辛夷脂素及其衍生物在制备治疗或预防肺动脉高压药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及辛夷脂素及其衍生物新的医药用途，具体涉及辛夷脂素及其衍生物等在制备治疗或预防肺动脉高压药物中的应用。所述药物以辛夷脂素、辛夷脂素衍生物及其盐或溶剂化物为单一活性成分或作为活性成分之一，与一种或多种赋形剂组合，经常规方法制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂等经全身途径给药，用于预防或治疗特发性、左心疾病相关性、肺部疾病和(或)低氧所致性、慢性血栓栓塞性或未明原因的多种因素所致肺动脉高压。
【专利说明】辛夷脂素及其衍生物在制备治疗或预防肺动脉高压药物中 的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，涉及辛夷脂素的新用途，尤其涉及辛夷脂素及其衍生 物在制备治疗/预防肺动脉高压的新应用。
【背景技术】
[0002] 肺动脉高压（PulmonaryArterialHypertension,PAH)是临床常见的累及肺循 环系统的极度恶性疾病，其主要特征是肺动脉压力和肺血管阻力进行性升高，最终可导致 患者右心衰竭而死亡。美国胸科医师学会发布的有关肺动脉高压诊断和治疗的循证医学临 床实践最新指南中，将PAH定义为平均肺动脉压彡25mmHg、毛细血管压或左房压< 15mmHg。 研究发现：该病平均发病年龄是36岁，75%的PAH患者死于诊断后的5年内，症状出现后平 均生存期为2. 8年；有右心衰表现者，平均生存时间小于1年。可见，PAH是近年来较常见 的慢性综合病症，其治疗难度大，预后差，已成为全球医学研究的热点、难点。
[0003]PAH的发病原因较为复杂，环境因素、遗传因素以及其他因素都有可能形成PAH， 这些因素导致心血管的结构和功能发生变化，主要累及肺动脉和右心，具体表现为右心室 肥厚，右心房扩张；肺动脉主干扩张，周围肺小动脉稀疏；肺小动脉内皮细胞、平滑肌细胞 增生肥大，血管内膜纤维化增厚，中膜肥厚，管腔狭窄，闭塞，扭曲变形，呈丛状改变。2009年 欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会对肺动脉高压诊断分类进行了更新，新的分类包括动脉性 PAH、左心疾病相关性PAH、肺部疾病和（或）低氧所致PAH、慢性血栓栓塞性PAH及未明原 因的多种因素所致PAH五大类：①动脉性PAH，包括特发性PAH、可遗传性PAH、药物和毒物 所致PAH、相关性PAH(先天性心脏病、门脉高压、结缔组织病、慢性溶血性贫血等）、新生儿 持续性PAH;②左心疾病相关性PAH，包括收缩功能不全、舒张功能不全、瓣膜病；③肺部疾 病或低氧血症所致PAH，包括慢性阻塞性肺疾病、肺间质性疾病、其他伴有限制性、阻塞性或 混合性通气障碍的肺部疾病、睡眠呼吸暂停综合征、慢性高原病、发育异常等；④慢性血栓 栓塞性PAH;⑤不明机制和（或）多种机制所致PAH，包括血液系统疾病、代谢性疾病等。其 中肺部疾病和（或）低氧所致PAH是患者中最常见的类型，约占PAH总例数的36. 12%。
[0004]PAH的治疗一直是医学界的难题，也是当前医学研究最活跃的领域之一。传统PAH的内科治疗常针对右心功能不全和肺动脉原位血栓形成等症状的改善，主要包括吸氧、利 尿、强心和抗凝等。近年，一些改善患者生活质量和临床预后的药物逐渐应用于临床，包括 ①钙离子拮抗剂，目前发现仅对10%的患者有效；②前列环素类药物，包括：依前列醇、曲 前列环素、贝前列环素、伊洛前列环素；③内皮素受体拮抗剂，包括：波生坦、安贝生坦、塞 他生坦；④磷酸二酯酶-5 (PDE-5)抑制剂，已上市的药物有：西地那非、他达拉非；⑤Rho 激酶抑制剂，如法舒地尔；⑥他汀类药物：如辛伐他汀[高汉华，陈灿，黄石安.PAH研究进 展.中国实用医药，2009,4(14):229-232]。上述药物在治疗过程中存在如下问题：主要 针对的是动脉性PAH，治疗靶点单一；存在对肺动脉选择性不强，产生患者体循环低血压的 严重副反应；此外不良反应多、副作用大，患者生存质量下降也是临床治疗过程中的常见问 题。因此，寻找和开发新型PAH治疗药物仍然是医药研究人员面临的艰巨任务之一。
