新型μ‑阿片受体激动剂的制作方法

文档序号：12138252阅读：615来源：国知局

在本申请全文中，括号中引用了一些出版物。可在权利要求书前找到对这些出版物的完全引用。这些出版物的公开内容在此以引用的方式整体并入本申请以更全面地描述本发明所涉及的领域的状况。

背景技术：

μ-阿片受体(Mu-opioid receptor)(MOR)几十年一直作为用于治疗疼痛的主要分子靶标。然而，现今临床上使用的绝大多数MOR激动剂在结构上与吗啡(和其他阿片生物碱)相关或者衍生自吗啡(和其他阿片生物碱)。这些化合物存在许多严重的问题，包括形成耐受性(需要增加剂量以实现相同的镇痛效果)、高成瘾倾向以及其他副作用(例如，呼吸抑制、恶心和便秘)(Williams,J.T.et al.2013)。因此，一直有意愿开发新的止痛药(pain medications)，包括具有改善的治疗特性(profile)的新MOR激动剂(Corbett,A.D.et al.2006)。

将MOR激动剂用作用于抑郁的药物的意愿在之前就有并且越来越强烈。在采用三环抗抑郁剂和电击疗法作为受青睐的抑郁治疗之前，鸦片制剂是其中唯一的可选项，在二十世纪早期“鸦片治疗”是公认的治疗模式(Berrocoso,E.et al.2009)。最近，啮齿类(Besson,A.et al.1996)和人类(Bodkin,J.A.et al.1995)中的研究都已经表明MOR活化(activation)可产生抗抑郁作用和/或抗焦虑作用。在分子水平上，MOR在海马中广泛表达，已经表明其对该脑部区域中的谷氨酸能神经元有各种间接的调节作用(Xie,C.W.et al.1997；Svoboda,K.R.et al.1999)。谷氨酸信号传导的正常化和调节一直与抗抑郁剂的作用密切相关(Paul,I.A.和Skolnick,P.2003)，NMDA拮抗剂氯胺酮(ketamine)的确在人类临床试验中表现出了快速且有效的抗抑郁活性(Zarate,C.A.Jr et al.2006)。此外，已经证实相关δ-阿片受体(DOR)的激动剂表现出了强的抗抑郁效果(Jutkiewicz,E.M.2006)。

技术实现要素：

本发明提供具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₂为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO₂H、-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH₂、-(烷基)-C(O)-NH(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟基烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)₂、-(烷基)-C(O)-N(羟基烷基)₂、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF₃、-(烷基)-O-(羟基烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))₂、-(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢恶唑)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自不存在或存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

其中当Y₁为N时，R₄不存在，当Y₁为C时，R₄存在；当Y₂为N时，R₅不存在，当Y₂为C时，R₅存在；当Y₃为N时，R₆不存在，当Y₃为C时，R₆存在；当Y₄为N时，R₇不存在，当Y₄为C时，R₇存在，

其中当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₆和R₇各自为-H，R₅为Cl时，R₂不是-(CH₂)₄C(O)NH₂、-(CH₂)₄CO₂H、-(CH₂)₅CO₂H、-(CH₂)₆CO₂H、-(CH₂)₇CO₂H、-(CH₂)₁₀CO₂H、-(CH₂)₆CO₂CH₂CH₃、-(CH₂)₆CH₃、-(CH₂)₂OH、-(CH₂)₄OH、-(CH₂)₇OH，

其中当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₅、R₆和R₇各自为-H时，R₂不是-(CH₂)CO₂CH₂CH₃、-(CH₂)₂CO₂CH₂CH₃、-(CH₂)CO₂H、-(CH₂)₃CO₂H、-(CH₂)₄CO₂H或-(CH₂)₆CO₂H，

其中当R₁为-CH₃，R₂为-(CH₂)₅CO₂H，R₃为-H、R₄和R₇各自为H，R₅为-Cl，R₆为-H或者R₅和R₆各自为-H时，A不是2-氯苯基或3-氯苯基，

其中当R₁为-CH₃，R₂为-(CH₂)₅CO₂H，R₃为-H或-CH₃，R₄和R₇各自为-H，R₅为Cl，R₆为-H或R₆为-Cl，R₅为-H时，A不是苯基，

其中当R₁为-CH₃，R₂为-(CH₂)₃CO₂H，R₃为-CH₃，R₄、R₅、R₆和R₇各自为-H时，A不是苯基，

其中当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₆和R₇各自为-H，R₅为-SO₂CH₃时，R₂不是-(CH₂)₃OCH₃，

其中当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₆和R₇各自为-H，R₅为-F时，R₂不是-(CH₂)₆CO₂H。

本发明还提供具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₂为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)-(烷基)-OH、-(烷基)-CO₂H、-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH₂、-(烷基)-C(O)-NH(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟基烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)₂、-(烷基)-C(O)-N(羟基烷基)₂、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF₃、-(烷基)-O-(羟基烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-OCH₃、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))₂、-(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢恶唑)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

其中当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₆和R₇各自为-H，R₅为Cl时，R₂不是-(CH₂)₄CO₂H、-(CH₂)₆CO₂H、-(CH₂)₆CO₂CH₂CH₃或-(CH₂)₆CH₃，

其中当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₆和R₇各自为-H，R₅为-SO₂CH₃时，R₂不是-(CH₂)₃OCH₃。

本发明进一步提供具有以下结构的化合物：

其中

R₁为-H或-(烷基)；

R₂为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO₂H、-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH₂、-(烷基)-C(O)-NH(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟基烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)₂、-(烷基)-C(O)-N(羟基烷基)₂、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF₃、-(烷基)-O-(羟基烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-OCH₃、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))₂、-(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢恶唑)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₁₂和R₁₃各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(芳基)、-(杂芳基)、-(烯基)、-(炔基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；并且Y₁、Y₂、Y₃各自Y₄各自独立地为N或C，

其中当Y₁为N时，R₄不存在，当Y₁为C时，R₄存在；当Y₂为N时，R₅不存在，当Y₂为C时，R₅存在；当Y₃为N时，R₆不存在，当Y₃为C时，R₆存在；当Y₄为N时，R₇不存在，当Y₄为C时，R₇存在。

本发明还提供具有以下结构的化合物：

其中

R₅为-Br或-I；

R₄、R₆和R₇各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)。

本发明还提供具有以下结构的化合物：

其中

R₂为-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)；

R₅为-Cl、-Br、-F或-I；

R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(芳基)、-(杂芳基)、-(烯基)、-(炔基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)。

本发明提供活化μ-阿片受体或δ-阿片受体的方法，所述方法包括使μ-阿片受体或δ-阿片受体接触具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐或酯从而活化μ-阿片受体或δ-阿片受体，

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；并且

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

本发明提供治疗患有抑郁、重性抑郁或疼痛的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐从而治疗所述抑郁、重性抑郁或疼痛，

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；并且

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

本发明提供治疗患有抑郁或重性抑郁的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂以及有效量的具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐从而治疗所述个体，

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；并且

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

本发明提供治疗患有疼痛的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂以及有效量的具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐从而治疗所述个体，

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

本发明提供具有以下结构的化合物或其盐或酯，其作为附加疗法(add-on therapy)或与NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂组合用于治疗患有抑郁或重性抑郁的个体：

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；并且

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C、

其中当Y₁为N时，R₄不存在，当Y₁为C时，R₄存在；当Y₂为N时，R₅不存在，当Y₂为C时，R_5存在；当Y₃为N时，R₆不存在，当Y₃为C时，R₆存在；当Y₄为N时，R₇不存在，当Y₄为C时，R₇存在。

本发明提供具有以下结构的化合物或其盐或酯，其作为附加疗法或与NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂组合用于治疗患有疼痛的个体：

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自存在或不存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烷基芳基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

本发明提供用于治疗患有抑郁或重性抑郁的个体的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的具有以下结构的化合物或其盐或酯以及一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂，

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

本发明提供用于治疗患有疼痛的个体的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的具有以下结构的化合物或其盐或酯以及一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂，

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

本发明提供具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

α为键，其可存在或不存在；

X为O、OH、OTf、Cl或Br,

其中当α存在时，X为O，当α不存在时，X为OH、OTf、Cl或Br；

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自不存在或存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基、)-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；并且

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

附图说明

图1A：DAMGO、噻奈普汀(tianeptine)和化合物23的EC₅₀(人MOR)。

图1B：DAMGO、噻奈普汀和化合物23的EC₅₀(小鼠MOR)。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。本发明提供具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

其中当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₅、R₆和R₇各自为-H时，R₂不是-(CH₂)CO₂CH₂CH₃、-(CH₂)₂CO₂CH₂CH₃、-(CH₂)CO₂H、-(CH₂)₃CO₂H或-(CH₂)₄CO₂H，

其中当R₁为-CH₃，R₂为-(CH₂)₅CO₂H、R₃为-H、R₄和R₇各自为H，R₅为-Cl，R₆为-H或者R₅和R₆各自为-H时，A不是2-氯苯基或3-氯苯基，

其中当R₁为-CH₃，R₂为-(CH₂)₃CO₂H，R₃为-CH₃，R₄、R₅、R₆和R₇各自为-H时，A不是苯基，

其中当R₁为-CH₃，R₂为-(CH₂)₅CO₂H，R₃为-H或-CH₃，R₄和R₇各自为-H，R₅为Cl，R₆为-H或者R₆为-Cl，R₅为-H时，A不是苯基，

其中当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₆和R₇各自为-H，R₅为-SO₂CH₃时，R₂不是-(CH₂)₃OCH₃，

其中当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₆和R₇各自为-H，R₅为-F时，R₂不是-(CH₂)₆CO₂H。

在一些实施方案中，

R₂为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-CO₂H、-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH₂、-(烷基)-C(O)-NH(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟基烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)₂、-(烷基)-C(O)-N(羟基烷基)₂、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF₃、-(烷基)-O-(羟基烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-OCH₃、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))₂、-(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢恶唑)。

在一些实施方案中，

R₂为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH₂、-(烷基)-C(O)-NH(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟基烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)₂、-(烷基)-C(O)-N(羟基烷基)₂、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF₃、-(烷基)-O-(羟基烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-OCH₃、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))₂、-(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢恶唑)。

在一些实施方案中，

R₂为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH₂、-(烷基)-C(O)-NH(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟基烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)₂、-(烷基)-C(O)-N(羟基烷基)₂、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF₃、-(烷基)-O-(羟基烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-OCH₃、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))₂、-(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢恶唑)。

在一些实施方案中，

R₂为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-C(O)-NH₂、-(烷基)-C(O)-NH(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟基烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)₂、-(烷基)-C(O)-N(羟基烷基)₂、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF₃、-(烷基)-O-(羟基烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-OCH₃、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))₂、-(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢恶唑)。

本发明还提供具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自不存在或存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；并且

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

其中当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₆和R₇各自为-H，R₅为Cl时，R₂不是-(CH₂)₄CO₂H、-(CH₂)₆CO₂H、-(CH₂)₆CO₂CH₂CH₃或-(CH₂)₆CH₃，

其中当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₆和R₇各自为-H，R₅为-SO₂CH₃时，R₂不是-(CH₂)₃OCH₃。

在一些实施方案中，为具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₂为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-C(O)-NH(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟基烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)₂、-(烷基)-C(O)-N(羟基烷基)₂、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF₃、-(烷基)-O-(羟基烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-OCH₃、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))₂、-(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢恶唑)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自不存在或存在，当存在时，各自独立地为-H、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

其中当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₆和R₇各自为-H，R₅为Cl时，R₂不是-(CH₂)₆CH₃，

其中当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₆和R₇各自为-H，R₅为-SO₂CH₃时，R₂不是-(CH₂)₃OCH₃。

在一些实施方案中，所述化合物其中

A为

其中R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自不存在或存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(芳基)、-(杂芳基)、-(烯基)、-(炔基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

Y₅、Y₆、Y₇和Y₈各自独立地为N或C,

其中当Y₅为N时，R₈不存在，当Y₅为C时，R₈存在；当Y₆为N时，R₉不存在，当Y₆为C时，R₉存在；当Y₇为N时，R₁₀不存在，当Y₇为C时，R₁₀存在；当Y₈为N时，R₁₁不存在，当Y₈为C时，R₁₁存在。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₅、Y₆、Y₇和Y₈各自为C；

R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-OH、-OAc、-(C₁-C₆烷基)、-O-(C₁-C₆烷基)、-S-(C₁-C₆烷基)、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-S(O)-(C₁-C₆烷基)、-O-(芳基)或-S-(芳基)或-(芳基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₅、Y₆、Y₇和Y₈各自为C；

R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立地为-H、-CH₃、-Cl、-Br、-F、-I、-OCH₃、-OH、-OAc、-SCH₃、-SO₂CH₃、-S(O)CH₃,-(苯基)或-O-(苯基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₅、Y₆、Y₇和Y₈各自为C；

R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自为-H。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₅、Y₆、Y₇和Y₈各自为C；

R₇、R₈和R₁₁各自为-H；R₁₀为-Br。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₅、Y₆、Y₇和Y₈各自为C；

R₉、R₁₀和R₁₁各自为-H；R₈为-OCH₃。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₅、Y₆、Y₇和Y₈各自为C；

R₉、R₁₀和R₁₁各自为-H；R₈为-OH。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₅、Y₆、Y₇和Y₈各自为C；

R₈、R₁₀和R₁₁各自为-H；R₉为-F、-Cl、-Br或-I。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自为C；

R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN,-CF₃、-OCF₃、-OH、-OAc、-(C₁-C₆烷基)、-O-(C₁-C₆烷基)、-S-(C₁-C₆烷基)、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-S(O)-(C₁-C₆烷基)、-O-(芳基)或-S-(芳基)或-(芳基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自为C；

R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地为-H、-CH₃、-Cl、-Br、-F、-I、-OCH₃、-OH、-OAc、-SCH₃、-SO₂CH₃、-S(O)CH₃、-(苯基)或-O-(苯基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自为C；

R₄、R₅、R₆和R₇各自为-H。

在一些实施方案中，所述化合物其中

R₄、R₆和R₇各自为-H；R₅为-CH₃、-Cl、-F、-Br、-I、-OCH₃、-OH、-OAc,-SCH₃、-SO₂CH₃、-S(O)CH₃、-(苯基)或-O-(苯基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中

R₄、R₅和R₇各自为-H；R₆为-CH₃、-Cl、-F、-I、-OCH₃、-OH、-OAc、-SCH₃、-SO₂CH₃、-S(O)CH₃、-(苯基)或-O-(苯基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₁、Y₃和Y₄各自为C；

Y₂为N，R₅不存在；

R₄、R₆和R₇各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN,-CF₃、-OCF₃、-OH、-OAc、-(C₁-C₆烷基)、-O-(C₁-C₆烷基)、-S-(C₁-C₆烷基)、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-S(O)-(C₁-C₆烷基)、-O-(芳基)或-S-(芳基)或-(芳基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₁、Y₃和Y₄各自为C；

Y₂为N，R₅不存在；

R₄、R₆和R₇各自为-H。

在一些实施方案中，所述化合物其中

R₂为-(C₁-C₁₂烷基)、-(C₁-C₁₂烯基)、-(C₁-C₁₂炔基)-(C₁-C₁₂烷基)-OH、-(C₁-C₁₂烷基)-CO₂H、-(C₁-C₁₂烷基)-CO₂-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₁₂烷基)-C(O)-NH₂、-(C₁-C₁₂烷基)-C(O)-NH(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₁₂烷基)-C(O)-NH-(C₁-C₆羟基烷基)、-(C₁-C₁₂烷基)-C(O)-N(C₁-C₆烷基)₂、-(C₁-C₁₂烷基)-C(O)-N(C₁-C₆羟基烷基)₂、-(C₁-C₁₂烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₁₂烷基)-S-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₁₂烷基)-CF₃、-(C₁-C₁₂烷基)-O-(C₁-C₆羟基烷基)、-(C₁-C₁₂烷基)-O-(C₁-C₆烷基)-OCH₃、-(C₁-C₁₂烷基)-(CH)-(O-(C₁-C₆烷基))₂、-(C₁-C₁₂烷基)-(杂环基)、-(C₁-C₁₂烷基)-OAc、-(C₁-C₁₂烷基)-四氢呋喃、-(C₁-C₁₂烷基)-吡咯烷、-(C₁-C₁₂烷基)-N-甲基吡咯烷、-(C₁-C₁₂烷基)-(1,3-二噁烷)或-(C₁-C₁₂烷基)-(4,5-二氢恶唑)。

在一些实施方案中，所述化合物其中

R₂为-(C₁-C₈烷基)、-(C₁-C₆烯基)、-(C₁-C₆炔基)-(C₁-C₆烷基)-OH、-(C₁-C₆烷基)-CO₂H、-(C₁-C₆烷基)-CO₂-(C₁-C₂烷基)、-(C₁-C₆烷基)-C(O)-NH₂、-(C₁-C₆烷基)-C(O)-NH(C₁-C₂烷基)、-(C₁-C₆烷基)-C(O)-NH-(C₁-C₂羟基烷基)、-(C₁-C₆烷基)-C(O)-N(C₁-C₂烷基)₂、-(C₁-C₆烷基)-C(O)-N(C₁-C₂羟基烷基)₂、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₂烷基)、-(C₁-C₆烷基)-S-(C₁-C₂烷基)、-(C₁-C₃烷基)-CF₃、-(C₁-C₃烷基)-O-(C₁-C₂羟基烷基)、-(C₁-C₃烷基)-O-(C₁-C₂烷基)-OCH₃、-(C₁-C₆烷基)-(CH)-(O-(C₁-C₂烷基))₂、-(C₁-C₆烷基)-(杂环基)、-(C₁-C₆烷基)-OAc、-(C₁-C₆烷基)-四氢呋喃、-(C₁-C₆烷基)-吡咯烷、-(C₁-C₆烷基)-N-甲基吡咯烷、-(C₁-C₆烷基)-(1,3-二噁烷)或-(C₁-C₆烷基)-(4,5-二氢恶唑)。

在一些实施方案中，所述化合物其中

R₂为

在一些实施方案中，所述化合物其中

R₂为-CH₃、-CH₂CH₃、

在一些实施方案中，所述化合物其中

R₂为

在本文所述的任一化合物的一些实施方案中，

R₂为

在一些实施方案中，所述化合物其中R₁为-H或-(C₁-C₆烷基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₃为-H或-(C₁-C₆烷基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₁为-H、-CH₃或-CH₂CH₃。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₃为-H、-CH₃或-CH₂CH₃。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₁为-CH₃；R₃为-H。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₁为-CH₃；R₃为-CH₃。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₁为-CH₂CH₃；R₃为H。

在一些实施方案中，具有以下结构的化合物：

R₁为-H或-(烷基)；

R₂为-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(烷基)-OH、-(烷基)-CO₂H、-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH₂、-(烷基)-C(O)-NH(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟基烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)₂、-(烷基)-C(O)-N(羟基烷基)₂、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF₃、-(烷基)-O-(羟基烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-OCH₃、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))₂、-(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢恶唑)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自不存在或存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

R₁₂和R₁₃各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(芳基)、-(杂芳基)、-(烯基)、-(炔基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基),-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；并且

