相关专利申请的交叉引用本专利申请要求2013年11月27日提交的美国临时申请No.61/909,599、2014年6月13日提交的美国临时申请No.62/012,042、以及2014年11月17日提交的美国临时申请No.62/080,779的优先权，所有这些申请的全文均以引用的方式并入本文。技术领域本发明公开了一种利用噻吩并三唑二氮杂化合物治疗非小细胞肺癌的方法，所述化合物具有改善的溶解度和生物利用度，其可以固体分散体的形式提供。
背景技术：
下文所述的式(1)的化合物已经显示出可抑制乙酰化的组蛋白H4与包含串联的溴结构域(BRD)的转录调节子家族(称为BET(溴结构域和额外末端)蛋白，包括BRD2、BRD3和BRD4)的结合。参见美国专利申请公开No.2010/0286127A1，其全文以引用的方式并入本文。Denis,G.V.在文献“Bromodomaincoactivatorsincancer,obesity,type2diabetes,andinflammation,”DiscovMed2010；10:489-499(该文献的全部内容以引用方式并入本文)中报道了如下内容：BET蛋白作为增殖和分化的主要的表观遗传调节子而出现，并且还与倾向于血脂异常或脂肪生成不当调节、心血管病和2型糖尿病的升高的炎症性质和风险、以及自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)的易感性增加有关。因此，式(II)所示的化合物可以用于治疗多种癌症、心血管疾病、2型糖尿病和自体免疫失调(例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)。下文所述的式(1)的化合物已经显示出可抑制乙酰化的组蛋白H4与包含串联的溴结构域(BRD)的转录调节子家族(称为BET(溴结构域和额外末端)蛋白，包括BRD2、BRD3和BRD4)的结合。参见美国专利申请公开No.2010/0286127A1，其全文以引用的方式并入本文。Denis,G.V.在文献“Bromodomaincoactivatorsincancer,obesity,type2diabetes,andinflammation,”DiscovMed2010；10:489-499(该文献的全部内容以引用方式并入本文)中报道了如下内容：BET蛋白作为增殖和分化的主要的表观遗传调节子而出现，并且还与倾向于血脂异常或脂肪生成不当调节、心血管病和2型糖尿病的升高的炎症性质和风险、以及自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)的易感性增加有关。因此，式(II)所示的化合物可以用于治疗多种癌症、心血管疾病、2型糖尿病和自体免疫失调(例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)。下文所述的式(1)的噻吩并三唑二氮杂化合物表现出与广泛施用和制备盖伦组合物有关的非常特有的困难，尤其包括药物生物利用度以及患者间和患者内的剂量应答的差异性的特定问题，由此迫切需要针对噻吩并三唑二氮杂的几乎不溶于水的性质而开发非常规的剂型。之前，如美国专利申请公开No.20090012064A1中所报告(该文献的全部内容以引用方式并入本文)，已经发现式(1)的噻吩并三唑二氮杂化合物可以使用载体丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物(trimethylammonioethylmethacrylatechloride)的共聚物(EudragitRS，由Rohm公司生产)来配制，从而提供在下部肠道优先释放药物组分以用于治疗炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)的口服制剂。通过多种实验(包含动物测试)，发现就炎性肠病而言，与式(1)的噻吩并三唑二氮杂化合物由胃肠道被吸收至循环中相比，式(1)的噻吩并三唑二氮杂化合物在病变部位的释放及其对炎性病变的直接作用更为重要。但是，对于许多其他的病症而言，则要求将式(1)的噻吩并三唑二氮杂化合物由胃肠道高度吸收至循环中。因此，需要可以使式(1)的噻吩并三唑二氮杂化合物由胃肠道高度吸收至循环中的式(1)的噻吩并三唑二氮杂化合物的制剂。近来已经研发了靶向BET蛋白活性的各种抑制剂，并且它们在包括非小细胞肺癌(“NSCLC”)的若干肿瘤中示出了有效的抗增殖效应。棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的融合导致嵌合致癌基因EML4-ALK识别了独特的NSCLC实体，所述NSCLC实体示出对ALK抑制剂的高速率的治疗活性，但是大部分患者都在几个月内获得抗性。在此，我们报导了利用OTX015获得的临床前研究结果，在一组NSCLC细胞系(某些具有融合蛋白EML4–ALK)中的新型口服pan-BET-BRD抑制剂。