[0005] 中医认为PAH与喘证、痰饮、肺胀、水气等临床症状相似，研究发现，一些中药及其 有效成分也有防治PAH的作用，例如：肺心宁、复方薤白胶囊、桂枝茯苓丸、舒血宁、松龄血 脉康胶囊、灯盏细辛、藜芦醇、川芎嗪、丹参酮IIA、汉防己甲素等[史万祥.中医药防治PAH 的研究进展.临床实践，2013,127 (2) :60-64];但目前尚无特异性针对PAH治疗的中药制 剂。
[0006]辛夷为木兰科植物望春花（MagnoliabiondiiPamp.)、玉兰（Magnoliadenudate Desr.)或武当玉兰（MagnoliasprengeriPamp.)的干燥花蕾，主产于河南、安徽、四 川、陕西等地，始载于《唐草本》，有散风寒，通鼻窍的作用。近年来研究发现，辛夷脂素 (Fargesin)是辛夷中的有效成分之一，属于双环氧木脂素类化合物，其分子式为=C21H22O6, 结构式见图1,分子量为 370.396，化学名为：5-[(15,3&1?，41?，6310-4-(3,4-0加6七11(?7口 henyl)tetrahydro_lH，3H_furo[3, 4-c]furan_l-yl]-l, 3-benzodioxole。辛夷脂素可 分别从木兰科望春玉兰（MagnoliabiondiiPamp.)的花蕾、木兰科奸夷辛夷（Magnolia kobusDC.var.borealisSarg.)的叶、芸香科香果花椒（ZanthoxylumutileHuang)的 根、芸香科多刺花椒（ZanthaxylummyriacanthumWall,exHook)的莖皮、胡椒科华南胡 椒（PiperaustrosinenseC.DC.)的地上部分、肉豆蘧科长豆蘧（VirolaelongataWurb) 的果实、菊科菊蒿属植物小白菊（ChryanthemumParthenium)的花蕾、马兜铃科舟叶马兜 铃（Aristolochiacymbifera)的根、芸香科单面针（ZanthoxylumdissitumHemsl)的 叶、木兰科线萼辛夷（MagnoliafargesiiCheng)的花蕾、法氏辛夷（Magnoliafargesii Cheng)的花蕾等提取分离得到。辛夷脂素具有血小板活化因子受体拮抗活性，此作用强于 其它的双环氧木脂素类化合物。此外，还具有抗炎、抗过敏、保肝及刺激糖摄取作用的报道 [Sun-SilChoi,etal.Fargesin,acomponentofFlosMagnoliae,stimulatesglucose uptakeinL6myotubes.JNatMed, 2013, 67:320 - 326]。
[0007] 但至今未发现关于辛夷脂素可用于PAH治疗的任何报道。
【发明内容】
[0008] 本发明的第一目的在于提供辛夷脂素制备治疗或预防肺动脉高压药物中的应用。
[0009] 本发明的第二目的在于提供辛夷脂素衍生物及其盐或溶剂化物制备治疗或预防 肺动脉高压药物中的应用。
[0010] 其中，所述辛夷脂素衍生物为辛夷脂素卤代、磺化、硝化、羟化、烷氧化、酯化产物。
[0011] 辛夷脂素衍生物可成盐或溶剂化物，其中所述的盐包括钠盐、钾盐等，所述的溶剂 化物是指水合物、乙醇化物等。本领域技术人员可以预见，基于辛夷脂素衍生物具备与辛夷 脂素相同的核心结构，因此，其盐或溶剂化物在制备治疗或预防肺动脉高压药物中同样具 备理想的应用效果。
[0012] 本发明所述的肺动脉高压涵盖了已知多种致病机理导致的肺动脉高压，如动脉性 肺动脉高压（包括特发性、可遗传性、药物和毒物所致及新生儿持续性）、左心疾病相关性 肺动脉高压（包括心脏收缩功能不全、舒张功能不全和瓣膜病）、肺部疾病或低氧血症所致 肺动脉高压（包括慢性阻塞性肺疾病、肺间质性疾病、睡眠呼吸暂停综合征、慢性高原病）、 慢性血栓栓塞性肺动脉高压，以及其他不明因素所致肺动脉高压，其中，对于肺部疾病或低 氧血症所致的肺动脉高压应用效果更为显著。