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

在一些实施方案中，所述化合物其中

A为

其中R₁₂和R₁₃各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(芳基)、-(杂芳基)、-(烯基)、-(炔基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基),-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₁₂和R₁₃各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-OH、-OAc、-(C₁-C₆烷基)、-O-(C₁-C₆烷基)、-S-(C₁-C₆烷基)、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-S(O)-(C₁-C₆烷基)、-O-(芳基)或-S-(芳基)或-(芳基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₁₂和R₁₃各自独立地为-H、-CH₃、-Cl、-Br、-F、-I、-OCH₃、-OH、-OAc,-SCH₃、-SO₂CH₃、-S(O)CH₃、-(苯基)或-O-(苯基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₁₂和R₁₃各自独立地为-H、-CH₃、-Cl、-Br、-F、-OCH₃、-SCH₃或-O-(苯基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₁₂和R₁₃各自为-H。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₁₂为-H；R₁₃为-Br。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自为C；

R₄、R₅、R₆和R₇各自为各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN,-CF₃、-OCF₃、-OH、-OAc、-(C₁-C₆烷基)、-O-(C₁-C₆烷基)、-S-(C₁-C₆烷基)、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-S(O)-(C₁-C₆烷基)、-O-(芳基)或-S-(芳基)或-(芳基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自为C；

R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地为-H、-CH₃、-Cl、-Br、-F、-I、-OCH₃、-OH、-OAc,-SCH₃、-SO₂CH₃、-S(O)CH₃、-(苯基)或-O-(苯基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自为C；

R₄、R₅、R₆和R₇各自为-H。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自为C；

R₄、R₆和R₇各自为-H；R₅为-CH₃、-Cl、-Br、-F、-I、-OCH₃、-OH、-OAc,-SCH₃、-SO₂CH₃、-S(O)CH₃、-(苯基)或-O-(苯基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₄、R₅和R₇各自为-H；R₆为-CH₃、-Cl、-Br、-F、-I、-OCH₃、-OH、-OAc,-SCH₃、-SO₂CH₃、-S(O)CH₃、-(苯基)或-O-(苯基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₁、Y₃和Y₄各自为C；

Y₂为N和R₅不存在；

R₄、R₆和R₇各自为各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN,-CF₃、-OCF₃、-OH、-OAc、-(C₁-C₆烷基)、-O-(C₁-C₆烷基)、-S-(C₁-C₆烷基)、-SO₂-(C₁-C₆烷基)、-S(O)-(C₁-C₆烷基)、-O-(芳基)或-S-(芳基)或-(芳基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₁、Y₃和Y₄各自为C；

Y₂为N和R₅不存在；

R₄、R₆和R₇各自为-H。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自为C；

R₄、R₆和R₇各自为-H；R₅为-Br、-Cl或-O-(苯基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中

R₄、R₅和R₇各自为-H；R₆为-CH₃、-Cl、-F、-I、-OCH₃、-OH、-OAc,-SCH₃、-SO₂CH₃、-S(O)CH₃、-(苯基)或-O-(苯基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自为C；

R₄、R₅和R₇各自为-H；R₆为-Br、Cl或-O-(苯基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中

其中R₂为-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中

R₂为

在一些实施方案中，所述化合物其中

R₂为

在一些实施方案中，所述化合物其中

R₂为-CH₃、-CH₂CH₃、

在一些实施方案中，所述化合物其中

R₂为

在一些实施方案中，所述化合物其中R₁为-H或-(C₁-C₆烷基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₃为-H或-(C₁-C₆烷基)。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₁为-H、-CH₃或-CH₂CH₃。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₃为-H、-CH₃或-CH₂CH₃。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₁为-CH₃；R₃为-H。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₁为-CH₃；R₃为-CH₃。

在一些实施方案中，所述化合物其中R₁为-CH₂CH₃；R₃为H。

本发明进一步提供具有以下结构的化合物：

其中

R₅为-Cl、-Br、-F或-I；

本发明提供具有以下结构的化合物：

其中

R₂为-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)；

R₅为-Cl、-Br、-F或-I；

R₄、R₆和R₇各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

本发明提供具有以下结构的化合物：

其中

R₅为-Br或-I；

在一些实施方案中，为具有以下结构的化合物:

其中

R₂为-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)；

R₅为-Cl、-Br、-F或-I；

在一些实施方案中，为具有以下结构的化合物：

其中

R₂为-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)；

R₅为-Cl、-Br、-F或-I；

R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自为-H。

在一些实施方案中，为具有以下结构的化合物：

其中

R₂为-(烷基)-CO₂H；

R₅为-Br、-F或-I；

R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自为-H。

在一些实施方案中，为具有以下结构的化合物：

其中

R₂为-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)；

R₅为-F。

在一些实施方案中，为具有以下结构的化合物：

其中

R₂为-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)；

R₅为-Cl。

在一些实施方案中，为具有以下结构的化合物：

其中

R₂为-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)；

R₅为-Br。

在一些实施方案中，为具有以下结构的化合物：

其中

R₂为-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)；

R₅为-I。

在一些实施方案中，所述化合物其中

R₂为

本发明提供具有以下结构的化合物：

其中

R₅为-Cl、-Br、-F或-I；

本发明提供具有以下结构的化合物：

其中

R₂为-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)；

R₅为-Cl、-Br、-F或-I；

本发明提供具有以下结构的化合物：

其中

R₅为-Cl、-Br、-F或-I；

本发明提供权利要求34所述的化合物，所述化合物具有以下结构：

其中

R₂为-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)；

R₅为-Cl、-Br、-F或-I；

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

其中

R₂为(烷基)-CO₂H；

R₅为-Cl、-Br、-F或-I；

R₄、R₆和R₇各自为-H。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

其中

R₂为-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)；

R₅为-Cl、-Br、-F或-I；

R₄、R₆和R₇各自为-H。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

其中

R₂为-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)；

R₅为-F。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

其中

R₂为-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)；

R₅为-Cl。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

其中

R₂为-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)；

R₅为-Br。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

其中

R₂为-(烷基)-CO₂-(烷基)、-(烷基)-O-(烷基)或-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)；

R₅为-I。

在一些实施方案中，所述化合物其中

R₂为

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

其中X＝F、Cl、Br、I、Me、SMe、OMe或OPh；Z为烷基；n＝2-10。在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

其中X＝F、Cl、Br、I、Me、SMe、OMe或OPh。

在一些实施方案中，通过以下方法制备所述化合物：

其中X＝F、Cl、Br、I、Me、SMe、OMe或OPh；n＝2-10。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

其中X＝F、Cl、Br、I、Me、SMe、OMe或OPh；Z’为杂芳基；n＝1-10。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

其中X＝F、Cl、Br、I、Me、SMe、OMe或OPh。

在一些实施方案中，通过以下方法制备所述化合物：

其中X＝F、Cl、Br、I、Me、SMe、OMe或OPh；Z’为杂芳基；n＝1-10。

在一些实施方案中，杂芳基为呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、恶唑，噻唑、异恶唑或异噻唑。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

其中X＝F、Cl、Br、I、Me、SMe、OMe或OPh；Z”为Me、Et、Pr、iPR或苯基；n＝2-10。

在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

其中X＝F、Cl、Br、I、Me、SMe、OMe或OPh。

在一些实施方案中，通过以下方法制备所述化合物：

其中X＝F、Cl、Br、I、Me、SMe、OMe或OPh；Z”为Me、Et、Pr、iPR或苯基；n＝2-10。

在一些实施方案中，为具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₆、Y₇和Y₈各自为C；

R₁为-CH₃或-CH₂CH₃；

R₂为-(C₁-C₈烷基)、-(C₁-C₆烷基)-OH、-(C₁-C₆烷基)-CO₂H、-(C₁-C₆烷基)-CO₂CH₂CH₃,-(C₁-C₆烷基)-OCH₃、-(C₁-C₆烷基)-C(O)NH₂、-(C₁-C₆烷基)-CF₃、-(C₁-C₆烷基)-SCH₃、-(C₁-C₆烷基)-OAc、-(C₁-C₆烷基)-CH(CH₂CH₃)₂、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆烷基)-(1,3-二噁烷)、-(C₁-C₆烷基)-(1,3-二噁烷)、-(C₁-C₆烷基)-(4,5-二氢恶唑)、-(C₁-C₂烷基)-O-(C₁-C₂烷基)-OCH₃、-(C₁-C₂烷基)-O-(C₁-C₂烷基)-OH、-(C₁-C₆烷基)-C(O)-NH-(C₁-C₂羟基烷基)、-(C₁-C₂烷基)-四氢呋喃或-(C₁-C₂烷基)-吡咯烷；

R₃为-H；

R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立地为-H、-OCH₃或-Br；

R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CH₃、-OCH₃、-OH、-OAc、-SCH₃、-SCH₂CH₃、S-iPr、-SO₂CH₃、-S(O)CH₃、-(苯基)、-O-CH₂(苯基)或-O-(苯基)。

在一些实施方案中，为具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自为C；

R₁为-CH₃；

R₂为-(C₁-C₆烷基)-OCH₃、-(C₁-C₆烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆烷基)-CO₂CH₂CH₃或-(C₁-C₆烷基)-OCH₃；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₁₂各自为-H、-Cl、-Br、-F、-I；

R₁₃为-H或-Br。

在一些实施方案中，为具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₆、Y₇和Y₈各自为C；

R₁为-CH₃；

R₃为-H；

R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立地为-H、-OCH₃或-Br；

R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CH₃、-OCH₃、-OH、-OAc、-SCH₃、-SO2CH3、-S(O)CH₃、-(苯基)或者-O-(苯基)。

在一些实施方案中，为具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

Y₁、Y₂、Y₃和₄各自为C；

R₁为-CH₃；

R₂为-(C₁-C₆烷基)-CO₂CH₂CH₃或-(C₁-C₆烷基)-OCH₃；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₁₂各自为-H；

R₁₃为-H或Br。

在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烯基)。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(炔基)。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-CO₂H。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-CO₂-(烷基)。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-OH。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-C(O)-NH₂。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-C(O)-NH(烷基)。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-C(O)-NH-(羟基烷基)。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-C(O)-N(烷基)₂。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-C(O)-N(羟基烷基)₂。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-S-(烷基)。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-CF₃。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-O-(羟基烷基)。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-O-(烷基)-O-(烷基)。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-(杂环基)。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-OAc。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-四氢呋喃。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-吡咯烷。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-N-甲基吡咯烷。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-(1,3-二噁烷)。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(烷基)-(4,5-二氢恶唑)。

在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(C_1-12烷基)-CO₂H或者为-(C₁烷基)-CO₂H、-(C₂烷基)-CO₂H、-(C₃烷基)-CO₂H、-(C₄烷基)-CO₂H、-(C₄烷基)-CO₂H、-(C₅烷基)-CO₂H、-(C₆烷基)-CO₂H、-(C₇烷基)-CO₂H、-(C₈烷基)-CO₂H、-(C₉烷基)-CO₂H、-(C₁₀烷基)-CO₂H、-(C₁₁烷基)-CO₂H或-(C₁₂烷基)-CO₂H中任意的任一组合(any combination of any)。

在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(C_1-12烷基)-CO₂-(烷基)或者为-(C₁烷基)-CO₂-(烷基)、-(C₂烷基)-CO₂-(烷基),-(C₃烷基)-CO₂-(烷基)、-(C₄烷基)-CO₂-(烷基)、-(C₄烷基)-CO₂-(烷基)、-(C₅烷基)-CO₂-(烷基)、-(C₆烷基)-CO₂-(烷基)、-(C₇烷基)-CO₂-(烷基)、-(C₈烷基)-CO₂-(烷基)、-(C₉烷基)-CO₂-(烷基)、-(C₁₀烷基)-CO₂-(烷基)、-(C₁₁烷基)-CO₂-(烷基)或-(C₁₂烷基)-CO₂-(烷基)中任意的任一组合。

在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂为-(C_1-12烷基)-O-(烷基)或者为-(C₁烷基)-O-(烷基)、-(C₂烷基)-O-(烷基),-(C₃烷基)-O-(烷基)、-(C₄烷基)-O-(烷基)、-(C₄烷基)-O-(烷基)、-(C₅烷基)-O-(烷基)、-(C₆烷基)-O-(烷基)、-(C₇烷基)-O-(烷基)、-(C₈烷基)-O-(烷基)、-(C₉烷基)-O-(烷基)、-(C₁₀烷基)-O-(烷基)、-(C₁₁烷基)-O-(烷基)或-(C₁₂烷基)-O-(烷基)中任意的任一组合。

在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₅为F。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₅为Cl。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₅为Br。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₅为I。

在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₅不是Cl。在本文所公开的任一化合物的一个实施方案中，R₂不是-(烷基)-CO₂H。

在所公开的任一化合物的一个实施方案中，A为苯基。

在所公开的任一化合物的一个实施方案中，A为噻吩。

本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物以及药学上可接受的载体。

本发明提供活化μ-阿片受体的方法，所述方法包括使所述μ-阿片受体接触本发明的化合物。

本发明提供活化δ-阿片受体的方法，所述方法包括使δ-阿片受体接触本发明的化合物。

本发明提供治疗患有抑郁或重性抑郁的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本发明的化合物以治疗所述抑郁或重性抑郁。

本发明提供治疗患有疼痛的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本发明的化合物以治疗所述疼痛。

本发明提供治疗患有焦虑的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本发明的化合物以治疗所述焦虑。

本发明提供治疗患有抑郁性障碍(depressive disorder)的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本发明的化合物以治疗所述抑郁性障碍。

本发明提供治疗患有情绪障碍的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本发明的化合物以治疗所述情绪障碍。

本发明提供活化μ-阿片受体或δ-阿片受体的方法，所述方法包括使所述μ-阿片受体或δ-阿片受体与具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐接触从而活化所述μ-阿片受体或δ-阿片受体，

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自不存在或存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-OC(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

在一些实施方案中，所述μ-阿片受体或δ-阿片受体在人类个体中。

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自不存在或存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

本发明提供治疗患有情绪障碍的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐从而治疗所述情绪障碍，

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自不存在或存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C、

本发明提供治疗患有抑郁性障碍的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐从而治疗所述抑郁性障碍，

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自不存在或存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

本发明还提供治疗患有抑郁或重性抑郁的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂以及有效量的具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐从而治疗所述个体，

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

本发明还提供治疗患有疼痛的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂以及有效量的具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐从而治疗所述个体，

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

在以上方法的一些实施方案中，所述化合物当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₆和R₇各自为-H，R₅为Cl时，R₂不是-(CH₂)₆CO₂H。

本发明还提供具有以下结构的化合物或其盐或酯，其作为附加疗法或与NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂组合用于治疗患有抑郁或重性抑郁的个体：

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

本发明还提供具有以下结构的化合物或其盐或酯，其作为附加疗法或与NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂组合用于治疗患有疼痛的个体：

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

在以上的一些实施方案中，所述化合物其中当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₆和R₇各自为-H，R₅为Cl时，R₂不是-(CH₂)₆CO₂H。

本发明进一步提供用于治疗患有抑郁或重性抑郁的个体的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的具有以下结构的化合物或其盐或酯以及一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂，

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

本发明进一步提供用于治疗患有疼痛的个体的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的具有以下结构的化合物或其盐或酯以及一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂，

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

在以上的药物组合物的一些实施方案中，所述化合物其中当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₆和R₇各自为-H，R₅为Cl时，R₂不是-(CH₂)₆CO₂H。

本发明还提供治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂以及有效量的具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐从而治疗所述个体：

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

在以上方法的一些实施方案中，所述化合物当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₆和R₇各自为-H，R₅为Cl时，R₂不是-(CH₂)₆CO₂H。

本发明还提供具有以下结构的化合物或其盐或酯，其作为附加疗法或与NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂组合用于治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体：

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

在以上的一些实施方案中，所述化合物其中当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₆和R₇各自为-H，R₅为Cl时，R₂不是-(CH₂)₆CO₂H。

本发明进一步提供用于治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的具有以下结构的化合物或其盐或酯以及一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂：

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

在以上药物组合物的一些实施方案中，所述化合物其中当A为苯基，R₁为-CH₃，R₃、R₄、R₆和R₇各自为-H，R₅为Cl时，R₂不是-(CH₂)₆CO₂H。

在一些实施方案中，提供包装，其包含：

a)第一药物组合物，包含一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂以及药学上可接受的载体；

b)第二药物组合物，包含一定量的本发明任一化合物或其盐或酯；以及

c)将所述第一药物组合物和所述第二药物组合物一起使用以治疗患有疼痛的个体的说明书。

在一些实施方案中，用于分发给患有疼痛的个体或在分发给患有疼痛的个体的过程中使用的治疗包装，其包含：

a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包含：

(i)一定量的本发明任一化合物或其盐或酯；和

(ii)一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂，

其中当向所述个体共同(concomitant)施用时，所述单位剂量中各自量的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂有效治疗所述个体，以及

(b)用于所述单位剂量的成品药物容器，所述容器包含一个或多个所述单位剂量，所述容器进一步包含指导使用所述包装治疗所述个体的标签。

以上实施方案的治疗包装，其中与在没有所述激动剂或拮抗剂的情况下施用所述化合物或者在没有所述化合物的情况下施用所述激动剂或拮抗剂相比，当一起服用时所述单位剂量中各自量的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂更有效地治疗所述个体。

用于治疗患有抑郁、重性抑郁或疼痛的个体的单位剂量形式的药物组合物，其包含：

(i)一定量的本发明任一化合物或其盐或酯；以及

(ii)一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂，

其中当向所述个体共同施用一个或多个所述单位剂量形式的所述组合物时，所述组合物中各自量的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂有效治疗所述个体。

以上实施方案的药物组合物，其中与在没有所述激动剂或拮抗剂的情况下施用所述化合物或者在没有所述化合物的情况下施用所述激动剂或拮抗剂相比，当一起服用时所述单位剂量中各自量的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂更有效地治疗所述个体。

在一些实施方案中，提供包装，其包含

b)第二药物组合物，包含一定量的本发明任一化合物或其盐或酯；以及

c)将所述第一药物组合物和所述第二药物组合物一起使用以治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的说明书。

在一些实施方案中，用于分发给患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体或在分发给患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的过程中使用的治疗包装，其包含：

a)一个或多个单位剂量，每个这样的单位剂量包含：

(i)一定量的本发明任一化合物或其盐或酯；和

(ii)一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂，

其中当向所述个体共同施用时，所述单位剂量中各自量的所述化合物和所述激动剂或拮抗剂有效治疗所述个体，以及

(b)用于所述单位剂量的成品药物容器，所述容器包含一个或多个所述单位剂量，所述容器进一步包含指导使用所述包装治疗所述个体的标签。

用于治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的单位剂量形式的药物组合物，其包含：

(i)一定量的本发明任一化合物或其盐或酯；以及

(ii)一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂，

本发明还提供治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂以及有效量的本发明任一化合物或其盐或酯从而治疗所述个体。

本发明提供作为附加疗法或与NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂组合用于治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的本发明的化合物或其盐或酯。

