实施例三
[0033] -种治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而 成：6_羟石斛星碱100份、商陆皂甙元A 100份、无羁萜-3 β -醇100份，白藜芦醇100份 和毛蕊异黄酮100份。
[0034] 实施例四
[0035] -种治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而 成：6_羟石斛星碱40. 5份、商陆皂甙元A 44份、无羁萜-3 β -醇45份，白藜芦醇43. 5份 和毛蕊异黄酮41. 5份。
[0036] 实施例五
[0037] -种治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而 成：6_羟石斛星碱80份、商陆皂甙元A 80份、无羁萜-3 β -醇80份，白藜芦醇80份和毛 蕊异黄酮80份。
[0038] 实施例六
[0039] -种治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而 成：6_羟石斛星碱25. 5份、商陆皂甙元A 29份、无羁萜-3 β -醇30份，白藜芦醇28. 5份 和毛蕊异黄酮26. 5份。
[0040] 实施例七
[0041] 一种治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而 成：6_羟石斛星碱50份、商陆皂甙元A 50份、无羁萜-3 β -醇50份，白藜芦醇50份和毛 蕊异黄酮50份。
[0042] 实施例八
[0043] 一种治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物包含下列原料按照重量份数配制而 成：6_羟石斛星碱1份、商陆皂甙元A 8份、无羁萜-3 β -醇15份，白藜芦醇7份和毛蕊异 黄酮3份。
[0044] 上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。 对于所属领域的普遍技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化 或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举，而由此所引申出的显而易见的变化 或变动仍处于本发明创造权利要求的保护范围之中。
[0045] 本发明可通过对6-羟石斛星碱、商陆皂甙元A、无羁萜-3 β -醇、白藜芦醇和毛蕊 异黄酮制备成各种不同形式的药剂，如：水溶剂，散剂和合剂等形式；当需要制备水溶剂时 按照以下重量称取药物，6-轻石斛星碱10mg、商陆阜式元A80mg、无羁廠-3 β -醇150mg、白 藜芦醇70mg、毛蕊异黄酮30mg，混合、溶于三蒸水，分装即可。当需要制备散剂时按照以下 重量称取药物，6-羟石斛星碱lg、商陆皂甙元A8g、无羁萜-3 β -醇15g、白藜芦醇7g、毛蕊 异黄酮3g，混合、分装即可。当需要制备合剂时按照以下份量称取药物，6-羟石斛星碱lg、 商陆皂甙元A8g、无羁萜-3 β -醇15g、白藜芦醇7g、毛蕊异黄酮3g，混合、分装、灌装胶囊。
[0046] 试验例：检测本发明对胃癌小鼠肿瘤组织切片HE染色，小鼠肿瘤重量和抑瘤率计 算，小鼠血清VEGF含量测定，小鼠肿瘤组织VEGF免疫组化观察。
[0047] 1、药物：6_羟石斛星碱、商陆皂甙元A、无羁萜-3 β-醇、白藜芦醇和毛蕊异黄酮上 述药物均从上海科兴商贸有限公司购置，环磷酰胺从江苏恒瑞制药有限公司购置，艾迪注 射液从贵州益佰制药股份有限公司购置。
[0048] 2、动物：NIH小鼠，4?6周龄、雄性、18?24g、清洁级，由华兰生物工程有限公司 动物实验中心提供。
[0049] 3、实验分组：小鼠在实验室适应饲养1周，在活动、进食、粪便均无异常，60只 小鼠按随机数字表随机分为6组：（1)模型对照组；(2)阳性中药（艾迪注射液）对照组 (0· 15ml/10g) ;(3)阳性西药（环磷酰胺）对照组（lmg/10g) ;(4)本发明低剂量组，所述本 发明低剂量组为〇. 〇2ml/10g ; (5)本发明中剂量组，所述本发明中剂量组为0. 067ml/10g ; (6)本发明高剂量组，所述本发明高剂量组为0. 2ml/10g。