[0013] 本发明所述的药物，以辛夷脂素、辛夷脂素衍生物及其盐或溶剂化物为单一活性 成分或作为活性成分之一，当其作为活性成分之一时，可选与其他有效用于肺动脉高压的 活性成分，如依前列醇、西地那非、法舒地尔等共同构成药物的活性成分，以期获得理想的 协同效应。
[0014] 除活性成分外，本发明所述的药物还包括药学上可接受的至少一种赋形剂（药物 载体）。所述的赋形剂为本领域技术人员所理解，包括但并不局限于崩解剂、润滑剂、分散剂 等，本领域技术人员可依据制剂的实际需求加以选择，本发明对此不作特别限定。
[0015] 本发明所述的药物，可经由常规方法制备成药学上各种常见剂型，如片剂、胶囊 齐?、丸剂、散剂、颗粒剂、混悬剂、口服溶液、粉针或注射剂等。给药方式可选口服、舌下、静 脉、皮下、透皮或局部给药等，以单位给药形式给予动物或人。
[0016] 本发明所述的药物合适的单位给药形式包括口服剂型（例如片剂、胶囊、丸剂、散 齐?、颗粒剂、口服溶液或悬浮液）、舌下或口含给药剂型、静脉，皮下，透皮或肌内给药剂型 (例如注射液、粉针等）。此外，所述药物可以是普通制剂、缓释制剂、速释制剂及控释制剂。
[0017] 本发明同时为含有辛夷脂素、辛夷脂素衍生物及其盐或溶剂化物的药物制剂提供 理想的实施方式，具体而言，当制备片剂或胶囊形式的固体药物组合物时，在活性成分中可 加入的赋形剂，包括稀释剂，如乳糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素等； 黏合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素等；崩解剂，如羧甲基淀粉钠、交联 羧基甲基纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等；润滑剂，如 二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸盐、玉米淀粉、滑石粉等，矫味剂，如甘露醇、阿斯巴甜、糖精钠 和甜菊苷等，此外，还可加入表面活性剂，如十二烷基磺酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠、蔗糖酯 和泊洛沙姆等。
[0018] 当制备丸剂形式的药物组合物时，在活性成分中可加入的赋形剂，包括稀释剂与 吸收剂，如乳糖、葡萄糖、糊精、淀粉、蔗糖、可可脂等；黏合剂，如阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、蜂 蜜等；崩解剂，如甲基纤维素、乙基纤维素、干燥淀粉、琼脂粉、海藻酸盐等。
[0019] 口服溶液或悬浮液可加入的赋形，包括甜味剂，如糖精钠、蔗糖、甜蜜素、阿斯巴 甜和甜菊苷等；助悬剂，如聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、羟丙基甲基纤维素等；防腐 齐IJ，如尼泊金类、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等。
[0020] 颗粒剂可加入的赋形剂，包括填充剂、黏合剂、着色剂及矫味剂等。
[0021] 注射用制剂，如注射液、乳剂、冻干粉针剂等，可以使用本领域常用的各种稀释剂， 如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、氧化异硬脂醇等，助溶剂，缓冲剂或pH调节剂等。另外，为了 制备等渗注射液，可加入氯化钠、葡萄糖或甘油等。
[0022] 本发明所述的片剂可以是纯片剂，还可将片剂进一步制成包衣片，例如薄膜衣、糖 衣等。通过制备聚合物基质或在膜包衣中使用特定的聚合物，可将片剂制成速释、缓释或控 释剂型。胶囊剂可以是软胶囊或硬胶囊，不带膜或带膜，以便具有速释、缓释或控释性能。
[0023] 在本发明的药物组合物中，辛夷脂素通常以剂量单位配制。每剂量单位含有5至 500毫克辛夷脂素，每日给予1次或多次。特定情况下也可以采用较高或较低剂量，每个患 者的适用剂量由医生根据给药模式，该患者的年龄、体重和反应来最终决定。
[0024] 本发明首次意外发现辛夷脂素及其衍生物对于肺部疾病或低氧血症所致PAH具 有尤为显著的应用活性，对于其他多种原因所致的肺动脉高压的治疗同样具有广阔的应用 前景。