本发明进一步提供用于治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的本发明任一化合物或其盐或酯以及一定量的NMDA受体拮抗剂、NMDA受体部分激动剂、神经激肽1受体拮抗剂、神经激肽2受体拮抗剂或神经激肽3受体拮抗剂。

本发明还提供治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的NMDA受体拮抗剂以及有效量的本发明任一化合物或其盐或酯从而治疗所述个体。

本发明还提供作为附加疗法或与NMDA受体拮抗剂组合用于治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的本发明的化合物或其盐或酯。

本发明进一步提供用于治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的本发明任一化合物或其盐或酯以及一定量的NMDA受体拮抗剂。

本发明还提供治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的NMDA受体部分激动剂以及有效量的本发明任一化合物或其盐或酯从而治疗所述个体。

本发明还提供作为附加疗法或与NMDA受体部分激动剂组合用于治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的本发明的化合物或其盐或酯。

本发明进一步提供用于治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的本发明任一化合物或其盐或酯以及一定量的NMDA受体部分激动剂。

本发明还提供治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的神经激肽1受体拮抗剂以及有效量的本发明任一化合物或其盐或酯从而治疗所述个体。

本发明还提供作为附加疗法或与神经激肽1受体拮抗剂组合用于治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的本发明的化合物或其盐或酯。

本发明进一步提供用于治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的本发明任一化合物或其盐或酯以及一定量的神经激肽1受体拮抗剂。

本发明还提供治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的神经激肽2受体拮抗剂以及有效量的本发明任一化合物或其盐或酯从而治疗所述个体。

本发明还提供作为附加疗法或与神经激肽2受体拮抗剂组合用于治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的本发明的化合物或其盐或酯。

本发明进一步提供用于治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的本发明任一化合物或其盐或酯以及一定量的神经激肽2受体拮抗剂。

本发明还提供治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的神经激肽3受体拮抗剂以及有效量的本发明任一化合物或其盐或酯从而治疗所述个体。

本发明还提供作为附加疗法或与神经激肽3受体拮抗剂组合用于治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的本发明的化合物或其盐或酯。

本发明进一步提供用于治疗患有抑郁性障碍或情绪障碍的个体的药物组合物，所述药物组合物包含一定量的本发明任一化合物或其盐或酯以及一定量的神经激肽3受体拮抗剂。

在本发明的方法、化合物、包装、用途或药物组合物的一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

或为其药学上可接受的盐。

在本发明的方法、化合物、包装、用途或药物组合物的一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

或为其药学上可接受的盐。

在本发明的方法、化合物、包装、用途或药物组合物的一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

或为其药学上可接受的盐。

在本发明的方法、化合物、包装、用途或药物组合物的一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

或为其药学上可接受的盐。

在本发明的方法、化合物、包装、用途或药物组合物的一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

或为其药学上可接受的盐。

本发明提供具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

α为键，其可存在或不存在；

X为O、OH、OTf、Cl或Br，

其中当α存在时，X为O，当α不存在时，X为OH、OTf、Cl或Br；

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自不存在或存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

在以上化合物的一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

Y₅、Y₆、Y₇和Y₈各自独立地为N或C，

在以上化合物的一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：

其中R₁₂和R₁₃各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(芳基)、-(杂芳基)、-(烯基)、-(炔基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)。

本发明提供制备具有以下结构的本发明化合物的方法：

所述方法包括

(a)使具有

结构的化合物在第一合适溶剂中与还原剂接触以制备具有以下结构的化合物：

(b)使步骤(a)的产物在第二合适溶剂中与卤化剂或三氟化试剂(triflating agent)反应以制备具有以下结构的化合物：

其中X为OTf、Cl或Br；

(c)使步骤(b)的产物在第三合适溶剂中在碱的存在下与胺反应以产生具有以下结构的化合物：

本发明还提供制备具有以下结构的本发明化合物的方法：

所述方法包括

(a)使具有

结构的化合物在第一合适溶剂中与还原剂接触以制备具有以下结构的化合物：

(b)使步骤(a)的产物在第二合适溶剂中与卤化剂或三氟化剂反应以制备具有以下结构的化合物：

其中X为OTf、Cl或Br；

(c)使步骤(b)的产物在第三合适溶剂中在碱的存在下与胺反应以制备具有以下结构的化合物：

在所述方法的一些实施方案中，所述还原剂为硼氢化钠。

在所述方法的一些实施方案中，所述卤化剂为磺酰氯或氯化氢。

在所述方法的一些实施方案中，所述胺为伯胺或仲胺。

在所述方法的一些实施方案中，所述第一合适溶剂为甲醇。

在所述方法的一些实施方案中，所述第二合适溶剂为二氯甲烷。

在所述方法的一些实施方案中，所述第三合适溶剂为硝基甲烷。

在一些实施方案中，所述芳基或杂芳基A被-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(芳基)、-(杂芳基)、-(烯基)、-(炔基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)取代。

在一些实施方案中，所述芳基或杂芳基A被Cl、Br、F、I、OH、-OCH₃、-CH₃取代。

在一些实施方案中，所述芳基或杂芳基A被-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-OH、-(烷基)、-O-(烷基)、-S-(烷基)、-O-(芳基)或-S-(芳基)取代。

在一些实施方案中，提供具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₂为-(C₁-C₆-烷基)、-(C₈-C₁₂-烷基)、-(C₁-C₃烷基)-CO₂H、-(C₅烷基)-CO₂H、-(C₇-C₁₂烷基)-CO₂H、-(C₁-C₅烷基)-CO₂-(C₁-C₁₂烷基)、-(C₇-C₁₂烷基)-CO₂-(C₁-C₁₂烷基)、-(烯基)、-(炔基)-(烷基)-OH、-(烷基)-C(O)-NH₂、-(烷基)-C(O)-NH(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟基烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)₂、-(烷基)-C(O)-N(羟基烷基)₂、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF₃、-(烷基)-O-(羟基烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-OCH₃、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))₂、-(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢恶唑)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自不存在或存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O(杂芳基)-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

在一些实施方案中，提供具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

A为芳基或杂芳基，取代的或未取代的；

R₁为-H或-(烷基)；

R₂为-(C₁-C₅-烷基)、-(C₉-C₁₂-烷基)、-(C₁-C₂烷基)-CO₂H、-(C₈-C₁₂烷基)-CO₂H、-(C₁-C₄烷基)-CO₂-(C₁-C₁₂烷基)、-(C₈-C₁₂烷基)-CO₂-(C₁-C₁₂烷基)、-(烯基)、-(炔基)-(烷基)-OH、-(烷基)-C(O)-NH₂、-(烷基)-C(O)-NH(烷基)、-(烷基)-C(O)-NH-(羟基烷基)、-(烷基)-C(O)-N(烷基)₂、-(烷基)-C(O)-N(羟基烷基)₂、-(烷基)-O-(烷基)、-(烷基)-S-(烷基)、-(烷基)-CF₃、-(烷基)-O-(羟基烷基)、-(烷基)-O-(烷基)-OCH₃、-(烷基)-(CH)-(O-(烷基))₂、-(烷基)-(杂环基)、-(烷基)-OAc、-(烷基)-四氢呋喃、-(烷基)-吡咯烷、-(烷基)-N-甲基吡咯烷、-(烷基)-(1,3-二噁烷)或-(烷基)-(4,5-二氢恶唑)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自不存在或存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

在一些实施方案中，提供具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自不存在或存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

Y₁、Y₂、Y₃和₄各自独立地为N或C，

R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自不存在或存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(芳基)、-(杂芳基)、-(烯基)、-(炔基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-(O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

Y₅、Y₆、Y₇和Y₈各自独立地为N或C，

其中当Y₅为N时，R₈不存在，当Y₅为C时，R₈存在；当Y₆为N时，R₉不存在，当Y₆为C时，R₉存在；当Y₇为N时，R₁₀不存在，当Y₇为C时，R₁₀存在；当Y₈为N时，R₁₁不存在，当Y₈为C时，R₁₁存在，

其中当R₁为-CH₃；R₃、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自为-H；Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₆、Y₇和Y₈各自为C；R₅为Cl时，R₂不是-(CH₂)₄CO₂H、-(CH₂)₆CO₂H、-(CH₂)₆CO₂CH₂CH₃或-(CH₂)₆CH₃，

其中当R₁为-CH₃；R₃、R₄、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自为-H；Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₆、Y₇和Y₈各自为C；R₅为-SO₂CH₃时，R₂不是-(CH₂)₃OCH₃。

在所述化合物的一些实施方案中，R₂为-(C₁-C₆-烷基)、-(C₈-C₁₂-烷基)、-(C₁-C₃烷基)-CO₂H、-(C₅烷基)-CO₂H、-(C₇-C₁₂烷基)-CO₂H、-(C₁-C₅烷基)-CO₂-(C₁-C₁₂烷基)或-(C₇-C₁₂烷基)-CO₂-(C₁-C₁₂烷基)。

在所述化合物的一些实施方案中，R₂为-(C₁-C₅-烷基)、-(C₉-C₁₂-烷基)、-(C₁-C₂烷基)-CO₂H、-(C₈-C₁₂烷基)-CO₂H、-(C₁-C₄烷基)-CO₂-(C₁-C₁₂烷基)、-(C₈-C₁₂烷基)-CO₂-(C₁-C₁₂烷基)。

在所述化合物的一些实施方案中，R₅为-SO₂-(C₂-C₁₂烷基)。

在所述化合物的一些实施方案中，R₅为-SO₂-(C₃-C₁₂烷基)。

在一些实施方案中，提供具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R₁为-H或-(烷基)；

R₃为-H或-(烷基)；

R₄、R₅、R₆和R₇各自不存在或存在，当存在时，各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(烯基)、-(炔基)、-(芳基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)、-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地为N或C，

其中当Y₁为N时，R₄不存在，当Y₁为C时，R₄存在；当Y₂为N时，R₅不存在，当Y₂为C时，R₅存在；当Y₃为N时，R₆不存在，当Y₃为C时，R₆存在；当Y₄为N时，R₇不存在，当Y₄为C时，R₇存在；

R₁₂和R₁₃各自独立地为-H、-Cl、-Br、-F、-I、-CN、-CF₃、-OCF₃、-(烷基)、-(芳基)、-(杂芳基)-(烯基)、-(炔基)、-NH₂、-NH-(烷基)、-NH-(烯基)、-NH-(炔基)-NH-(芳基)、-NH-(杂芳基)、-OH、-OAc、-O-C(O)(烷基)、-O-(烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO₂-(烷基)、-SO₂-(芳基)或-SO₂-(杂芳基)。

在一些实施方案中，提供本发明的任一种以上化合物的药学上可接受的盐。

各种R₁-R₁₃基团被添加至本文所公开的化合物的6-甲基-6,11-二氢二苯并[1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物核心。所述化合物用作具有类似于化合物6-11、13-29、31-53或55-84的活性的MOR激动剂。

各种R₁-R₁₃基团被添加至本文所公开的化合物的4-甲基-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物核心。所述化合物用作具有类似于化合物6-11、13-29、31-53或55-84的活性的MOR激动剂。

各种R₂基团替换化合物6-11、13-29、31-37、29-53或55-58上存在的R₂基团。具有这样的R₂基团的化合物用作具有类似于化合物6-11、13-29、31-53或55-84的活性的MOR激动剂。

具有类似链长度的各种R₂基团替换化合物6-11、13-29、31-37、29-53或55-58上存在的R₂基团。具有这样的R₂基团的化合物用作具有类似于化合物6-11、13-29、31-53或55-84的活性的MOR激动剂。

各种R₁基团替换化合物6-11、13-29、31-37、29-53或55-58上存在的R₁基团。具有这样的R₁基团的化合物用作具有类似于化合物6-11、13-29、31-53或55-84的活性的MOR激动剂。

各种R₃基团替换化合物6-11、13-29、31-37、29-53或55-58上存在的R₃基团。具有这样的R₁基团的化合物用作具有类似于化合物6-11、13-29、31-53或55-84的活性的MOR激动剂。

本文所公开的化合物的实施方案包括其中R₁为H、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的化合物。R₁为H、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的化合物具有与化合物6-11、13-29、31-53或55-84类似的活性。

本文所公开的化合物的实施方案包括其中R₃为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的化合物。R₃为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基的化合物具有与化合物6-11、13-29、31-53或55-84类似的活性。

本文所公开的化合物的实施方案包括其中Y₁、Y₂、Y₃或Y₄中的一个或多个为N的化合物。其中Y₁、Y₂、Y₃或Y₄中的一个或多个为N的化合物具有与化合物6-11、13-29、31-53或55-584类似的活性。

本文所公开的化合物的衍生物包括其中Y₅、Y₆、Y₇或Y₈中的一个或多个为N的化合物。其中Y₅、Y₆、Y₇或Y₈中的一个或多个为N的化合物具有与化合物6-11、13-29、31-53或55-58类似的活性。

在一些实施方案中，所述化合物为化合物59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83或84中任一个的结构。

在一些实施方案中，在上文的方法、用途、包装或组合物中的任一种中使用的化合物为化合物59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83或84中的任一个。

在一些实施方案中，本发明的化合物的盐用于任何上文的方法、用途、包装或组合物。

在一些实施方案中，本发明的化合物的药学上可接受的盐用于任何上文的方法、用途、包装或组合物。

在一些实施方案中，本发明的化合物的酯用于任何上文的方法、用途、包装或组合物。

任何上文的化合物可用于任何公开的方法、用途、包装或药物组合物。

所公开的方法、用途、包装或药物组合物中使用的任何化合物可被本发明所公开的任何其他化合物替代。

任何上文的一般(generic)化合物可用于任何公开的方法、用途、包装或组合物。

在一些实施方案中，所述方法、用途、包装或药物组合物，其中抑郁性障碍为抑郁、重性抑郁、精神抑郁、产后抑郁、季节性情绪障碍、非典型抑郁、精神病性抑郁、双相性精神障碍、经前焦虑障碍、情境抑郁或伴有抑郁情绪的适应障碍。

在一些实施方案中，所述方法、用途、包装或药物组合物，其中情绪障碍为为焦虑、创伤后应激障碍(PTSD)、急性应激障碍、广泛性焦虑障碍(GAD)、强迫症(OCD)、惊恐性障碍、社交恐怖症或社交焦虑障碍。

在一些实施方案中，NMDA受体拮抗剂为芳基环己胺(aylcyclohexylamine)、右旋吗啡喃(dextromorphinan)或金刚烷。

在一些实施方案中，NMDA受体拮抗剂为右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、右罗啡烷(dextrallorphan)、美金刚(memantine)、金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)、硝基美金刚(nitromemantine)(YQW-36)、氯胺酮(及其类似物例如替来他明(tiletamine))、苯环利定(phencyclidine)(及其类似物例如替诺环定(tenocyclidine)、乙环利定(eticyclidine)、咯环利定(rolicyclidine))、美索他明(methoxetamine,及其类似物)、伽环利定(gacyclidine,GK-11)、尼雷美烷(neramexane)、兰尼西明(lanicemine,AZD6765)、二苯尼定(diphenidine)、地左环平(dizocilpine)(MK-801)、8a-苯基十氢喹啉(8A-PDHQ)、瑞玛西胺(remacemide)、艾芬地尔(ifenprodil)、托普地尔(traxoprodil,CP-101,606)、依利罗地(eliprodil)(SL-82.0715)、乙苯恶啶(etoxadrol)(CL-1848C)、右奥沙屈(dexoxadrol)、WMS-2539、NEFA、德罗西明(delucemine)(NPS-1506)、阿替加奈(aptiganel)(Cerestat；CNS-1102)、米达佛太(midafotel)(CPPene；SDZ EAA 494)、地塞米诺(dexanabinol)(HU-211或ETS2101)、赛福太(selfotel)(CGS-19755)、7-氯犬尿酸(7-CKA)、5,7-二氯犬尿酸(5,7-DCKA)、L-683344、L-689560、L-701324、GV150526A、GV196771A、CERC-301(原名MK-0657)、阿托莫西汀(atomoxetine)、LY-235959、CGP 61594、CGP 37849、CGP 40116(CG 37849的活性对映异构体)、LY-233536、PEAQX(NVP-AAM077)、伊博格碱(ibogaine)、喏瑞博格碱(noribogaine)、Ro 25-6981、GW468816、EVT-101、因但他杜尔(indantadol)、普甾佛太(perzinfotel)(EAA-090)、SSR240600、2-MDP(U-23807A)或AP-7。

在一些实施方案中，NMDA受体部分激动剂为aNRX-1074或雷帕斯替奈(rapastinel)(GLYX-13)。

在一些实施方案中，神经激肽1受体拮抗剂为阿瑞匹坦(aprepitant)、福沙匹坦(fosaprepitant)、卡索匹坦(casopitant)、马若匹坦(maropitant)、维替匹坦(vestipitant)、沃佛匹坦(vofopitant)、拉萘匹坦(lanepitant)、奥维匹坦(orvepitant)、阿罗匹坦(ezlopitant)、奈妥匹坦(netupitant)、罗拉匹坦(rolapitant)、L-733060、L-703606、L-759274、L-822429、L-760735、L-741671、L-742694、L-732138、CP-122721、RPR-100893、CP-96345、CP-99994、TAK-637、T-2328、CJ-11974、RP 67580、NKP608、VPD-737、GR 205171、LY686017、AV608、SR140333B、SSR240600C、FK 888或GR 82334。

在一些实施方案中，神经激肽2受体拮抗剂为沙瑞度坦(saredutant)、艾波度坦(ibodutant)、奈帕度坦(nepadutant)、GR-159897或MEN-10376。

在一些实施方案中，神经激肽3受体拮抗剂为奥沙奈坦(osanetant)、坦奈坦(talnetant)、SB-222200或SB-218795。

术语“MOR激动剂”意指活化μ-阿片受体(MOR)的任何化合物或物质。所述激动剂可以是部分激动剂、完全激动剂或超级激动剂。

术语“DOR激动剂”意指活化δ-阿片受体(DOR)的任何化合物或物质。所述激动剂可以是部分激动剂、完全激动剂或超级激动剂。

除非另有说明，本发明的化合物的结构包含不对称碳原子，应理解，所述化合物以外消旋体、外消旋混合物和分离的单一对映异构体的形式出现。这些化合物所有这样的异构形式清楚地包括在本发明中。除非另有说明，每个手性碳可以是R构型或S构型。因此应理解，由这样的不对称性制备的同分异构体(例如所有的对映异构体和非对映异构体)都落在本发明的范围之内，除非另有说明。可通过传统的分离技术和在立体化学方面受控的合成例如J.Jacques、A.Collet和S.Wilen(Pub.John Wiley&Sons,NY,1981)的“对映异构体、外消旋体和拆分”中所记载的那些来获得基本上纯的形式的这样的同分异构体。例如，可通过手性柱上的制备型色谱进行拆分。

本申请还意在包括本文所公开的化合物上存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子数但质量数不同的那些原子。非限制性地以一般示例举例，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。

应注意到的是，本申请全文中结构中的碳的所有符号(notation)，当在没有进一步注释(notation)的情况下使用时，其意在表示碳的所有同位素，例如¹²C、¹³C或¹⁴C。此外，任何含¹³C或¹⁴C的化合物可特别地具有任何本文所公开的化合物的结构。