[0050] 4、实验内容：小鼠肿瘤组织切片HE染色，小鼠肿瘤重量和抑瘤率计算，小鼠血清 VEGF含量测定，小鼠肿瘤组织VEGF免疫组化观察。
[0051] 5、统计学方法：所有数据以均数土标准差（X土s)表示。组间差异比较用ANOVA 及Newman-Student多重比较；t检验分析，由SPSS 13. 0统计软件完成，双侧P < 0. 05认 为差异有显著性。
[0052] 6、结果
[0053] 6. 1本发明对小鼠肿瘤组织形态的影响：试验结果显示，移植瘤生长良好，大体观 察移植瘤多呈球形瘤。各组肿瘤组织，经固定，石蜡包埋，切片，HE染色后在电镜下观察。模 型对照组镜下能看到较多的肿瘤细胞，大量的炎细胞，巨噬细胞；阳性西药对照组、阳性中 药对照组、本发明低剂量组、本发明中剂量组和本发明高剂量组镜下癌细胞均有不同程度 的减少，其结果见图1。如图1所示，图1为本发明药物组合物对胃癌小鼠肿瘤组织形态学 的影响（光镜400X)示意图。所述图1中所示模型对照组为1 ;阳性西药对照组为2 ;阳性 中药对照组为3 ;本发明低剂量组为4 ;本发明中剂量组为5 ;本发明高剂量组为6。
[0054] 6.2本发明对小鼠肿瘤重量和抑瘤率的影响：试验结果显示，模型对照组肿瘤生 长速度最快，阳性西药对照组、阳性中药对照组、本发明低剂量组、本发明中剂量组和本发 明高剂量组小鼠肿瘤生长速度明显较慢，体积较小。与模型对照组比较，阳性西药对照组、 阳性中药对照组、本发明低剂量组、本发明中剂量组和本发明高剂量组皮下移植瘤的瘤重 均明显减少，且有显著的统计学差异（P < 0. Ol或P < 0. 05)，其中以阳性西药对照组下降 程度最大，而本发明中剂量组与阳性西药对照组比较差异无统计学意义（P> 0.05);阳性 西药对照组、阳性中药对照组及本发明低剂量组、本发明中剂量组和本发明高剂量组抑瘤 率分别为 56. 27%、16. 87%、35· 56%、46· 49%和 47. 92%。（结果见表 1)
[0055] 表1本发明对小鼠肿瘤重量和抑瘤率的影响（η = 10, S土s )
[0056]
【权利要求】
1. 一种治疗胃癌的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含下列原料配制而成： 6-羟石斛星碱、商陆皂甙元A、无羁萜-3 β -醇、白藜芦醇和毛蕊异黄酮。
2. 根据权利要求1所述的一种治疗胃癌的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包 含下列原料按照重量份数配制而成：6_羟石斛星碱1?100份、商陆皂甙元Α8?100份、 无羁廠-3 β -醇10?100份，白藜芦醇7?100份和毛蕊异黄酮3?100份。
3. 根据权利要求1所述的一种治疗胃癌的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包 含下列原料按照重量份数配制而成：6_羟石斛星碱1?80份、商陆皂甙元Α8?80份、无 羁萜-3 β -醇10?80份，白藜芦醇7?80份和毛蕊异黄酮3?80份。
4. 根据权利要求1所述的一种治疗胃癌的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包 含下列原料按照重量份数配制而成：6_羟石斛星碱1?50份、商陆皂甙元Α8?50份、无 羁萜-3 β -醇10?50份，白藜芦醇7?50份和毛蕊异黄酮3?50份。
5. 根据权利要求1所述的一种治疗胃癌的药物组合物，其特征在于：该药物组合物包 含下列原料按照重量份数配制而成：6_羟石斛星碱1份、商陆皂甙元Α8份、无羁萜-3 β-醇 15份，白藜芦醇7份和毛蕊异黄酮3份。
6. 如权利要求1-5所述的药物组合物在制备治疗胃癌的药物中的应用。
【文档编号】A61K31/352GK104288156SQ201410525639
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年9月22日 优先权日:2014年9月22日
【发明者】高福莲, 白瑞樱, 武俊芳, 陆军秀, 张玉林, 马丽娟, 赵繁荣, 朱茉莉, 李鹏 申请人:新乡医学院