【专利附图】
【附图说明】
[0025] 图1是辛夷脂素的结构式；
[0026] 图2是半夷脂素对低氧模型大鼠外周血清中TNF-α含量影响不意图；
[0027] 图3是辛夷脂素对低氧模型大鼠肺组织中TNF- α含量影响示意图；
[0028] 图4是辛夷脂素剂量依赖性地降低KCl引起的模型组肺动脉血管收缩示意图。
【具体实施方式】
[0029] 下面列举典型实施例，对本发明进一步说明，但不以任何形式构成对本发明的限 制。
[0030] 实施例1
[0031] 按下列配方制得辛夷脂素缓释片剂（所用含量均为重量百分含量）
[0032] 辛夷脂素 40% 乳糖 15% 羟丙基甲基纤维素 33% 微晶纤维素 6% 聚乙烯吡咯烷酮 5%
[0033] 硬脂酸镁 1%
[0034] 制备方法如下：
[0035] (1)将辛夷脂素、乳糖、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮混合均 匀，用无水乙醇制粒；
[0036] (2)将湿颗粒置于约50°C干燥箱内，控制水分为2%左右；
[0037] (3)干燥颗粒经20目筛整粒后，加入硬脂酸镁，混合均勻，按规格压片，即得。
[0038] 实施例2
[0039] 按下列配方制得辛夷脂素片剂（所用含量均为重量百分含量）
[0040] 辛夷脂素 50% 乳糖 25% 淀粉 24% 硬脂?镁 1%
[0041] 制备方法如下：
[0042](1)将辛夷脂素、乳糖分别粉碎，过100目筛，淀粉直接过100目筛备用；
[0043] (2)取适量淀粉加水溶液配制成淀粉糊，备作黏合剂；
[0044] (3)将辛夷脂素、乳糖及剩余量的淀粉混勻，加入黏合剂制软材，过20目筛制粒；
[0045] (4)将湿颗粒置于约50°C干燥箱内，控制水分为2%左右；
[0046] (5)干燥颗粒经20目筛整粒后，加入硬脂酸镁，混合均匀，按规格压片，即得。
[0047] 实施例3
[0048] 按下列配方制得辛夷脂素分散片剂（所用含量均为重量百分含量）
[0049] 辛夷脂素 45% 微晶纤维素 38% 羧甲基淀粉铺 6%
[0050] 聚乙烯吡咯烷酮K30 8% 阿斯巴甜 0.5% 硬脂酸镁 1% 滑石粉 1.5%
[0051] 制备方法如下：
[0052] (1)将辛夷脂素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜，过80目筛，备用；
[0053] (2)取全量的聚乙烯吡咯烷酮K30,制成浓度为5%的水溶液，搅拌至完全溶解，备 作黏合剂；
[0054] (3)将辛夷脂素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜混合均匀，用黏合剂制软 材，过20目筛制粒；
[0055] (4)将湿颗粒置于约60°C干燥，控制水分为2%左右
[0056] (5)干燥颗粒经20目筛整粒后，加入滑石粉、硬脂酸镁，混合均匀，按规格压片，即 得。
[0057] 实施例4
[0058] 按下列配方制得辛夷脂素胶囊（所用含量均为重量百分含量）
[0059] 辛夷脂素50%
[0060]淀粉 50%
[0061] 制备方法如下：
[0062] (1)将辛夷脂素、乳糖分别粉碎，过100目筛，充分混匀，备用；
[0063] ⑵将混匀的药粉按规格填充到2号空胶囊，即得。
[0064] 实施例5
[0065] 按下列配方制得辛夷脂素颗粒剂（所用含量均为重量百分含量）
[0066] 辛夷脂素 8% 淀粉 50% 糖粉 36% 糊精 6%
[0067]制备方法如下：
[0068] (1)将辛夷脂素、淀粉、糖粉分别粉碎，过100目筛，备用；
[0069] (2)取全量的糊精，用40%的乙醇-水溶液制成浓度为2%的水溶液，搅拌至完全 溶解，备作黏合剂；
[0070] (3)将辛夷脂素、淀粉、糖粉混合均匀，用黏合剂制软材，过20目筛制粒；
[0071] (4)将湿颗粒置于约50°C干燥箱内，控制水分为2%左右；
[0072] (5)干燥颗粒经20目筛整粒后，按规格分袋，即得。
[0073] 实施例6