还应注意到的是，本申请全文中结构中的氢的所有符号，当在没有进一步注释的情况下使用时，其意在表示氢的所有同位素，例如¹H、²H或³H。此外，任何含²H或³H的化合物可特别地具有任何本文所公开的化合物的结构。

通常可使用合适的同位素标记的试剂替换所采用的未标记试剂通过本领域技术人员已知的常规技术制备同位素标记的化合物。

在用于本发明的方法的化合物中，取代基可以是取代的或未取代的，除非另有明确定义。

在用于本发明的方法的化合物中，通过用可替代的(alternative)非氢基团替换一个或多个氢原子可进一步取代烷基、杂烷基、单环、双环、芳基、杂芳基和杂环基。这些非氢基团包括但不限于卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基和氨基甲酰基。

应理解，本领域普通技术人员可选择用于本发明的方法的化合物上的取代基和取代模式以给出在化学上是稳定的且可通过本领域已知的技术容易地从易于获得的起始材料中合成的化合物。如果取代基本身被多于一个的基团取代，那么应理解只要得到稳定的结构，这样的多个基团可在相同或不同的碳上。

在选择用于本发明的方法的化合物的过程中，本领域普通技术人员应认识到要遵循化学结构连接(connectivity)的众所周知的原则选择各种取代基即R₁、R₂等。

如本文所用的“烷基”意在包括具有指定数目的碳原子的支链型和直链型饱和脂肪烃基团。因此，“C₁-C_n烷基”中的C₁-C_n被定义为包括具有直线或分支排列的1、2……n-1或n个碳的基团，特别包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、异丙基、异丁基、仲丁基等。实施方案可以为C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烷基、C₃-C₁₂烷基、C₄-C₁₂烷基等。实施方案可以为C₁-C₈烷基、C₂-C₈烷基、C₃-C₈烷基、C₄-C₈烷基等。“烷氧基”表示通过氧桥连接的如上所述的烷基。

术语“烯基”是指含有至少1个碳碳双键的直链型或支链型非芳族烃基，可存在高达最大可能数目的非芳族碳碳双键。因此、C₂-C_n烯基被定义为包括具有1、2……n-1或n个碳的基团。例如，“C₂-C₆烯基”是指分别具有2、3、4、5或6个碳原子以及至少1个碳碳双键的烯基，例如在C₆烯基的情况中，高达3个碳碳双键。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。如上文对烷基所进行的描述，烯基的直链部分、支链部分或环部分可含有双键，如果指示了取代的烯基那么烯基的直链部分、支链部分或环部分可被取代。实施方案可以为C₂-C₁₂烯基或C₂-C₈烯基。

术语“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链型或支链型烃基，可存在高达最大可能数目的非芳族碳碳三键。因此、C₂-C_n炔基被定义为包括具有1、2……n-1或n个碳的基团。例如，“C₂-C₆炔基”是指具有2或3个碳原子以及1个碳碳三键的炔基或具有4或5个碳原子以及多达2个碳碳三键的炔基或具有6个碳原子以及多达3个碳碳双键的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。如上文对烷基所进行的描述，炔基的直链部分或支链部分可含有三键，如果指示了取代的炔基那么炔基的直链部分或支链部分可被取代。实施方案可以为C₂-C₁₂炔基或C₃-C₈炔基。

如本文所用的“羟基烷基”包括如上所述的烷基，其中烷基中包含的一个或多个与氢所成的键被与-OH基团所成的键替代。在一些实施方案中，C₁-C₁₂羟基烷基或C₁-C₆羟基烷基。“C₁-C_n烷基”中的C₁-C_n被定义为包括具有直线或分支排列的1、2……n-1或n个碳的基团(例如C₁-C₂羟基烷基、C₁-C₃羟基烷基、C₁-C₄羟基烷基、C₁-C₅羟基烷基或C₁-C₆羟基烷基)。例如，“C₁-C₆羟基烷基”中的C₁-C₆被定义为包括具有直线或分支排列的1、2、3、4、5或6个碳的基团，其中基团中所包含的氢被与-OH基团所成的键替代。

如本文所用的“杂烷基”包括具有指定数目的碳原子以及链或分支内的至少一个杂原子的支链型和直链型饱和脂肪烃基。

如本文所用的“单环”包括任何稳定的具有多达10个原子的多碳原子环，可以是未取代的或取代的。这样的非芳族单环元素(element)的实例包括但不限于环丁基、环戊基、环己基和环庚基。这样的芳族单环元素的实例包括但不限于苯基。

如本文所用的“双环”包括任何稳定的具有多达10个原子的多碳原子环，该多碳原子环与具有多达10个原子的多原子碳环稠合，每个环独立地为未取代的或取代的。这样的非芳族双环元素的实例包括但不限于：十氢萘。这样的芳族双环元素的实例包括但不限于：萘。

如本文所用的“芳基”意指每个环具有多达10个原子的任何稳定的单环、双环或多环碳环，其中至少一个环是芳族的，其可以是未取代的或取代的。这样的芳基元素的实例包括但不限于：苯基、对甲苄基(4-甲基苯基)、萘基、四氢-萘基、茚满基、菲基、蒽基或苊基(acenaphthyl)，应理解，其是通过芳环连接的。

如本文所用的术语“杂芳基”表示每个环具有多达10个原子的稳定的单环、双环或多环，其中至少一个环是芳族的且包含1-4个选自O、N和S的杂原子。双环芳族杂芳基包括苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪环，所述环：(a)与具有一个氮原子的6-元芳族(未饱和的)杂环稠合；(b)与具有两个氮原子的5-元或6-元芳族(未饱和的)杂环稠合；(c)与具有一个氮原子以及一个氧原子或一个硫原子的5-元芳族(未饱和的)杂环稠合；或者(d)与具有选自O、N或S的一个杂原子的5-元芳族(未饱和的)杂环稠合。该定义范围内的杂芳基包括但不限于：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咕基(benzofurazanyl)、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并硫代苯基(benzothio苯基)、苯并咔唑基苯并恶唑、苯并恶唑基、咔唑基、咔啉基(carbolinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、呋喃基、吲哚啉基、吲哚基、吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、萘基吡啶基、恶二唑基、恶唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基(pyridopyridinyl)、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻唑基、噻吩基、三唑基、吖丁啶基(azetidinyl)、吖丙啶基(aziridinyl)、1,4-二氧己环基(1,4-dioxanyl)、六氢氮杂卓基(hexahydroazepinyl)、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并硫代苯基基、二氢苯并恶唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异恶唑基、二氢异噻唑基、二氢恶二唑基、二氢恶唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢吖丁啶基、亚甲基二氧苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、异恶唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、恶唑基、异恶唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。在杂芳基取代基为双环的且一个环为非芳族的或不含有杂原子的情况下，应理解分别通过芳族环或通过含杂原子的环连接。如果杂芳基含有氮原子，那么应理解该定义还涵盖其相应的N-氧化物。

术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”是指单环或多环的环系统，所述系统可以是饱和的或者含有一种或多种不饱和度(degrees of unsaturation)，并含有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括N、O和/或S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地，所述环为三元至十元的，为饱和的或者具有一种或多种不饱和度。杂环可以是未取代的或取代的，允许多种程度的取代(degrees of substitution)。这样的环可以可选地与一个或多个另外的“杂环的”环、杂芳基环、芳基环或环烷基环稠合。杂环的实例包括但不限于四氢呋喃、吡喃、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、四氢噻喃、四氢噻吩和1,3-氧硫杂环戊烷等。

术语“酯”意指含有R-O-CO-R’基团的有机化合物。

术语“酰胺”意指含有R-CO-NH-R’或R-CO-N-R’R”基团的有机化合物。

术语“苯基”意指含有6个碳的芳香族六元环。

术语“苄基”意指-CH₂R₁基团，其中R₁为苯基。

术语“噻吩”意指具有五元环的杂芳基，所述五元环含有四个碳原子和一个硫原子。

术语“四氢呋喃”意指具有五元环的杂环基，所述五元环含有四个碳原子和一个O原子。

术语“吡咯烷”意指具有五元环的杂环基，所述五元环含有四个碳原子和一个氮原子。

术语“1,3二噁烷”意指具有六元环的杂环基，所述六元环含有四个碳原子和两个氧原子。

术语“4,5-二氢恶唑”意指具有五元环的杂环基，所述五元环含有3个碳原子、一个氧原子和一个氮原子。

术语“取代”、“取代的”、“取代基”是指如上所述的官能团，其中官能团中所含的一个或多个与氢原子所成的键被与非氢原子或非碳原子所成的键替代，条件是维持正常的价态以及所述取代产生稳定的化合物。被取代的基团还包括其中一个或多个与碳原子或氢原子所成的键被一个或多个与杂原子所成的键(包括双键或三键)替代的基团。取代基基团的实例包括如上所述的官能团和卤素(例如，F、Cl、Br和I)；烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和三氟甲基；羟基；烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基；芳氧基例如苯氧基；芳基烷氧基例如苄氧基(苯基甲氧基)和对三氟甲基苄氧基(4-三氟甲基苯基甲氧基)；杂芳氧基；磺酰基例如三氟甲磺酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基；硝基、亚硝酰基(nitrosyl)；巯基；硫烷基(sulfanyl groups)例如甲硫烷基、乙硫烷基和丙硫烷基；氰基；氨基基团(amino groups)例如氨基(amino)、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基和二乙基氨基；以及羧基。当公开或请求保护多种取代基基团(moieties)时，被取代的化合物可独立地被一个或多个所述公开的或要求保护的取代基基团单元或多元地(singly or plurally)取代。被独立地取代意指(两个或更多个)取代基可以相同或不同。

通过有机合成中众所周知的且为本领域普通技术人员所熟悉的技术可制备用于本发明方法的化合物。然而，这些并不是合成或获得所期望的化合物的唯一手段。

用于本发明的方法的化合物可通过Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry(沃格尔实用有机化学教科书),A.I.Vogel,A.R.Tatchell,B.S.Furnis,A.J.Hannaford,P.W.G.Smith,(Prentice Hall)第5版(1996)、March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(March高级有机化学：反应、机制和结构),Michael B.Smith,Jerry March,(Wiley-Interscience)第5版(2007)以及其中的参考文献中记载的技术来制备，它们以引用的方式并入本文。然而，这些并不是合成或获得所期望的化合物的唯一手段。

可以通过标准过程将与本文所公开的化合物的芳环连接的各种R基团连接至所述环，例如Advanced Organic Chemistry:Part B:Reactions and Synthesis(高级有机化学：B部分：反应和合成),Francis Carey和Richard Sundberg,(Springer)第5版(2007)中列出的那些，该参考文献的内容特此以引用的方式并入。

本发明的另一方面包括在本发明的方法中用作药物组合物的化合物。

如本文所用的术语“药物活性剂”意指适于施用给个体的任何物质或化合物，在疾病的治疗、治愈、缓解(mitigation)、诊断或预防中提供生物活性或其他直接作用或者影响个体的结构或任何功能。药物活性剂包括但不限于Physicians’Desk Reference(医师桌上参考手册)(PDR Network,C；第64版；2009年11月15日)和“Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations(经批准的有治疗等效性评估的药品)”(U.S.Department Of Health And Human Services(美国卫生及公共服务部)，第30版，2010)中所记载的物质和化合物，两者在此以引用的方式并入本文。可使用标准的酯化反应和化学合成领域普通技术人员已知且容易获得的方法根据本发明对具有羧酸侧基的药物活性剂进行改性。当药物活性剂不具有羧酸基时，普通技术人员能够设计并将羧酸基纳入至所述药物活性剂，此时可随后进行酯化，只要改性不干扰药物活性剂的生物活性或作用。

用于本发明的方法的化合物可以是盐形式的。如本文所用的“盐”为已经通过制备本发明的化合物的酸式盐或碱式盐而改性的化合物的盐。在化合物用于治疗由病原体引起的感染或疾病的情况中，所述盐是药学上可接受的。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的矿物盐或有机酸盐；酸性残基如酚类的碱金属盐或有机盐。可使用有机酸或无机酸制备盐。这样的酸式盐为氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐，酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐等。酚盐为碱土金属盐，钠、钾或锂。在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的、无机酸和有机酸加成盐或碱加成盐。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备这些盐或者通过使纯化的游离碱或游离酸形式的本发明化合物与合适的有机酸或无机酸或碱单独反应并分离由此形成的盐来制备这些盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等(例如参见Berge et al.(1977)"Pharmaceutical Salts(药物盐)",J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)66:1-19)。

如本文所用的治疗意指预防、减慢、终止或逆转疾病或感染的进展。治疗还可意指改善疾病或感染的一个或多个症状。

用于本发明方法的化合物可以以各种形式施用，包括本文所详细描述的那些。用所述化合物进行的治疗可以是联合治疗的组成部分或者为附加治疗，即需要所述药物的个体或患者被治疗或给被予用于该疾病的另一种药物连同一种或多种本发明的化合物。该联合治疗可以为序贯治疗，其中首先用一种药物治疗患者，然后同时给予另外另一种或两种药物。可根据所采用的剂型通过相同的施用途径或者通过两种或更多种不同的施用途径来独立地施用这些药物。

如本文所用的“药学上可接受的载体”为用于将本发明的化合物递送给动物或人类的药学上可接受的溶剂、助悬剂或媒介物(vehicle)。所述载体可以是液体或固体并且可根据头脑中所计划的施用方式来进行选择。脂质体也是药学上可接受的载体。

治疗中施用的化合物的剂量将根据诸如以下的因素而有所变化：特定化学治疗剂的药效动力学特性以及其施用模式和施用途径；接受者的年龄、性别、代谢速率、吸收效率、健康状况和体重；症状的性质和程度；正在施用的同步治疗的种类；治疗的频率；以及所期望的疗效。

用于本发明的方法的化合物的剂量单位可包含单一化合物或其与另外的抗菌剂的混合物。化合物可以以口服剂型例如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂施用。化合物还可以以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内的形式施用或者被直接引入到感染部位内或感染部位上，例如通过注射、局部施用或其他方法，均使用药学领域普通技术人员熟知的剂型。

用于本发明的化合物可以以与根据预期的施用形式选择并符合传统药学实践的合适的药物稀释剂、增量剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药学上可接受的载体)混合施用。所述单位将是适于口服、直肠施用、局部施用、静脉内注射或直接注射或胃肠外施用的形式。化合物可单独施用或与药学上可接受的载体混合施用。该载体可以是固体或液体，载体的类型通过根据正在使用的施用类型来选择。活性剂可以以片剂或胶囊剂、脂质体的形式、作为团聚粉末或者以液体的形式共同施用。合适的固体载体的实例包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。可以容易地配制胶囊剂或片剂并且它们可以被制备为易于吞咽和咀嚼的；其他固体形式包括颗粒剂和散装粉剂(bulk powders)。片剂可含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂(flow-inducing agents)和助融剂(melting agents)。合适的液体剂型的实例包括在水、药学上可接受的脂肪和油、醇或其他有机溶剂(包括酯)中的溶液或悬浮液；乳剂；糖浆剂；酏剂；混悬剂；用非泡腾颗粒剂重构的溶液和/或悬浮液以及用泡腾颗粒剂重构的泡腾制剂。这样的液体剂型可含有，例如，适当的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和助融剂。口服剂型可选地含有调味剂和着色剂。胃肠外和静脉内形式还可含有矿物质和其他物质，以使它们与注射或所选的递送系统的类型相容。

制备用于本发明的剂型的技术和组合物记载于以下参考文献中：7Modern Pharmaceutics(现代药物学)，第9章和第10章(Banker&Rhodes，编辑，1979)；Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(药学剂型：片剂)(Lieberman et al.,1981)；Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition(药物剂型介绍第二版)(1976)；Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药学大全)，第17版(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences(药学进展)(David Ganderton,Trevor Jones,Eds.,1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences(药学进展)Vol.7.(David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity,Eds.,1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(药物剂型的水性聚合包衣)(Drugs and the Pharmaceutical Sciences(药物和药学),Series 36(James McGinity,Ed.,1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and the Pharmaceutical Sciences(药物微粒载体：治疗应用：药物和药学),Vol 61(Alain Rolland,Ed.,1993)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract(胃肠道药物递送)(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology(艾利斯霍尔伍德生物科学书籍，药物技术系列)；J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson,Eds.)；Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences(现代药物和药学),Vol 40(Gilbert S.Banker,Christopher T.Rhodes,Eds.)。所有上述出版物以引用的方式并入本文。

片剂可以含有合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和助融剂。例如、对于口服施用片剂或胶囊的剂量单位形式，活性药物成分可以与口服的、无毒、药学上可接受的惰性载体组合，惰性载体例如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇和山梨醇等。合适的粘合剂包括淀粉；明胶；天然糖例如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味剂；天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠；羧甲基纤维素；聚乙二醇和蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土和黄原胶等。

用于本发明的方法的化合物也可以以脂质体递送系统的形式施用，例如小单层囊泡(unilamellar vesicles)、大单层囊泡和多层囊泡(multilamellar vesicles)。脂质体可以由多种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。化合物可以作为组织靶向乳剂的组分施用。

用于本发明的方法的化合物也可以与作为可靶向的药物载体或作为前药的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，化合物可以与可用于实现药物控制释放的一类生物可降解聚合物偶联，所述生物可降解聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯，以及水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

明胶胶囊剂可以含有活性成分化合物和粉末状载体例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁和硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压制片剂。片剂和胶囊剂都可以制成速释产品或持续释放产品以提供在数小时内的药物连续释放。压制片剂可以是糖包衣的或膜包衣的以掩盖任何令人不悦的味道并保护片剂免受大气的影响，或者可以是肠溶包衣的以在胃肠道中选择性崩解。

对于液体剂型的口服施用，口服药物组分与任何口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油和水等混合。合适的液体剂型的实例包括在水、药物上可接受的脂肪和油、醇或其他有机溶剂(包括酯)中的溶液或悬浮液；乳剂；糖浆剂或酏剂；混悬剂；用非泡腾颗粒剂重构的溶液和/或悬浮液以及用泡腾颗粒剂重构的泡腾制剂。这样的液体剂型可含有，例如，适当的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和助融剂。

用于口服施用的液体剂型可以含有着色剂和调味剂以增加患者的接受性。通常，水、合适的油、盐水、右旋葡萄糖(葡萄糖)水溶液和相关糖溶液以及二醇如丙二醇或聚乙二醇是用于胃肠外溶液的合适载体。用于胃肠外施用的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂以及如果需要的话含有缓冲物质。抗氧化剂例如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠或抗坏血酸，无论是单独的还是组合的，均是合适的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，胃肠外溶液可以含有防腐剂，例如苯扎氯铵、甲基-尼泊金(methyl-paraben)或丙基-尼泊金(propyl-paraben)以及氯丁醇。合适的药物载体记载于本领域的标准参考文本Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药学大全)，Mack Publishing Company中。

用于本发明的方法的化合物还可以通过使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式施用，或者通过使用本领域普通技术人员熟知的那些经皮皮肤贴剂以经皮途径施用。为了以经皮递送系统的形式施用，在整个剂量方案中，剂量施用通常是连续的而不是间断的。