技术实现要素：
在一个实施方案中，本公开提供了利用本文所述的组合物治疗NSCLC的方法。在一个实施方案中，本公开提供了治疗哺乳动物非小细胞肺癌的方法，包括：向需要的患者施用药学可接受的量的组合物，该组合物包含根据第III、IV、V、VI和VII部分描述的组合物的固体分散体。在一些实施方案中，本方法还包括向患者施用mTOR抑制剂。在一个这样的实施方案中，mTOR抑制剂选自由雷帕霉素、坦罗莫司、地磷莫司和依维莫司构成的组。在一个这样的实施方案中，mTOR抑制剂为依维莫司。噻吩并三唑二氮杂化合物和mTOR抑制剂可以同时或依次施用。在一些实施方案中，噻吩并三唑二氮杂化合物和mTOR抑制剂的这种联合产生协同效应。在一些实施方案中，本方法还包括向患者施用ALK抑制剂。在一个这样的实施方案中，ALK抑制剂选自由色瑞替尼和克唑替尼构成的组。在一个这样的实施方案中，ALK抑制剂为克唑替尼。噻吩并三唑二氮杂化合物和ALK抑制剂可以同时或依次施用。在一些实施方案中，噻吩并三唑二氮杂化合物和ALK抑制剂的这种联合产生协同效应。在一个实施方案中，非小细胞肺癌为EML4-ALk阳性。在一个这样的实施方案中，在治疗后非小细胞肺癌示出N-MYCmRNA水平的下调。在另一个这样的实施方案中，非小细胞肺癌表达BRD4/3/2、c-MYC、BCL-2、p21和细胞周期蛋白D1。在另一个实施方案中，所述治疗诱导STAT3的暂时上调，随后在暴露24小时至至多72小时下调。在另一个实施方案中，非小细胞肺癌为EML4-ALk阴性。在一个这样的实施方案中，非小细胞肺癌表达BRD4/3/2、c-MYC、BCL-2、p21和细胞周期蛋白D1。在另一个这样的实施方案中，所述治疗诱导STAT3的暂时上调，随后在暴露24小时至至多72小时下调。在一个实施方案中，本公开提供了利用式(1)的噻吩并三唑二氮杂化合物(包括其任意的盐、异构体、对映异构体、消旋物、水合物、溶剂化物、代谢物和多晶型物)治疗NSCLC的方法：其中，R1为具有1至4个碳的烷基；R2为氢原子、卤素原子、或任选地被卤素原子或羟基取代的具有1至4个碳的烷基；R3为卤素原子；任选地被卤素原子、具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、或氰基取代的苯基；─NR5─(CH2)m—R6，其中R5为氢原子、或具有1至4个碳的烷基，m为0至4的整数，并且R6为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基；或–NR7─CO─(CH2)n—R8，其中R7为氢原子或具有1至4个碳的烷基，n为0至2的整数，并且R8为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基；并且R4为─(CH2)a─CO─NH—R9，其中a为1至4的整数，并且R9为具有1至4个碳的烷基；具有1至4个碳的羟烷基；具有1至4个碳的烷氧基；或任选地被具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、氨基或羟基取代的苯基或吡啶基；或─(CH2)b─COOR10，其中b为1至4的整数，并且R10为具有1至4个碳的烷基。在一些实施方案中，式(1)选自式(1A)，其可药用的盐或水合物；以及可药用的聚合物：其中，X为卤素，R1为C1-C4烷基，R2为C1-C4烷基，a为1至4的整数，R3为C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、任选地具有取代基的苯基、或任选地具有取代基的杂芳基。在一个这样的实施方案中，将噻吩并三唑二氮杂化合物配制成含有无定形噻吩并三唑二氮杂化合物的固体分散体。在一个实施方案中，式(1A)选自由以下化合物构成的组：(i)(S)-2-[4-(4-氯代苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并-[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基]-N-(4-羟苯基)乙酰胺或其二水合物；(ii)(S)-{4-(3'-氰基联苯-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基