[0074] 按下列配方制得辛夷脂素注射剂
[0075] 成分 投料量 辛夷脂素 30g 乙醇 IOOOmL 丙二醇 IOOOmL 制成 丨000支
[0076]制备方法如下：
[0077] (1)将辛夷脂素加入乙醇和丙二醇溶液中，超声使辛夷脂素溶解；
[0078] (2)用1% 盐酸调pH至6-7. 5 ;
[0079] (3)过0· 22 μ m微孔滤膜；
[0080] (4)灌封于1000支安瓿瓶中，即得。
[0081] 实施例7
[0082] 按下列配方制得辛夷脂素注射剂
[0083] 成分 投料量 辛夷.磨素 200g 乙醇 20MmL 丙二醇 丨500mL
[0084] 加注射用水至 SOOOOmL 制成 1000瓶
[0085] 制备方法如下：
[0086] (1)将辛夷脂素加入乙醇和丙二醇溶液中，超声使辛夷脂素溶解；
[0087](2)用1 %盐酸调pH至6-7. 5，加注射用水至50000mL;
[0088] (3)过 0· 22μm微孔滤膜；
[0089] (4)灌封于1000瓶中，即得。
[0090] 以下通过试验例进一步阐明本发明所述辛夷脂素对PAH的治疗效果。
[0091] 试验例1:辛夷脂素对低氧所致PAH的防治作用
[0092] 实验动物：SD大鼠，雄性，体重200±20g，购自第四军医大学实验动物中心。
[0093] 实验分组：动物随机分为6组，即正常对照组、模型组、辛夷脂素低剂量组（25mg/ kg/d)、辛夷脂素中剂量组（50mg/kg/d)、辛夷脂素高剂量组（100mg/kg/d)、阳性对照组（法 舒地尔50mg/kg/d，已知可用于PAH的理想药物），每组10只。
[0094] 实验步骤：正常对照组大鼠在常压环境饲养，其余各组大鼠置于全自动调节低压 低氧舱内（大气压约50kPa，氧浓度10% )饲养，进行间断性低氧，每天进行8小时，持续6 周。辛夷脂素治疗组是建模开始2周后，在每次缺氧前灌胃给药。正常对照组和模型组在 建模开始2周后，于每次缺氧前灌胃给予相当量的溶剂作为对照。
[0095] 血流动力学指标测定：自大鼠右侧颈外静脉插入充有肝素溶液（0. 9%氯化钠溶 液+肝素l〇U/ml)的聚乙烯塑料微导管，导管的另一端与微型压力传感器相连监测压力变 化，在压力波形的引导下，导管经上腔静脉进入右房、三尖瓣口、右室（RV)，最后进入肺动脉 干，测定平均肺动脉压（mPAP)等。另一充盈肝素溶液的微导管插入左侧颈总动脉通过微型 压力传感器测定平均颈总动脉压（mCAP)。稳定30min后，应用P0WERLAB多道智能生理信号 米集和记录系统米集、记录和分析各项指标。
[0096] 右心室（RV)肥厚指标的测定：实验结束后，剖胸取出小鼠心脏，剪去心房组织。沿 室间隔边缘分离出RV,左心室（LV)和室间隔（S),用滤纸吸干水分后称量RV,LV和S的重 量，以RVALV+S)比值来反映RV肥厚程度。
[0097] 肺血管病理检测：从右肺下叶相同部位取组织块，置于10%中性甲醛（pH7. 4)中 固定2天。常规石蜡包埋，连续切片，苏木精-伊红染色及弹力纤维染色（Har't改良法染 色弹力纤维，VanGieson复染），光镜下观察肺小动脉形态学变化。并用图像分析仪测量弹 力纤维染色切片中与呼吸性细支气管及肺泡管伴行的肺小动脉（直径小于IOOym)的外径 (ED)、动脉中层壁厚（MT)、管壁中层横截面积（MA)、血管管腔横截面积（VA)和血管总横截 面积（TAA)，然后分别计算血管壁中层厚度占外径的百分比（MT%)，血管壁中层横截面积 占血管总横截面积的百分比（MA%)，反映肺小血管管壁增厚程度。每只大鼠肺切片共测量 6?10条肺小动脉的上述指标，计算出均数作为该只大鼠的血管指标并行统计学分析。
[0098] 对外周血及肺组织炎症因子的影响：采集各组大鼠血浆及肺组织，制备肺组织匀 浆，离心取上清。采用大鼠肿瘤坏死因子_α(TNF-α)试剂盒，按照说明书的实验步骤， 分别将标准品、血浆样本和肺组织样本加入相应孔中（1〇〇μ1/孔），用封板胶纸封住反应 孔，37°C温箱孵育90min，洗板5次；除空白孔外，加入生物素化抗体工作液（100μ1/孔）， 用封板胶纸封住反应孔，37°C温箱孵育60min，洗板5次；除空白孔外，加入酶结合物工作 液（100μ1/孔），用封板胶纸封住反应孔，37°C避光孵育30min，洗板5次；加入显色底物 100μ1/孔，37°C避光孵育15min;加入终止液100μ1/孔，混匀后即刻测量OD45tl值（IOmin 内）。