胃肠外和静脉内形式还可以包括矿物质和其他物质，以使它们与注射或所选择的递送系统的类型相容。

预期本文所公开的每个实施方案适用于每个其他公开的实施方案。因此，本文所述的各种要素的所有组合都在本发明的范围内。

通过参考下面的实验细节将更好地理解本发明，然而本领域技术人员将容易地理解，所详细说明的具体实验仅仅说明本发明，在其后的权利要求书中更全面地描述本发明。用于本发明的方法的化合物可通过Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry(沃格尔实用有机化学教科书),A.I.Vogel,A.R.Tatchell,B.S.Furnis,A.J.Hannaford,P.W.G.Smith,(Prentice Hall)第5版(1996)、March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(March高级有机化学：反应、机制和结构),Michael B.Smith,Jerry March,(Wiley-Interscience)第5版(2007)以及其中的参考文献中记载的技术来制备，它们以引用的方式并入本文。然而，这些并不是合成或获得所期望的化合物的唯一手段。

本发明的另一方面包括在本发明的方法中用作药物组合物的化合物。

如本文所用的术语“药物活性剂”意指适于施用给个体的任何物质或化合物，在疾病的治疗、治愈、缓解(mitigation)、诊断或预防中提供生物活性或其他直接作用或者影响个体的结构或任何功能。药物活性剂包括但不限于Physicians’Desk Reference(医师桌上参考手册)(PDR Network,C；第64版；2009年11月15日)和“Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations(经批准的有治疗等效性评估的药品)”(U.S.Department Of Health And Human Services(美国卫生及公共服务部)，第30版，2010)中所记载的物质和化合物，两者在此以引用的方式并入本文。可使用标准的酯化反应和化学合成领域普通技术人员已知且容易获得的方法根据本发明使具有羧酸侧基的药物活性剂改性。当药物活性剂不具有羧酸基时，普通技术人员能够设计并将羧酸基纳入至所述药物活性剂，此时可随后进行酯化，只要修饰不干扰药物活性剂的生物活性或作用。

用于本发明的方法的化合物可以是盐形式的。如本文所用的“盐”为已经通过制备本发明的化合物的酸式盐或碱式盐而改性的化合物的盐。在化合物用于治疗由病原体引起的感染或疾病的情况中，所述盐是药学上可接受的。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团如胺的矿物盐或有机酸盐；酸性残基如酚类的碱金属盐或有机盐。可使用有机酸或无机酸制备盐。这样的酸式盐为氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐，酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐等。酚盐为碱土金属盐，钠、钾或锂。在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的、无机酸和有机酸加成盐或碱加成盐。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备这些盐或者通过使纯化的游离碱或游离酸形式的本发明化合物与合适的有机酸或无机酸或碱单独反应并分离由此形成的盐来制备这些盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等(例如参见Berge et al.(1977)"Pharmaceutical Salts(药物盐)",J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)66:1-19)。

如本文所用的治疗意指预防、减慢、终止或逆转疾病或感染的进展。治疗还可意指改善疾病或感染的一个或多个症状。

用于本发明方法的化合物可以以各种形式施用，包括本文所详细描述的那些。用所述化合物进行的治疗可以是联合治疗的组成部分或者为附加治疗，即需要所述药物的个体或患者被治疗或给予用于该疾病的另一种药物连同一种或多种本发明的化合物。该联合治疗可以为序贯治疗，其中首先用一种药物治疗患者，然后同时给予另外另一种或两种药物。可根据所采用的剂型通过相同的施用途径或者通过两种或更多种不同的施用途径来独立地施用这些药物。

用于本发明的方法的化合物的剂量单位可包含单一化合物或其与另外的抗菌剂的混合物。化合物可以以口服剂型例如片剂、胶囊剂、丸剂，粉剂，颗粒剂，酏剂，酊剂，混悬剂，糖浆剂和乳剂施用。化合物还可以以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内的形式施用或者被直接引入到感染部位内或感染部位上，例如通过注射、局部施用或其他方法，均使用药学领域普通技术人员熟知的剂型。

用于本发明的化合物可以以与根据预期的施用形式选择并符合传统药学实践的合适的药物稀释剂、增量剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药学上可接受的载体)混合施用。所述单位将是适于口服、直肠施用、局部施用、静脉内注射或直接注射或胃肠外施用的形式。化合物可单独施用或与药学上可接受的载体混合施用。该载体可以是固体或液体，载体的类型通过根据正在使用的施用类型来选择。活性剂可以以片剂或胶囊剂、脂质体的形式、作为团聚粉末或者以液体的形式共同施用。合适的固体载体的实例包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。可以容易地配制胶囊剂或片剂并且它们可以被制备为是易于吞咽和咀嚼的；其他固体形式包括颗粒剂和散装粉剂(bulk powders)。片剂可含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂(flow-inducing agents)和助融剂(melting agents)。合适的液体剂型的实例包括在水、药物上可接受的脂肪和油、醇或其他有机溶剂(包括酯)中的溶液或悬浮液；乳剂；糖浆剂；酏剂；混悬剂；用非泡腾颗粒剂重构的溶液和/或悬浮液以及用泡腾颗粒剂重构的泡腾制剂。这样的液体剂型可含有，例如，适当的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和助融剂。口服剂型可选地含有调味剂和着色剂。胃肠外和静脉内形式还可含有矿物质和其他物质，以使它们与注射或所选的递送系统的类型相容。

片剂可以含有合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和助融剂。例如、对于口服施用剂量单位形式的片剂或胶囊的，活性药物成分可以与口服的、无毒、药学上可接受的惰性载体组合，例如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇和山梨醇等。合适的粘合剂包括淀粉；明胶；天然糖例如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味剂；天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠；羧甲基纤维素；聚乙二醇和蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土和黄原胶等。

用于本发明的方法的化合物也可以以脂质体递送系统的形式施用，例如小单层囊泡(unilamellar vesicles)、大单层囊泡和多层囊泡(multilamellar vesicles)。脂质体可以由多种磷脂形成，例如胆固醇，硬脂胺或磷脂酰胆碱。化合物可以作为组织靶向乳剂的组分施用。

明胶胶囊剂可以含有活性成分化合物和粉末状载体例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁和硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压制片剂。片剂和胶囊剂都可以制成速释产品或持续释放产品以提供在数小时内的药物连续释放。压制片剂可以是糖包衣的或膜包衣的以掩盖任何令人不悦的味道并保护片剂免受大气的影响或者是肠溶包衣的以在胃肠道中选择性崩解。

胃肠外和静脉内形式还可以包括矿物质和其他物质，以使它们与注射或所选择的递送系统的类型相容。

预期本文所公开的每个实施方案适用于每个其他公开的实施方案。因此，本文所述的各种要素的所有组合都在本发明的范围内。

通过参考下面的实验细节将更好地理解本发明，然而本领域技术人员将容易地理解，所详细说明的具体实验仅仅说明本发明，在其后的权利要求书中更全面地描述本发明。

实验细节

除非另有说明，试剂和溶剂获自商业来源并且无需进一步纯化即可使用。所有化合物以外消旋的形式制备。除非另有说明，所有反应在氩气氛下进行。在硅胶(40-63μm)上进行所有柱色谱。在所指示的Bruker 400MHz或500MHz仪器上记录核磁共振谱。报告的化学位移为相对于CDCl₃的δ值，以ppm为单位(¹H NMR＝7.26，¹³C NMR＝77.16),丙酮-d₆(¹H NMR＝2.05，¹³C NMR＝29.84)，或者甲醇-d₄(¹H NMR＝3.31，¹³C NMR＝49.00)。多重性如下所示：s(单峰(singlet))；d(双重峰(doublet))；t(三重峰(triplet))；q(四重峰(quartet))；p(五重峰(pentet))；h(七重峰(heptet))；dd(双重双峰(doublet of doublets))；ddd(双重双重双峰(doublet of doublet of doublets))；dt(双重三峰(doublet of triplets))；td(三重双峰(triplet of doublets))；m(多重峰(multiplet))；br(宽峰(broad))。例如，对于许多化合物，由于构象异构体的存在、C-F偶联或非对映异构体的存在，光谱是复杂的。在JEOL LCmate(电离模式：APCI+)上记录低分辨率质谱。对于化合物4和5，记录分别对应OH或Cl的损失的碳正离子的质谱。

有机合成领域的普通技术人员将理解，对本申请所包含的一般过程和合成路径的修改可用于产生另外的衍生物以及结构多样的化合物。合适的有机转化记载于March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(March高级有机化学：反应、机制和结构)(Wiley-Interscience；第6版,2007)，其内容通过引用的方式并入于此。

制备胺侧链(用于合成52)

7-叠氮庚酰胺

根据Durand,P.et al.1998描述的过程制备叠氮化物。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.45(d,J＝28.6Hz,2H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),2.23(t,J＝7.5Hz,2H),1.72-1.54(m,4H),1.47-1.31(m,4H)。

7-氨基庚酰胺

向上述叠氮化物(170mg，1.0mmol)于THF(12mL)和水(1mL)的溶液中加入Ph₃P(262mg，1.0mmol)。在Ar下将所得的混合物加热至60℃，保持18小时。除去溶剂，粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。

制备磺酰氯

4-氯-2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯。将2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(8.35g，45.0mmol)于20％HCl水溶液(29mL)的悬浮液超声处理若干分钟，微微加热直至所有团块(clumps)破碎且混合物为细颗粒的均匀悬浮液。将混合物冷却至0℃，逐滴加入NaNO₂(3.11g，45.0mmol)水溶液(7.5mL)，维持低于5℃的内部温度。然后，将所得的混合物在0℃下搅拌2小时。然后，制备SO₂(23.1g,360mmol)于AcOH(36.0mL)和水(3.75mL)的溶液，通过吹入气体(bubbling the gas)的方式使其通过混合的溶剂直至质量增加到所需的量来制备。然后，向将CuCl(1.11g，11.25mmol)加入到该SO₂溶液中，接着在0℃下在30分钟内分批加入重氮盐溶液。然后，将所得的混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时，倒入冰水(150mL)中，用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取。将合并的有机物倒入饱和NaHCO₃水溶液(75mL)中，小心地加入固体NaHCO₃直至泡腾停止。然后分离有机相，用卤水(brine)(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到为红棕色油状物(3.26g，NMR测定为81质量％产物，22％的产率)的粗品磺酰氯。该物质无需进一步纯化即可用于下一步骤。

4-溴-2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯。根据4-氯-2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯的上述过程由2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(10.35g，45.0mmol)制备。获得为蜡状棕色固体(5.15g，NMR测定为78质量％产物，29％的产率)的粗品磺酰氯，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。

5-氯-2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯。根据4-氯-2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯的上述过程由2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(5.00g，26.9mmol)制备。获得为黄色油状物(3.70g，NMR测定为36质量％产物，19％的产率)的粗品磺酰氯，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。

制备取代的4-甲基苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓-10(4H)-酮5,5-二氧化物3a-d

2-(N-(噻吩-3-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(Methyl 2-(N-(thiophen-3-yl)sulfamoyl)benzoate)(1a)

将2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(1.15g，5.00mmol)的无水CH₂Cl₂(10mL)溶液逐滴加入至噻吩-3-胺草酸盐(thiophen-3-amine oxalate)(1.04g，5.50mmol)和吡啶(0.55mL，6.5mmol)于无水CH₂Cl₂(15mL)的溶液中。将所得的混合物在室温下过夜搅拌。然后，将反应混合物倒在冰上并用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用HCl(1.0M)洗涤，接着用饱和NaHCO₃溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥。通过柱色谱(CH₂Cl₂+2％丙酮)纯化粗产物。获得为淡黄色(yellowish)油状物(1.22g，82％)的产物1a。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.92-7.84(m,1H),7.81(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.73(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.65(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.35(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),7.04(dd,J＝3.2,1.4Hz,1H),6.96(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),3.98(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ168.8,138.4,136.0,133.8,132.7,132.0,131.0,130.6,126.4,124.0,113.6,53.7；C₁₂H₁₂NO₄S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值298.02，实测值298.55。

2-(N-(4-溴噻吩-3-基)氨磺酰基)苯甲酸酯(1b)

向3-氨基-4-溴噻吩(根据Uy,R.et al.2011中记载的方法制备)(2.01g，11.29mmol)于无水吡啶(8.0mL)的悬浮液中小心地加入2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(2.52g，10.75mmol)，将所得的溶液在室温下搅拌15分钟。然后将溶液用CH₂Cl₂(75mL)稀释，用7％HCl水溶液(2×75mL)、卤水(50mL)、饱和NaHCO₃水溶液(75mL)和卤水(再次)(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩后，获得为黑色固体的粗产物。通过柱色谱(CH₂Cl₂:己烷-8:2)纯化该物质以获得为棕褐色(tan)晶状固体(2.37g，59％)的磺酰胺1b。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.34(s,1H),7.95(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.87(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.63(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.57(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.29(d,J＝3.6Hz,1H),7.13(d,J＝3.6Hz,1H),4.04(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ167.6,138.7,133.00,132.97,131.8,131.2,130.7,130.0,122.5,113.4,106.0,53.6；C₁₂H₁₁BrNO₄S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值377.93,实测值378.38。

4-氯-2-(N-(噻吩-3-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(1c)

在氩气下，在0℃下，向噻吩-3-胺草酸盐(2.01g,10.63mmol)于无水CH₂Cl₂(10mL)的悬浮液中加入无水吡啶(7.0mL)，接着在约2分钟内加入粗品4-氯-2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(3.22g，81％纯的，9.66mmol)于无水CH₂Cl₂(10mL)的溶液。然后，将所得的暗红棕色溶液加热至室温并搅拌1小时。然后将反应混合物用CH₂Cl₂(100mL)稀释，用3％HCl水溶液(2×50mL)、卤水(50mL)、饱和NaHCO₃水溶液(50mL)和卤水(再次)(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩以获得暗红色油状物(3.33g)。通过柱色谱(己烷:EtOAc-8:2)纯化该物质，得到有油性棕色杂质污染的白色晶体(2.33g)。用小份的8:2的己烷:EtOAc洗涤这些固体3次(每次通过移液管除去上清液，杂质溶解)，得到为灰白色(off-white)晶体(2.13g，66％)的纯磺酰胺1c。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.21(s,1H),7.89(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.18(dd,J＝5.1,3.2Hz,1H),6.94(dd,J＝3.2,1.3Hz,1H),6.89(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),4.03(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ167.5,140.3,138.5,134.2,132.7,132.3,130.8,128.6,125.9,123.6,114.7,53.8；C₁₂H₁₁ClNO₄S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值331.99，实测值332.49。

4-溴-2-(N-(噻吩-3-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(1d)

在室温下向4-溴-2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(5.10g，78％纯的，12.72mmol)于无水吡啶(9.6mL)的溶液中加入向噻吩-3-胺草酸盐(2.65g,13.99mmol)，将所得的暗红色溶液搅拌1小时。然后将反应混合物用CH₂Cl₂(100mL)稀释，用7％HCl水溶液(2×50mL)、卤水(50mL)、饱和NaHCO₃水溶液(50mL)和卤水(再次)(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩以获得暗红色油状物(2.41g)。通过柱色谱(己烷:EtOAc-9:1，2倍柱体积→8:2，2倍柱体积→7:3，2倍柱体积)纯化该物质，得到有油性棕色杂质污染的灰白色晶体(1.34g)。用小份的7:3的己烷:EtOAc洗涤这些固体2次(每次通过移液管除去上清液，杂质溶解)，得到为棕褐色晶体(1.16g，24％)的纯磺酰胺1d。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.19(s,1H),8.04(s,1H),7.75-7.69(m,2H),7.18(dd,J＝5.1,3.2Hz,1H),6.94(dd,J＝3.2,1.3Hz,1H),6.89(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),4.02(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ167.6,140.2,135.8,134.2,133.5,132.3,129.1,126.6,125.9,123.6,114.7,53.9；C₁₂H₁₁BrNO₄S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值375.93，实测值376.29。

2-(N-甲基-N-(噻吩-3-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(2a)

向磺酰胺1a(1.2g，4.04mmol)于无水DMF(5mL)的溶液中逐滴加入氰化钠(在矿物油中的60％分散体(dispersion)，350mg，8.1mmol)于无水DMF(3mL)的冰冷悬浮液。在室温下搅拌1小时后，逐滴加入甲基碘(0.5mL，8.1mmol)，过夜搅拌混合物。将反应混合物倒在冰上，过滤出固体，用水洗涤并干燥。获得为白色固体(足够纯)的粗产物2a，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。

2-(N-(4-溴噻吩-3-yl)-N-甲基氨磺酰基)苯甲酸甲酯(2b)

在5分钟内向氰化钠(在矿物油中的60％分散体，498mg，12.44mmol)于无水DMF(9.0mL)的悬浮液中逐滴加入磺酰胺1b(2.34g，6.22mmol)于无水DMF(9.0mL)的溶液，将所得的混合物在室温下搅拌1.75小时。然后加入甲基碘(1.77g，0.776mL，12.44mmol)，将混合物搅拌2小时，然后用冰水(125mL)淬灭，用CH₂Cl₂(2×50mL，25mL)萃取。将合并的有机物用水(2×50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到仍含有残余DMF的暗棕色油状物。将该物质重新溶解于Et₂O(50mL)，用水洗涤(4×50mL)，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到两相油状物。通过柱色谱(CH₂Cl₂)纯化该粗品，得到为橙色油状物的磺酰胺2b，其缓慢结晶成蜡状橙色固体(1.38g,57％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.60(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.28(d,J＝3.6Hz,1H),7.22(d,J＝3.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.33(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ168.3,137.5,136.9,133.5,132.7,130.2,129.7,128.5,125.4,123.2,111.8,53.2,39.0；C₁₃H₁₃BrNO₄S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值391.94，实测值392.42。

4-氯-2-(N-甲基-N-(噻吩-3-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(2c)

在5分钟内，向氰化钠(在矿物油中的60％分散体，506mg，12.66mmol)于无水DMF(9mL)的悬浮液中逐滴加入磺酰胺1c(2.1g，6.32mmol)于无水DMF(9mL)的溶液，将所得的混合物在室温下搅拌1.5小时。然后加入甲基碘(1.79g，0.788mL，12.66mmol)，将所得的混合物搅拌2.5小时，然后用冰水(125mL)淬灭。水层用CH₂Cl₂(2×50mL，25mL)萃取。将合并的有机物用水(2×50mL)洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩，得到暗棕色油状物。将该油状物用3份沸腾的己烷(5mL)洗涤，冷却并每次小心地通过移液管除去上清液，真空干燥，得到磺酰胺2c(1.83g，84％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.53(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.41-7.39(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.05-7.01(m,2H),3.88(s,3H),3.27(s,3H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ167.9,139.6,137.1,136.7,133.1,132.3,130.14,130.08,125.9,125.5,119.1,53.8,39.3。C₁₃H₁₃ClNO₄S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值346.00，实测值346.89。

4-溴-2-(N-甲基-N-(噻吩-3-基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(2d)

在0℃下在5分钟内，向氰化钠(在矿物油中的60％分散体，244mg，6.12mmol)于无水DMF(4.5mL)的悬浮液中逐滴加入磺酰胺1d(1.15g，3.06mmol)于无水DMF(4.5mL)的溶液，使所得的混合物升温至室温并搅拌1.5小时。然后，在2分钟内逐滴加入甲基碘(869mg，381μL，6.12mmol)，将混合物搅拌2小时，接着用冰水(50mL)淬灭，用Et₂O(3×25mL)萃取。将合并的有机物用水(2×25mL)和卤水(25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到双相的浅棕色油状物(1.26g)。将该物质用小份的沸腾己烷洗涤3次，冷却并每次小心地通过移液管除去上清液。然后将残余物真空干燥，得到为橙棕色油状物(1095mg，92％)的磺酰胺2d。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.69(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.04-7.01(m,2H),3.88(s,3H),3.26(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ167.6,139.2,136.4,135.6,132.5,132.3,129.7,125.5,125.1,124.0,118.7,53.5,38.8；C₁₃H₁₃BrNO₄S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值389.95，实测值390.25。

4-甲基苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓-10(4H)-酮5,5-二氧化物(3a)

将氢氧化钠(0.64g)加入到粗品磺酰胺2a(1.2g，3.85mmol)于MeOH/水(2:1)溶液(30mL)的溶液中。在回流下搅拌2小时后，将反应混合物冷却至0℃，用10％HCl酸化(pH 1-2)。溶液用CH₂Cl₂萃取，合并的有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩。将羧酸溶于无水CH₂Cl₂(20mL)中，加入亚硫酰氯(1.16mL，16.0mmol)。在室温下搅拌16小时后，浓缩反应混合物，将残余物溶于CHCl₃(25mL)中。加入氯化铝(1.6g，12.0mmol)，将混合物回流1小时。蒸发溶剂，将水加入到冰冷的残余物中，然后用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(CH₂Cl₂:己烷-2:1)纯化粗产物。获得为淡黄色固体(640mg，经3个步骤为58％)的产物3a。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.15-8.03(m,3H),8.00-7.91(m,2H),7.34(d,J＝5.4Hz,1H),3.48(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ183.6,143.0,137.5,136.1,135.0,134.8,134.2,132.1,126.5,124.6,38.2；C₁₂H₁₀NO₃S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值280.01，实测值280.60。

3-溴-4-甲基苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓-10(4H)-酮5,5-二氧化物(3b)

向磺酰胺2b(1.22g，3.13mmol)的MeOH(12.5mL)溶液中加入水(6.25mL)和NaOH(376mg，9.39mmol)，将混合物回流1小时。此时，加入10％HCl水溶液(5.0mL)，将形成的沉淀物的致密白色块状物(cake)破碎并用水从反应容器中洗出。搅拌以破碎团块后，通过真空过滤收集细的白色晶体并干燥，得到羧酸(1076mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。将羧酸(1072mg，2.85mmol)溶于亚硫酰氯(12mL)中，并将所得溶液在室温下搅拌13小时。然后除去挥发物，得到为浅棕色的固体的粗品酰氯，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。将酰氯再溶解于CHCl₃(13mL)中，加入氯化铝(1.22g，9.12mmol)，将所得混合物回流1小时。然后用冰水(100mL)淬灭反应，搅拌直至所有棕色泥状物(sludge)分解成白色悬浮液，然后用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取。将合并的有机物用水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到深棕色固体。通过柱色谱(CH₂Cl₂:己烷-6:4)纯化该粗品，得到为棕褐色晶状固体(653mg，三个步骤后为58％)的纯酮3b。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24-8.18(m,1H),8.16-8.09(m,1H),7.86-7.78(m,2H),7.73(s,1H),3.20(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ181.2,140.7,136.2,136.0,134.0,133.6,133.2,132.7,128.3,110.2,38.3；C₁₂H₉BrNO₃S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值359.92，实测值360.08。

7-氯-4-甲基苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓-10(4H)-酮5,5-二氧化物(3c)

向磺酰胺2c(1.83g，5.29mmol)于MeOH(13mL)和水(6.5mL)的溶液中加入氢氧化钠(396mg，15.9mmol)。将所得混合物回流1.5小时，然后将反应冷却至室温，加入10％HCl(10mL)。浓缩反应以除去大部分MeOH，向该水性残余物中加入水(10mL)，然后用CH₂Cl₂(30mL，2×20mL)萃取混合物。将合并的有机物用Mg₂SO₄干燥并浓缩，得到为棕褐色晶状固体的中间体羧酸(1.47g，84％)，其无需进一步纯化即可使用。将羧酸(1.47g，4.44mmol)溶于SOCl₂(13.8g，8.47mL，116mmol)中，并在氩气下搅拌过夜。14小时后，将反应混合物浓缩，得到中间体酰氯，将所得深棕色残余物溶于CHCl₃(19.4mL)中。加入氯化铝(1.89g，14.21mmol)，将反应混合物回流1小时，之后将溶液冷却至室温，用冰水(100mL)淬灭。将所得水层用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取，将合并的有机物用水(50mL)洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩。通过柱色谱(2:1的CH₂Cl₂:己烷→CH₂Cl₂)纯化粗产物，得到黄色固体(686mg，49％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.77-7.71(m,2H),7.04(d,J＝5.4Hz,1H),3.45(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ181.4,144.2,141.3,139.7,135.5,133.7,133.5,132.2,125.9,122.8,38.1；C₁₂H₉ClNO₃S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值313.97，实测值314.81。

7-溴-4-甲基苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓-10(4H)-酮5,5-二氧化物(3d)

向磺酰胺2d(1085mg，2.78mmol)的MeOH(7.0mL)溶液中加入水(3.5mL)和NaOH(334mg，8.34mmol)，将混合物回流1小时。然后将反应冷却至室温，用10％HCl水溶液(5mL)酸化，真空除去大部分MeOH。将剩余的水性残余物用水(10mL)稀释并用CH₂Cl₂(20mL，2×10mL)萃取。将合并的有机物用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到为棕褐色晶状固体的羧酸(1.00g)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。将羧酸(990mg，2.63mmol)溶于亚硫酰氯(5.0mL)中，并将溶液在室温下搅拌16小时。然后除去挥发物，得到为棕色油状物的粗品酰氯。将该物质溶于CHCl₃(11.5mL)中，加入氯化铝(1.12g，8.42mmol)，将混合物回流1小时。然后将反应冷却至室温，用冰水(50mL)淬灭，搅拌直至所有棕色泥状物破碎，然后用CH₂Cl₂(3×25mL)萃取。将合并的有机物用水(25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到棕色固体。通过柱色谱(CH₂Cl₂:己烷-2:1，5倍柱体积→CH₂Cl₂，3倍柱体积)纯化该物质，得到为浅黄色晶状固体(579mg，经三个步骤后为59％)的纯酮3d。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.20(d,J＝1.9Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.75(d,J＝5.4Hz,1H),7.04(d,J＝5.4Hz,1H),3.46(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ181.6,141.3,138.2,136.8,135.5,133.4,132.6,131.6,128.7,127.8,122.8,38.1；C₁₂H₉BrNO₃S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值357.92，实测值358.49。

制备取代的6-烷基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物3f-3ac

根据如下所述的过程制备酮3f-3ac。

3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3f)

酮3f购自Ark Pharm,Inc.(Libertyville,IL)，无需进一步纯化即可使用。

3-氟-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3g)

将酮3f(462mg，1.50mmol)和氟化铯(684mg，4.50mmol)合并，加入无水DMSO(3.0mL)，将混合物加热至180℃，保持20分钟。冷却至室温后，将反应用水(60mL)稀释，用CH₂Cl₂(20mL，2×15mL)萃取。合并的有机物用水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到黄色玻璃状物。通过柱色谱(CH₂Cl₂:己烷-8:2)纯化该黄色玻璃状物，得到为白色固体(215mg，49％)的酮3g。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.03(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),7.43-7.34(m,3H),3.36(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)(因C-F偶联而产生的附加峰)δ189.4,165.2,163.2,141.3,139.5,139.4,135.1,134.8,134.8,132.5,132.3,131.2,126.4,124.9,120.5,120.3,113.3,113.1,39.2；C₁₄H₁₁FNO₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值292.04，实测值292.12。

3-甲氧基-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3h)

向金属钠(115mg，5.00mmol)的无水MeOH(5.0mL)溶液中加入酮3f(308mg，1.00mmol)，将混合物在密封的压力瓶中加热至100℃，保持2小时。然后将反应冷却至室温，用水(10mL)稀释，用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取。将合并的有机物用水(2×10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到黄色晶状固体。将该物质从MeOH中重结晶，得到为白色棱晶(158mg，52％)的酮3h。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.33(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.0,7.3,1.7Hz,1H),7.46(d,J＝2.6Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.18(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.33(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ189.0,162.8,141.2,139.1,134.6,134.5,132.4,128.3,126.6,125.5,118.9,110.8,56.3,39.4；C₁₅H₁₄NO₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值304.06，实测值303.91。

6-甲基-3-苯氧基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3i)

将酮3f(308mg，1.00mmol)、苯酚(2.82g，30.0m mol)和K₂CO₃(691mg，5.00mmol)合并，加热至150℃保持2小时，然后加热至170℃保持3.25小时。然后将热的反应混合物小心地用10％NaOH水溶液稀释并用Et₂O(3×30mL)萃取。将合并的有机物用水(30mL)和卤水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到黄色泡沫状物。通过柱色谱(CH₂Cl₂:己烷-1:1，3倍柱体积→6:4，3倍柱体积)纯化该物质，得到仍然有杂质污染的浅黄色泡沫状物。将该物质再溶解于CH₂Cl₂中并再次浓缩，得到黄色泡沫状物。然后向该材料中加入少量Et₂O，使其完全溶解，随后立即将产物结晶为细小白色晶体的块状物。在冰上冷却后，通过移液管除去上清液，用少量冰冷的Et₂O和己烷洗涤结晶体。干燥后，得到为浅黄色针状物(288mg，79％)的纯酮3i。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.0,7.4,1.7Hz,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),7.40-7.33(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.22(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.14-7.09(m,2H),3.33(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ189.3,161.3,154.8,141.2,139.1,134.7,134.4,132.2,131.8,130.5,129.9,126.4,125.6,125.1,121.3,120.4,114.2,39.2；C₂₀H₁₆NO₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值366.08，实测值365.84。

3,6-二甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3j)

根据Dreher,S.D.et al.2009的过程进行偶联。向酮3f(308mg，1.0mmol)、甲基三氟硼酸钾(135mg，1.1mmol)、K₂CO₃(420mg，3.0mmol)、Pd(OAc)₂(5.2mg，0.02mmol)和RuPhos(19.2mg，0.04mmol)的混合物中加入甲苯(4.5mL)和H₂O(0.5mL)(两种溶剂均在使用前通过标准的“冷冻-抽吸-解冻(freeze-pump-thaw)”循环来脱氧)。在Ar下将密封的反应瓶在85℃下加热36小时，然后冷却至室温。加入饱和NH₄Cl水溶液(10mL)，并将所得混合物用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过柱色谱(己烷:CH₂Cl₂-2:3→1:2)纯化粗产物。得到为白色固体(280mg，97％)的产物3j。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.24(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.74(ddd,J＝8.2,7.3,1.7Hz,1H),7.70-7.64(m,1H),7.55(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.43(td,J＝7.7,7.3,1.1Hz,1H),3.35(s,3H),2.56(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ191.5,144.5,143.0,137.4,135.6,135.0,134.9,132.2,132.0,131.8,126.6,126.3,125.9,39.4,21.4；C₁₅H₁₄NO₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值288.07，实测值288.59。

9-溴-3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3k)

将N-溴琥珀酰亚胺(187mg，1.05mmol)分批加入到酮3f(308mg，1.0mmol)和FeCl₃(324mg，2.0mmol)于CH₂Cl₂(10mL)和CH₃CN(5mL)的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后再加入N-溴琥珀酰亚胺(187mg，1.05mmol)，将反应混合物在室温下再搅拌14小时。将反应混合物用水和卤水洗涤并用NaSO₄干燥。通过柱色谱(CH₂Cl₂:己烷-2:1)纯化粗产物，然后从MeOH中结晶。得到为白色固体(290mg，75％)的产物3k。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.31(d,J＝2.5Hz,1H),8.00-7.96(m,1H),7.95-7.89(m,3H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),3.44(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ189.6,142.0,139.1,139.0,138.4,135.3,134.7,134.3,132.8,127.9,125.8,119.4,39.3；C₁₄H₁₀BrClNO₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值387.92，实测值388.63。

6-甲基-3-(甲基硫代)二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3l)

向甲硫醇钠(116mg，1.65mmol)的无水DMF(2.0mL)溶液中加入酮3f(462mg，1.50mmol)，将所得的黄色悬浮液在室温下搅拌1小时。然后在加入甲硫醇钠(26.3mg，0.375mmol)，再继续搅拌15分钟。然后用水(10mL)猝灭反应，用CH₂Cl₂(10mL，2×5mL)萃取。将合并的有机物用水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到含有残余DMF的黄色油状物。将该粗产物用Et₂O稀释并在冰上冷却，使产物结晶为浅黄色针状物。这些晶体用几小份冰冷的Et₂O洗涤并干燥，得到纯酮3l(331mg，69％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.31(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.0,7.4,1.7Hz,1H),7.48(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),3.33(s,3H),2.59(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ189.5,146.5,141.4,137.7,134.7,132.4,132.2,131.8,131.7,129.2,126.4,125.2,121.4,39.3,15.0。C₁₅H₁₄NO₃S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值320.04，实测值320.75。

3-羟基-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3m)

将酮3f(330mg，1.09mmol)于乙酸(3mL)和浓HBr水溶液(3mL)的溶液加热至115℃，持续40小时。然后将反应混合物倒入冰-水混合物中，过滤出沉淀物并溶于CH₂Cl₂中。将有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过柱色谱(CH₂Cl₂+3％丙酮)纯化粗产物。得到为无色油状物(240mg，76％)的酮3m。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.82(s,1H),8.28(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.2,7.2,1.7Hz,1H),7.55(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.43(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H),7.40(d,J＝2.5Hz,1H),7.25(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),3.36(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ189.9,161.8,142.6,139.6,135.4,135.2,132.5,132.2,128.5,126.8,126.4,120.8,112.8,39.5。C₁₄H₁₂NO₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值290.05，实测值289.99。

6-甲基-5,5-二氧-11-氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-3-基三氟甲烷磺酸酯(3n)

向酮3m(110mg，0.38mmol)、Et₃N(0.11mL)和4-二甲基-氨基吡啶(10mg)于无水CH₂Cl₂(10mL)的冰冷溶液中加入固体N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(170mg，0.49mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物浓缩，通过柱色谱(己烷:EtOAc-3:1)纯化粗产物。得到为白色固体(130mg，81％)的酮3n。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.24(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.84-7.76(m,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),3.43(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ190.7,151.80,142.7,139.6,137.6,136.2,135.3,132.2,131.2,127.6,127.0,125.9,119.4,39.4；C₁₅H₁₁F₃NO₆S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值422.00，实测值421.93。

3-溴-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3o)

采用Pan,J.et al.2011中的过程进行卤化物交换。在手套式操作箱(glove-box)中，将三氟甲磺酸酯3n(230mg，0.55mmol)、KBr(130mg，1.1mmol)和KF(16mg，0.27mmol)加入到反应瓶中，并用设有特氟龙(teflon)隔膜的螺旋盖密封。向另一个反应瓶中加入Pd₂(dba)₃(10.2mg，2.0mol％)和t-BuBrettPhos(15.9mg，6.0mol％)。小瓶用设有特氟龙隔膜的螺旋盖密封。通过注射器将1,4-二噁烷(0.7mL)(在使用前用标准的“冷冻-抽吸-解冻”技术脱氧)加入至具有Pd-催化剂和膦的小瓶中，并将混合物在120℃下在预热的油浴中搅拌5分钟。使催化剂溶液冷却至室温，并通过注射器加入到含有三氟甲磺酸酯3n、KBr和KF的反应瓶中，然后加入二噁烷(2mL，脱氧的)。将所得混合物在130℃下在预热的油浴中搅拌8小时。将反应混合物倒在冰上，用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层用卤水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过柱色谱(CH₂Cl₂:己烷-2:1)纯化粗产物。得到为白色固体(70mg，36％)的酮3o。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.23(ddd,J＝8.1,1.7,0.3Hz,1H),8.10-8.04(m,2H),7.88(dt,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.77(ddd,J＝8.2,7.2,1.7Hz,1H),7.59(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.3,7.2,1.2Hz,1H),3.42(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮)δ190.1,141.9,138.1,136.6,135.5,135.0,133.2,131.2,130.5,127.6,125.9,125.0,38.5.C₁₄H₁₁BrNO₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值351.96，实测值351.83。

6-甲基-3-(三甲基甲硅烷基)二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3p)

采用McNiell,E.et al.2007的三甲基甲硅烷化过程从芳基氯制备酮3p。在氩气下将酮3f(462mg，1.50mmol)、Pd₂dba₃(20.6mg，0.0225mmol)、t-BuDavePhos(2’-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺，46.1mg，0.135mmol)和LiOAc(495mg，7.50mmol)合并。然后加入无水DMF(4.5mL)、水(54μL，3.00mmol)和六甲基二硅烷(369μL，1.80mmol)，将所得的橙棕色混合物加热至100℃，保持33小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用Et₂O(3×10mL)萃取。将合并的有机物用水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到黄色晶状固体。将粗产物从MeOH中重结晶，得到为细小的黄色针状物(301mg，58％)的纯酮3p。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.30(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.04(d,J＝0.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.1,7.3,1.7Hz,1H),7.41-7.29(m,2H),3.35(s,3H),0.36(s,9H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ191.2,147.4,141.9,138.3,136.6,136.0,134.8,132.1,131.2,130.5,129.7,126.0,124.6,39.1,-1.2；C₁₇H₂₀NO₃SSi[M+H]⁺的LR-MS计算值346.09，实测值345.86。

3-碘-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3q)

在0℃下在3分钟内向酮3p(108mg，0.313mmol)的无水CH₂Cl₂(0.94mL)溶液逐滴加入一氯化碘(173mg，1.06mmol)的无水CH₂Cl₂(0.63mL)溶液。使所得暗棕色溶液升温至室温，搅拌35分钟(延长反应时间产生多碘化的副产物)，用饱和Na₂S₂O₃水溶液(3mL)淬灭。将所得混合物用水(15mL)稀释，用CH₂Cl₂(2×15mL)萃取，将合并的有机物用水(15mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到黄色固体。通过柱色谱(CH₂Cl₂:己烷-1:1)纯化该物质，得到不纯的产物。从MeOH中重结晶该粗产物，将所得的细小的白色针状物溶解于CH₂Cl₂中并浓缩，一旦除去大部分溶剂，就导致第二次结晶。由此得到的粉状白色晶体用冰冷的MeOH洗涤并干燥，得到纯酮3q(68.4mg，55％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32-8.27(m,2H),8.06(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),7.38(ddd,J＝8.2,7.3,1.1Hz,1H),7.34(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),3.35(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ190.1,142.4,141.5,138.1,135.6,135.1,133.9,133.1,132.2,131.0,126.3,124.7,98.7,39.2；C₁₄H₁₁INO₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值399.95，实测值399.78。