[0099] 统计学处理：实验数据以均数土标准误（Mean土SEM)表示，组间比较采用t检验 或方差分析进行统计。P〈〇. 05表示两组差别具有显著性意义。
[0100] 结果：低氧模型组的mPAP显著高于常压对照组（P〈0. 05)，说明低氧处理诱导了明 显的PAH，辛夷脂素低、中、高给药组的mPAP均显著低于低氧模型组（P〈0. 05)，表明辛夷脂 素有显著降低低氧诱发的PAH的作用，见表1。研究结果还提示，辛夷脂素在降低肺动脉压 的同时对体循环血压一mCAP也有一定的降低作用。正常对照组右心室无增厚，模型组右心 室明显肥厚，右心室肥厚指数RVALV+S)明显升高，见表2。病理检测发现：右心室可见肥 大的心肌细胞，肺小动脉壁增厚，管腔狭窄。辛夷脂素与模型组相比，可剂量依赖性地减轻 心肌肥厚，肺小动脉管壁增厚和管腔狭窄，高剂量组优于阳性对照法舒地尔。此外，辛夷脂 素对低氧性肺动脉高压大鼠外周血及肺组织炎症因子的影响结果见图2和3。与正常对照 组相比，低氧模型组大鼠外周血及肺组织促炎性因子TNF-α均明显升高（P< 0. 05)，而辛 夷脂素可明显抑制低氧所致的TNF-α水平增高（P< 0. 05)。
[0101] 以上结果表明，辛夷脂素不但具有治疗低氧性PAH的活性，而且具有抗炎潜力，在 低、中、高剂量组均表现出了显著的差异。
[0102] 表1辛夷脂素对大鼠血流动力学指标的影响
[0103]
【权利要求】
1. 辛夷脂素在制备治疗或预防肺动脉高压药物中的应用。
2. 辛夷脂素衍生物及其盐或溶剂化物在制备治疗或预防肺动脉高压药物中的应用。
3. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述辛夷脂素衍生物为辛夷脂素卤代、磺 化、硝化、羟化、烷氧化、酯化产物。
4. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的肺动脉高压为动脉性和/或 左心疾病相关性，其中动脉性肺动脉高压包括特发性、可遗传性、药物和毒物所致和新生儿 持续性肺动脉高压；左心疾病相关性肺动脉高压包括心脏收缩功能不全、舒张功能不全、瓣 膜病引起的肺动脉高压。
5. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的肺动脉高压由肺部疾病和/或 低氧所致，包括慢性阻塞性肺疾病、肺间质性疾病、睡眠呼吸暂停综合征、慢性高原病。
6. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的肺动脉高压为慢性血栓栓塞 性所致。
7. 根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于：所述药物以辛夷脂素、辛夷脂素 衍生物及其盐或溶剂化物为单一活性成分或作为活性成分之一。
8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述药物还包括药学上可接受的至少一 种赋形剂。
9. 根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于：所述的药物为片剂、胶囊剂、丸 齐IJ、散剂、颗粒剂、混悬剂、口服溶液、粉针或注射剂。
10. 根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于：所述的药物为口服剂型、舌下 或口含给药剂型、静脉、皮下、透皮或肌内给药剂型。
【文档编号】A61P11/00GK104398503SQ201410603412
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年10月30日 优先权日:2014年10月30日
【发明者】李小强, 曹蔚, 招明高 申请人:中国人民解放军第四军医大学