3-(N-甲基-N-苯基氨磺酰基)异烟酸乙酯(2s)

将3-(氯磺酰基)异烟酸乙酯(300mg，1.27mmol)的无水CH₂Cl₂(8mL)溶液逐滴加入至N-甲基苯胺(0.17mL，1.52mmol)和吡啶(0.15mL，1.65mmol)于无水CH₂Cl₂(10mL)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒在冰上，用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥。通过柱色谱(CH₂Cl₂→CH₂Cl₂+2％丙酮)纯化粗产物。获得为无色油状物(330mg，81％)的产物2s。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.87(d,J＝5.0Hz,1H),8.47(s,1H),7.61(d,J＝5.0Hz,1H),7.44-7.32(m,3H),7.31-7.24(m,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.34(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ166.4,154.6,150.7,142.0,141.8,131.2,130.1,128.7,128.0,122.8,63.3,39.1,14.2；C₁₅H₁₇N₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值321.09，实测值321.15。

11-甲基苯并[f]吡啶并[3,4-c][1,2]硫氮杂卓-5(11H)-酮10,10-二氧化物(3s)

将氢氧化钠(0.43g)加入到磺酰胺2s(0.35g，1.09mmol)于MeOH/水(1:1)溶液(10mL)的溶液中。在回流下搅拌1.5小时后，将反应混合物冷却至0℃，用10％HCl酸化(pH 1-2)。过滤出白色固体并干燥。将聚磷酸(11g)加入到含有粗产物并用特氟龙盖密封的高压反应烧瓶中。将反应混合物加热至160℃保持5小时，同时仍然热倒在冰上，用NaOH(15％)碱化至pH约12，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用卤水洗涤，用Na₂SO₄干燥。通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化粗产物。得到为白色固体(100mg，33％)的产物3s。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.04(s,1H),8.99(d,J＝4.9Hz,1H),8.03(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.86-7.76(m,3H),7.55(ddd,J＝8.4,6.9,1.6Hz,1H),3.68(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ165.3,156.5,144.9,141.3,139.7,138.0,137.5,136.2,127.9,127.9,127.4,126.0,39.4；C₁₃H₁₁N₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值275.30，实测值274.90。

6-甲基-3-苯基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3t)

根据Buchwald et al.2004的过程进行偶联。将酮3f(308mg，1.0mmol)、苯基硼酸(228mg，1.5mmol)、K₃PO₄(425mg，2.0mmol)、Pd(OAc)₂(2.2mg，1mol％)和2-(二-叔丁基膦基)二苯(JohnPhos)(6.0mg,2mol％)(JohnPhos)(6.0mg，2mol％)加入到反应瓶中，并用设有特氟龙隔膜的螺旋盖密封。将小瓶抽真空并用氩气回填(3×)，通过注射器加入甲苯(3mL，在使用前通过标准的“冷冻-抽吸-解冻”技术来脱氧)，将反应混合物在100℃下搅拌18小时。将反应混合物用CH₂Cl₂稀释，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。从MeOH/乙酸乙酯(约5:1)中结晶粗产物。得到为橙色晶体(315mg，90％)的酮3t。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.27(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),8.18(dd,J＝1.9,0.3Hz,1H),8.15(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.04(dd,J＝8.0,0.4Hz,1H),7.89-7.83(m,2H),7.76(ddd,J＝8.2,7.2,1.7Hz,1H),7.61-7.54(m,3H),7.51(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H),3.42(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ191.5,145.8,143.1,139.0,138.2,136.0,135.7,133.0,132.4,132.1,131.7,130.2,129.9,128.2,126.6,125.9,124.0,39.4；C₂₀H₁₆NO₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值350.08，实测值350.14。

6-甲基-3-(甲基磺酰基)二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3u)

在0℃下向酮31(222mg，0.695mmol)于MeOH(3.0mL)的悬浮液中加入硫酸氢钾(Oxone)(855mg，1.39mmol)的水溶液(3.0mL)，使所得白色悬浮液升温至室温并搅拌18.5小时。然后将反应混合物用水(10mL)稀释，用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取。将合并的有机物用水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到白色固体。通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-20:1)纯化该粗产物，得到为白色晶状固体(220mg，90％)的纯酮3u。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.49(d,J＝1.7Hz,1H),8.31-8.24(m,2H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(ddd,J＝8.1,7.3,1.7Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.36(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),3.40(s,3H),3.16(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ190.1,144.0,141.6,140.9,138.6,135.5,133.0,132.2,132.0,130.1,126.3,124.4,124.1,44.5,39.0；C₁₅H₁₄NO₅S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值352.03，实测值352.31。

6-甲基-3-(甲基亚磺酰基)二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3v)

在0℃下向酮31(216mg，0.676mmol)于MeOH(3.0mL)的悬浮液中加入硫酸氢钾(229mg，0.372mmol)的水溶液(3.0mL)，使所得浅黄色悬浮液升温至室温并搅拌2.5小时。然后将反应混合物用水(10mL)稀释，用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取。将合并的有机物用水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到灰白色泡沫状物。通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-8:2)纯化该粗产物，得到为灰白色晶状固体(157mg，69％)的纯酮3v。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.26(d,J＝1.5Hz,1H),8.23(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.14(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(ddd,J＝8.8,7.3,1.7Hz,1H),7.59(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),3.42(s,3H),2.90(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ191.6,153.4,143.0,139.2,138.4,136.0,133.0,132.1,131.2,129.5,126.7,125.7,121.1,44.1,39.4；C₁₅H₁₄NO₄S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值336.04，实测值336.23。

2-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3w)

向N-甲基苯胺(0.65mL，6.0mmol)和无水吡啶(0.55mL，6.5mmol)于无水CH₂Cl₂(20mL)的溶液中加入5-氯-2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(3.70g的粗产物，36质量％纯的＝1.35g，5.0mmol)的无水CH₂Cl₂(10mL)溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应用水稀释并用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取。将合并的有机物用1M HCl水溶液(30mL)和饱和NaHCO₃水溶液(30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱(己烷:EtOAc-3:1)纯化该物质，得到为橙色油状物、仍含有微量杂质的磺酰胺2w(1.30g)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。向磺酰胺2w(1.30g)的MeOH溶液(20mL)加入水(10mL)和NaOH(0.66g，13.5mmol)，将所得混合物回流1.5小时。冷却至室温后，将混合物用10％HCl水溶液使其呈强酸性，用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机物用Na₂SO₄干燥并浓缩。将由此获得的粗品羧酸溶于无水CH₂Cl₂(20mL)中，加入亚硫酰氯(2.0mL，27.4mmol)，并将溶液在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。将由此获得的粗品酰氯溶解在CHCl₃(20mL)中，加入氯化铝(1.50g，11.2mmol)，并将所得混合物回流1.5小时。然后真空除去挥发物，残余物用冷水淬灭并用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机物用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱(1:1CH₂Cl₂:己烷-1:1)纯化该物质，然后从甲醇中重结晶，得到为粉红色固体(450mg，29％来自磺酰氯)的纯酮3w。¹H NMR(400MHz,丙酮)δ8.21(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.00-7.95(m,1H),7.93-7.88(m,2H),7.77(ddd,J＝8.3,7.3,1.7Hz,1H),7.58(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),3.40(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮)δ190.8,143.0,140.0,139.2,136.2,136.0,133.0,132.2,131.8,131.2,128.0,126.7,125.8,39.4；C₁₄H₁₁ClNO₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值308.01，实测值308.37。

8-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3x)

向N-甲基-3-氯苯胺(643μL，5.25mmol)的无水吡啶(3.8mL)溶液中加入2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(1.17g，5.00mmol)，将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物用CH₂Cl₂(35mL)稀释，用7％HCl水溶液(2×35mL)、盐水(35mL)、饱和NaHCO₃水溶液(35mL)和盐水(再次，35mL)洗涤并浓缩，得到为粘稠黄色油状物的纯磺酰胺2x(1.14g，67％)。向磺酰胺2x(1.09g，3.21mmol)的MeOH(8.2mL)溶液中加入水(4.1mL)和NaOH(385mg，3.21mmol)，将所得混合物回流45分钟。将溶液用水(50mL)稀释，用Et₂O(30mL)洗涤，用10％HCl水溶液使其呈强酸性，并用CH₂Cl₂(30mL，2×20mL)萃取。将合并的有机物用水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到为黄色固体的纯的羧酸中间体(1.04g，99％)。将羧酸(1.00g，3.07mmol)溶于亚硫酰氯(6.6mL)中，将所得溶液搅拌2小时，然后真空浓缩，得到为棕褐色固体的中间体酰氯。将该物质溶于CHCl₃(13mL)中，加入氯化铝(1.31g，9.82mmol)，将所得混合物回流1小时。然后用冰水(100mL)淬灭反应，用CH₂Cl₂(50mL，2×25mL)萃取。将合并的有机物用水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到为粘稠棕色油状物的粗产物。当少量MeOH加入到该油状体中时，形成棕褐色晶体。将这些晶体粉碎，用移液管除去上清液。将晶体再用小份冰冷的MeOH洗涤，然后从MeOH中重结晶，得到为闪光的棕褐色针状物(400mg，42％)的纯酮3x。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.97-7.91(m,2H),7.76-7.70(m,2H),7.35-7.30(m,2H),3.35(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ189.9,142.8,140.8,136.8,136.3,133.6,133.5,132.3,131.7,129.2,126.2,125.3,124.1,38.8；C₁₄H₁₁ClNO₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值308.01，实测值308.47。

6-乙基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3y)

根据对2x描述的方法，由2-(氯磺酰基)苯甲酸酯(1.17g,5.00mmol)和N-乙基苯胺(663μL,5.25mmol)合成磺酰胺2y，其以粘稠的黄橙色油状物的形式获得(1.20g，75％)。根据对酮3x的合成所描述的方法，将磺酰胺2y(1.14g，3.58mmol)转化为相应的羧酸，并获得粘稠的棕色油状物(1.09g，99％)。将该羧酸(1.06g，3.47mmol)溶于亚硫酰氯(7.5mL)中，在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩，得到为粘稠黄色油状物的酰氯中间体。将该物质溶于CHCl₃(15mL)中，加入氯化铝(1.48g，11.1mmol)，将所得混合物回流1.5小时。然后将反应用冰水(100mL)淬灭并用CH₂Cl₂(50mL，2×25mL)萃取。合并的有机物用水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到为暗绿色玻璃状物的粗产物。通过柱色谱(CH₂Cl₂:己烷-8:2)纯化该物质，得到仍含有一些杂质的棕褐色固体(297mg)。然后将其从MeOH中重结晶，得到为灰白色晶体(231mg，23％)的纯酮3y。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.31-8.27(m,1H),8.02-7.96(m,2H),7.74-7.68(m,2H),7.66-7.60(m,1H),7.42-7.36(m,2H),3.84(q,J＝7.2Hz,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ191.0,140.1,139.1,136.1,134.7,133.2,132.9,132.4,132.2,131.8,126.5,125.5,125.4,47.5,14.1；C₁₅H₁₄NO₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值288.07，实测值288.08。

3-(乙基硫代)-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3z)

向NaH(在矿物油中的60％分散体，28.0mg，0.700mmol)于无水DMF(0.67mL)的悬浮液中加入乙硫醇(50μL，0.675mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入酮3f(154mg，0.500mmol)，将混合物在室温下搅拌1.75小时。将反应用水(10mL)淬灭并用CH₂Cl₂(10mL，2×5mL)萃取。将合并的有机物用水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到仍含有残余DMF(主要通过在高真空下加热除去)的黄色油状物。当向该油状物中加入少量的Et₂O(约3mL)时，从混合物中结晶出细小的白色针状物。在冰上冷却后，通过移液管除去上清液，用几小份冰冷的Et₂O洗涤晶体，然后真空干燥，得到为细小白色针状物(108mg，65％)的纯酮3z。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.30(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.49(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),3.32(s,3H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),1.40(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ189.6,145.3,141.4,137.5,134.7,132.3,132.2,132.0,131.63,130.3,126.3,125.1,122.5,39.2,26.3,13.8；C₁₆H₁₆NO₃S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值334.06，实测值334.24。

3-(异丙基硫代)-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3aa)

根据对酮3z描述的方法，由酮3f(308mg,1.00mmol)和2-丙硫醇制备酮3aa，其以粉状黄色晶体(264mg,76％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.30(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝1.9Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.54(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),3.65(hept,J＝6.7Hz,1H),3.32(s,3H),1.40(d,J＝6.7Hz,6H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ189.7,144.5,141.4,137.4,134.8,132.5,132.3,132.2,132.1,131.5,126.3,125.0,124.3,39.2,37.0,22.9；C₁₇H₁₈NO₃S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值348.07，实测值348.08。

3-(苄氧基)-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物(3ab)

向酮3m(145mg，0.500mmol)和K₂CO₃(138mg，1.00mmol)于无水丙酮(1.0mL)的混合物中加入苄基溴(89.2μL，0.750mmol)，将混合物回流3小时。然后将混合物冷却至室温，用丙酮(10mL)稀释，过滤，再用丙酮洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩，得到黄橙色油状物。将该物质从MeOH中重结晶，得到为灰白色晶体(125mg，66％)的纯酮3ab。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.33(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝2.6Hz,1H),7.47-7.34(m,7H),7.24(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),5.22(s,2H),3.31(s,3H)；¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)δ189.1,161.8,141.2,139.0,135.5,134.7,134.5,132.4,132.3,129.0,128.7,128.5,127.8,126.6,125.5,119.6,111.7,71.0,39.3；C₂₁H₁₈NO₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值380.10，实测值380.39。

6-甲基-5,5-二氧-11-氧代-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-3-基乙酸酯(3ac)

在0℃下，向酮3m(230mg，0.795mmol)和吡啶(0.30mL)于无水CH₂Cl₂(10mL)的溶液中加入乙酰氯(0.50mL)。然后使混合物升温至室温并搅拌1小时。然后将反应用冰水淬灭并用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机物用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。通过从MeOH中冷结晶纯化该物质，得到为白色固体(210mg，80％)的纯酮3ac。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.25(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),7.63(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.58(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.2,7.2,1.2Hz,1H),3.39(s,3H),2.37(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ190.92,169.23,154.35,142.82,138.73,135.81,134.59,134.05,132.16,131.62,127.81,126.78,125.97,119.67,39.44,21.01；C₁₆H₁₄NO₅S[M+H]⁺的LR-MS计算值332.06，实测值331.72。

制备N-取代的11-氨基-6-烷基-6,11-二氢二芳基[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物

制备醇4a-4ab的一般过程。

将硼氢化钠(2.0mmol)加入到酮3(1.0mmol)于MeOH(7mL)的冰冷溶液(或悬浮液)中。在室温下搅拌2-3小时后，通过加入饱和氯化铵水溶液(5mL)和饱和NaHCO₃水溶液(5mL)猝灭反应。蒸发掉MeOH，过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥(或者，用EtOAc萃取残余物，用水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩)。粗产物从MeOH/水中结晶或者无需进一步纯化即可用于下一步骤。

10-羟基-4-甲基-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4a)

产物4a以白色固体(270mg，89％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.85-7.77(m,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝5.5Hz,1H),7.00(d,J＝5.5Hz,1H),6.65(d,J＝6.8Hz,1H),6.15(d,J＝7.1Hz,1H),3.02(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ139.2,135.8,135.0,134.0,131.0,128.7,128.0,126.9,125.6,124.1,69.2,39.8；C₁₂H₁₀NO₂S₂[M-OH]⁺的LR-MS计算值264.01，实测值264.68。

3-溴-10-羟基-4-甲基-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4b)

产物4b以浅黄色玻璃状物(176mg，98％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.30(s,1H),6.05(d,J＝10.1Hz,1H),4.67(dd,J＝9.8,5.4Hz,1H),2.86(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ136.0,134.9,134.6,133.9,132.6,129.7,129.4,128.9,123.2,108.9,71.5,39.2；C₁₂H₉BrNO₂S₂[M-OH]⁺的LR-MS计算值343.92，实测值344.69。

7-氯-10-羟基-4-甲基-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4c)

产物4c以棕褐色固体(335.7mg，98％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.68-7.60(m,2H),7.29(d,J＝5.4Hz,1H),6.84(d,J＝5.5Hz,1H),6.10(d,J＝10.0Hz,1H),4.61(d,J＝10.1Hz,1H),3.10(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ136.1,135.8,135.0,135.0,134.2,131.1,127.9,127.8,125.2,124.1,71.0,39.3；C₁₂H₉ClNO₂S₂[M-OH]⁺的LR-MS计算值297.98，实测值298.00。

7-溴-10-羟基-4-甲基-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4d)

产物4d以淡黄色-棕褐色固体(579mg，100％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(d,J＝5.4Hz,1H),6.85(d,J＝5.5Hz,1H),6.05(d,J＝10.6Hz,1H),4.49(d,J＝10.6Hz,1H),3.11(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ137.2,136.4,136.0,135.3,131.5,130.6,127.5,125.4,124.1,122.8,71.3,39.3；C₁₂H₉BrNO₂S₂[M-OH]⁺的LR-MS测量值341.93，实测值342.47。

3-氟-11-羟基-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4g)

产物4g以白色晶状固体(215mg，100％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.69(dt,J＝8.7,4.3Hz,2H),7.61(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.41(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.37-7.26(m,3H),5.93(d,J＝9.7Hz,1H),4.25(d,J＝9.8Hz,1H),3.19(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)(因C-F偶联而产生的附加峰)δ163.3,160.8,138.9,135.3,134.0,133.9,132.6,132.6,131.8,130.1,127.9,127.1,120.3,120.1,115.9,115.7,39.5；C₁₄H₁₁FNO₂S[M-OH]⁺的LR-MS计算值276.05，实测值276.12。

11-羟基-3-甲氧基-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4h)

产物4h以白色晶状固体(153mg，100％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.60(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.7Hz,1H),7.38(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.32(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.28(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),5.81(d,J＝10.3Hz,1H),4.43(d,J＝10.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.14(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ159.7,139.4,138.0,135.1,132.6,132.5,129.9,129.6,127.6,127.1,119.0,113.5,56.0,39.8；C₁₅H₁₄NO₃S[M-OH]⁺的LR-MS计算值288.07，实测值287.93。

11-羟基-6-甲基-3-苯氧基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4i)

产物4i以浅黄色玻璃状物(291mg，100％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63-7.58(m,3H),7.42-7.36(m,3H),7.32(ddd,J＝15.8,7.8,1.5Hz,2H),7.19(ddd,J＝11.0,5.2,1.8Hz,2H),7.08-7.03(m,2H),5.89(d,J＝9.5Hz,1H),4.41(d,J＝9.8Hz,1H),3.17(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ157.9,155.8,139.1,138.4,135.4,132.4,132.0,131.9,130.3,129.9,127.7,127.1,124.8,122.3,119.8,117.8,76.7,39.5；C₂₀H₁₆NO₃S[M-OH]⁺的LR-MS计算值350.09，实测值350.01。

11-羟基-3,6-二甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4j)

产物4j以白色固体(220mg，91％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.50-7.41(m,2H),7.41-7.30(m,2H),6.40(d,J＝5.6Hz,1H),5.41(d,J＝5.7Hz,1H),3.36(s,3H),2.39(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ143.1,139.0,139.0,138.6,138.2,133.8,129.5,128.6,128.5,128.3,127.4,127.3,70.8,37.8,20.7；C₁₅H₁₄NO₂S[M-OH]⁺的LR-MS计算值272.07，实测值272.75。

9-溴-3-氯-11-羟基-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4k)

从MeOH/H₂O结晶粗产物。产物4k以白色固体(280mg，96％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.01(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.89(dd,J＝2.4,0.6Hz,1H),7.79(d,J＝2.2Hz,1H),7.70(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.5,2.4,0.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),6.50(d,J＝5.4Hz,1H),5.83(d,J＝5.6Hz,1H),3.39(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ144.4,140.6,139.1,137.7,134.4,133.3,132.8,130.6,130.1,129.2,127.7,122.2,69.2,38.2；C₁₄H₁₀BrClNO₂S[M-OH]⁺的LR-MS计算值371.93，实测值372.86。

11-羟基-6-甲基-3-(甲基硫代)-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4l)

产物4l以浅黄色晶状固体(323mg，100％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(ddd,J＝9.2,7.9,1.9Hz,2H),7.32-7.27(m,2H),5.89(d,J＝9.4Hz,1H),4.44(d,J＝9.4Hz,1H),3.16(s,3H),2.51(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.8,138.8,137.4,136.0,134.0,131.2,130.4,130.3,129.7,127.7,127.0,124.8,75.9,39.2,15.4；C₁₅H₁₄NO₂S₂[M-OH]⁺的LR-MS计算值304.05，实测值304.71。

3,11-二羟基-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4m)

向酮3ac(95mg，0.287m mol)于MeOH(5mL)的冰冷悬浮液中加入NaBH₄(210mg)，使泡腾混合物立即升温至室温并搅拌1.5小时。然后将反应冷却回0℃，再加入NaBH₄(100mg)，将混合物再次升温至室温，再搅拌1.5小时。然后将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(20mL)中，用1M HCl水溶液将pH调节至约3。然后用CH₂Cl₂萃取混合物，将合并的有机物用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱(CH₂Cl₂+2％MeOH)纯化该物质，得到为灰白色固体(72mg，86％)的纯醇4m。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.91(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.45(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.41-7.30(m,3H),7.07(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.26(d,J＝5.7Hz,1H),5.29(d,J＝6.0Hz,1H),3.34(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)(因构象异构体导致的复杂光谱)δ157.8,142.6,140.2,138.9,131.6,129.8,129.6,128.63,128.57,128.1,120.0,119.9,114.73,114.65,71.8,71.6,38.4；C₁₄H₁₂NO₃S[M-OH]⁺的LR-MS计算值274.05，实测值274.45。

3-溴-11-羟基-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4o)

产物4o以白色固体(70mg，88％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.95-7.90(m,2H),7.81(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),7.50(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.41(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.38(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),6.44(d,J＝5.4Hz,1H),5.62(d,J＝5.4Hz,1H),3.41(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ142.8,141.4,140.4,138.1,136.0,130.6,129.9,129.5,129.1,128.7,127.2,121.8,70.1,38.1；C₁₄H₁₁BrNO₂S[M-OH]⁺的LR-MS计算值335.97，实测值335.93。

11-羟基-3-碘-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4q)

产物4q以白色固体(74.8mg，95％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)(观察到导致偏积分(partial integrals)的两种构象异构体的比例为约4:1)δ8.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(dd,J＝7.7,1.1Hz,0.2H),7.93(dd,J＝8.1,1.8Hz,0.8H),7.68(d,J＝7.2Hz,0.2H),7.65-7.58(m,1H),7.53(td,J＝7.6,1.3Hz,0.2H),7.44-7.37(m,1.8H),7.37-7.29(m,1.8H),5.92(s,1H),4.40(d,J＝9.6Hz,0.2H),4.15(d,J＝7.5Hz,0.8H),3.20(s,2.4H),3.14(s,0.6H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)(因构象异构体而产生的附加峰)δ142.4,138.8,138.7,137.5,136.5,135.4,133.6,132.1,131.7,131.4,130.6,130.1,130.0,128.9,128.4,127.9,127.6,127.0,126.9,93.6,76.2,39.3；C₁₄H₁₁INO₂S[M-OH]⁺的LR-MS计算值383.96，实测值383.71。

11-羟基-7-甲氧基-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4r)

根据以下方案通过下述的过程合成醇4r。

向2-氨基-3-甲氧基苯甲醛(800mg，5.29mmol)的无水吡啶(3.75mL)溶液中加入2-碘代苯磺酰氯(1.52g，5.04mmol)，将橙棕色溶液在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物用CH₂Cl₂(50mL)稀释，用7％HCl水溶液(2×50mL)、卤水(50mL)、饱和NaHCO₃水溶液(50mL)和卤水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到橙棕色油状物。通过重复柱色谱(柱1：CH₂Cl₂，4倍柱体积→CH₂Cl₂:Et₂O-1:1，2倍柱体积/柱2：己烷:EtOAc-7:3，2倍柱体积→1:1直到结束)纯化该粗产物，得到为棕褐色晶状固体(668mg，32％)的纯磺酰胺4r'。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.32(s,1H),8.19(s,1H),8.10(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.76(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(dd,J＝11.1,4.2Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.91(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),3.42(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ191.1,153.1,142.5,142.2,133.5,132.7,131.0,127.9,127.7,127.0,121.8,116.1,93.1,55.3；C₁₄H₁₃INO₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值417.96，实测值418.52。

在4分钟内，向氢化钠(矿物油中的60％分散体，120mg，3.00mmol)于无水DMF(2.2mL)的悬浮液中逐滴加入磺酰胺4r'(626mg，1.50mmol)的无水DMF(2.2mL)溶液，将所得柠檬黄色溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入甲基碘(187μL，3.00mmol)，将混合物搅拌1小时，然后用冰水(30mL)猝灭。收集所得白色沉淀物，用己烷和Et₂O洗涤，干燥，得到为灰白色晶状固体(231mg)的第一批纯磺酰胺4r”。然后将滤液用己烷洗涤，用4:1的Et₂O:CH₂Cl₂(2×25mL)萃取，首先加入CH₂Cl₂以确保溶解，然后用Et₂O稀释。合并的有机物用水(2×50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到浅黄色油质固体。在向该物质加入少量Et₂O时，形成大量晶体。除去上清液后，将这些晶体用三小份冰冷的Et₂O洗涤并干燥，得到第二批纯磺酰胺4r”(281mg)。4r”的总产量为512mg(79％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.36(d,J＝0.8Hz,1H),8.11(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.56(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.14(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.99(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),3.53(s,3H),3.39(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ190.3,157.3,143.1,143.0,136.8,133.1,131.9,130.9,130.1,128.0,119.9,116.7,91.9,55.4,40.0；C₁₅H₁₅INO₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值431.98，实测值432.66。

在4分钟内，向CrCl₂(474mg，3.86mmol)和NiCl₂(50.0mg，0.386mmol)于无水DMF(4.8mL)的暗绿色悬浮液中逐滴加入磺酰胺4r”(416mg，0.965mmol)于无水DMF(4.8mL)的溶液。将所得的近乎黑色的混合物加热至90℃，保持1.5小时，然后用水(50mL)淬灭，用Et₂O(50mL，2×25mL)萃取。将合并的有机物用卤水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到黄色油状物。通过柱色谱(CH₂Cl₂，2倍柱体积→CH₂Cl₂:Et₂O-80:1，2倍柱体积→40:1，2倍柱体积→20:1，2倍柱体积)纯化该粗品，得到为白色泡沫状物的不纯产物。加入少量Et₂O时，发生结晶。在洗涤晶体后，重复该结晶过程(从CH₂Cl₂溶液中浓缩，接着加入Et₂O)，得到为细小白色晶体(132mg，45％)的纯醇4r。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)(由于构象异构体，观察到一些峰明显变宽)δ7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(br s,1H),7.58(t,J＝6.9Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(br s,1H),6.95(d,J＝7.7Hz,1H),6.01(br s,1H),4.10(br s,1H),3.93(s,3H),3.05(br s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ156.0,139.5,138.4,137.5,133.1,129.1,128.8,128.6,126.7,121.5,112.1,74.9,56.3,37.1；C₁₅H₁₄NO₃S[M-OH]⁺的LR-MS计算值288.07，实测值288.72。

11-羟基-6-甲基-3-苯基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4t)

产物4t以白色固体(235mg，94％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.08-8.03(m,2H),7.91(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.74(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.72-7.66(m,2H),7.54-7.46(m,3H),7.45-7.34(m,3H),6.51(d,J＝5.5Hz,1H),5.55(d,J＝5.7Hz,1H),3.41(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ142.8,141.8,140.0,139.9,139.7,138.6,131.4,130.0,129.7,129.0,128.8,128.4,128.0,127.8,127.4,126.4,70.6,38.0；C₂₀H₁₆NO₂S[M-OH]⁺的LR-MS计算值334.09，实测值334.15。

11-羟基-6-甲基-3-(甲基磺酰基)-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4u)

产物4u以白色固体(217mg，99％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.28(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.75(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.41(pd,J＝7.3,1.6Hz,2H),6.62(d,J＝5.3Hz,1H),5.81(d,J＝5.3Hz,1H),3.45(s,3H),3.22(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ146.5,142.6,142.2,140.6,137.7,131.6,130.0,129.3,128.6,128.2,127.2,126.9,69.7,44.1,37.9；C₁₅H₁₄NO₄S₂[M-OH]⁺的LR-MS计算值336.04，实测值336.19。

11-羟基-6-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4v)

产物4v以白色泡沫状物(152mg，98％，非对映异构体的1:1混合物)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)(由非对映异构体导致的偏积分)δ8.15(d,J＝1.5Hz,0.5H),8.03(d,J＝1.5Hz,0.5H),7.98-7.85(m,1.5H),7.76(dd,J＝8.1,1.6Hz,0.5H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.41-7.29(m,3H),6.21(s,1H),4.58(br s,1H),3.29(s,1.5H),3.29(s,1.5H),2.73(s,1.5H),2.73(s,1.5H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)(因非对映异构体混合物而产生的附加峰)δ146.4,142.2,142.1,139.2,138.8,138.3,138.1,137.5,129.8,129.7,129.3,129.1,128.8,128.3,127.9,127.6,127.2,123.5,123.3,73.0,72.8,43.8,38.5,38.4；C₁₅H₁₄NO₃S₂[M-OH]⁺的LR-MS计算值320.04，实测值320.20。

2-氯-11-羟基-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4w)

产物4w以白色固体(195mg，95％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.00(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),7.46-7.36(m,2H),6.53(d,J＝5.3Hz,1H),5.74(d,J＝5.4Hz,1H),3.42(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ143.6,142.8,138.7,138.2,138.1,130.3,129.8,129.0,128.9,128.4,126.8,126.6,69.4,37.7；C₁₄H₁₁ClNO₂S[M-OH]⁺的LR-MS计算值292.02，实测值292.38。

8-氯-11-羟基-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4x)

产物4x以灰白色泡沫状物(384mg，100％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.96(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.52(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),5.94(d,J＝9.0Hz,1H),4.50(d,J＝9.5Hz,1H),3.14(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.2,137.6,136.6,135.0,134.0,133.8,132.8,130.1,128.9,128.1,127.7,126.6,75.9,39.1；C₁₄H₁₁ClNO₂S[M-OH]⁺的LR-MS计算值292.02，实测值292.51。

6-乙基-11-羟基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4y)

产物4y以浅黄色玻璃状物(226mg，100％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.98(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.50(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.41-7.32(m,3H),5.99(s,1H),4.22(d,J＝6.6Hz,1H),3.77-3.68(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ139.0,138.1,137.2,137.0,133.3,131.9,129.9,129.8,128.9,127.9,127.8,127.4,76.6,47.0,13.9；C₁₅H₁₄NO₂S[M-OH]⁺的LR-MS计算值272.07，实测值271.97。

3-(乙基硫代)-11-羟基-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4z)

产物4z以黄色玻璃状物(106mg，98％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(s,1H),7.63-7.53(m,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.26(m,3H),5.92(d,J＝9.0Hz,1H),4.47(d,J＝9.2Hz,1H),3.18(s,3H),3.02(dd,J＝14.2,7.0Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ139.3,138.8,137.4,135.9,134.6,132.1,131.2,130.4,129.8,127.7,127.0,126.6,75.8,39.2,27.0,14.0；C₁₆H₁₆NO₂S₂[M-OH]⁺的LR-MS计算值318.06，实测值318.29。

11-羟基-3-(异丙基硫代)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4aa)

产物4aa以黄色玻璃状物(264mg，100％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.88(s,1H),7.60-7.54(m,2H),7.49(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.36-7.25(m,3H),5.94(d,J＝8.5Hz,1H),4.47(d,J＝8.8Hz,1H),3.52-3.40(m,1H),3.16(s,3H),1.31(dd,J＝6.7,3.0Hz,6H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ138.5,138.0,137.4,136.5,135.6,134.6,130.6,129.9,129.6,129.0,127.7,127.0,75.0,39.0,37.8,22.9；C₁₇H₁₈NO₂S₂[M-OH]⁺的LR-MS计算值332.08，实测值332.32。

3-(苄氧基)-11-羟基-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(4ab)

产物4ab以粉状白色固体(115mg，97％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.62-7.58(m,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.30(m,7H),7.28(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),5.80(d,J＝10.6Hz,1H),5.15(s,2H),4.41(d,J＝10.6Hz,1H),3.12(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ158.8,139.6,138.0,136.0,134.8,132.9,132.8,129.9,129.8,128.9,128.5,127.8,127.6,127.1,119.8,114.5,70.8,39.9；C₂₁H₁₈NO₃S[M-OH]⁺的LR-MS计算值364.10，实测值364.41。

制备氯化物5a-5ab的一般过程

将亚硫酰氯(4.0-6.0mmol)逐滴加入到醇4(1.0mmol)于无水CH₂Cl₂(7mL)的溶液中(在一些情况下使用纯亚硫酰氯)。将反应混合物在室温下搅拌2-18小时，然后浓缩，得到为白色或灰白色固体的氯化物5，其无需进一步纯化可直接用于接下来的反应。

10-氯-4-甲基-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5a)

尽管使用了过量的亚硫酰氯和延长的反应时间，仍不能实现完全转化。粗产物以棕色固体(170mg，经¹H NMR测定为4a和5a(1:2)的混合物)的形式获得，无需进一步纯化即可用于下一步骤。¹H NMR(400MHz丙酮-d₆)δ8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.74(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.64(d,J＝5.5Hz,1H),7.13(s,1H),7.03(d,J＝5.5Hz,1H),3.08(s,3H)。

3-溴-10-氯-4-甲基-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5b)

产物5b以浅棕褐色(pale-tan)固体(168mg，94％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.61(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.36(s,1H),6.74(s,1H),2.97(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ136.6,136.0,134.2,132.6,131.5,131.0,129.9,129.8,123.8,110.0,58.1,39.2；C₁₂H₉BrNO₂S₂[M-Cl]⁺的LR-MS计算值343.92，实测值344.71。

7,10-二氯-4-甲基-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5c)

产物5c以暗棕色泡沫状物的形式定量获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.32(d,J＝5.3Hz,1H),6.85(d,J＝4.7Hz,2H),3.13(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ137.28,137.05,135.80,133.93,131.73,131.36,128.10,126.22,125.84,124.62,57.62,39.39。C₁₂H₉ClNO₂S₂[M-Cl]⁺的LR-MS计算值297.98，实测值298.00。

获得的产物5d为棕色固体(577mg，根据起始物料杂质折算为92％)，其经NMR测定含6％起始物料。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(d,J＝5.5Hz,1H),6.85(d,J＝6.8Hz,1H),6.84(s,1H),3.13(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ137.3,137.04,137.00,131.9,131.8,130.9,126.1,125.8,124.6,123.6,57.7,39.4；C₁₂H₉BrNO₂S₂[M-Cl]⁺LR-MS计算值341.93，实测值342.47。

11-氯-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5e)

根据Gilleron et al.2007中所述的过程制备氯化物5e。¹H NMR(500MHz,丙酮-d₆)δ7.97(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.74-7.63(m,4H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),6.65(s,1H),3.56(s,3H)。

3,11-二氯-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5f)

氯化物5f购自Ark Pharm,Inc.(Libertyville,IL)，无需进一步纯化即可使用。

11-氯-3-氟-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5g)

产物5g以白色固体(219mg，99％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.71(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),7.58-7.49(m,3H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.26-7.21(m,1H),6.14(s,1H),3.59(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)(因C-F偶联而产生的附加峰)δ163.9,161.8,142.5 139.3 137.8 133.8,133.8,131.7,131.3,130.1,129.5,129.0,119.8,119.7,115.5,115.3,63.7,39.3；C₁₄H₁₁FNO₂S[M-Cl]⁺的LR-MS计算值276.05，实测值275.78。

11-氯-3-甲氧基-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5h)

产物5h以灰白色固体(158mg，99％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.57-7.39(m,5H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.14(s,1H),3.88(s,3H),3.58(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ160.7,141.6,139.5,138.3,133.4,131.4,130.0,129.5,128.8,127.1,119.3,112.0,64.7,56.0,39.3；C₁₅H₁₄NO₃S[M-Cl]⁺的LR-MS计算值288.07，实测值287.94。

11-氯-6-甲基-3-苯氧基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5i)

产物5i以灰白色固体(283mg，97％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.57(d,J＝2.6Hz,1H),7.55-7.47(m,3H),7.45-7.33(m,4H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.11(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.09-7.03(m,2H),6.14(s,1H),3.58(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ159.3,155.3,142.0,139.4,138.1,133.5,131.5,130.4,130.0,129.5,129.0,128.9,125.1,121.5,120.2,116.7,64.4,39.3；C₂₀H₁₆NO₃S[M-Cl]⁺的LR-MS计算值350.09，实测值349.75。

11-氯-3,6-二甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5j)

产物5j以灰白色固体(220mg，94％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.83(s,1H),7.56-7.47(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.37-7.31(m,2H),6.13(s,1H),3.58(s,3H),2.42(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ141.0,140.2,139.5,138.2,133.3,132.3,131.5,131.4,130.0,129.4,128.8,128.4,64.4,39.1,21.2；C₁₅H₁₄NO₂S[M-Cl]⁺的LR-MS计算值272.07，实测值272.75。

9-溴-3,11-二氯-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5k)

产物5k以灰白色固体(270mg，99％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.91(s,1H),7.90(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),6.67(s,1H),3.54(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ143.0,140.4,139.9,136.6,135.2,135.0,134.4,134.0,133.6,132.1,127.9,122.1,62.6,39.4；C₁₄H₁₀BrClNO₂S[M-Cl]⁺的LR-MS计算值371.93，实测值372.84。

11-氯-6-甲基-3-(甲基硫代)-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5l)

产物5l以灰白色固体(329mg，98％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(s,1H),7.56-7.47(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.38-7.32(m,2H),6.12(s,1H),3.58(s,3H),2.53(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ142.9,140.9,139.4,137.9,131.9,131.5,130.9,130.1,129.6,129.5,128.9,124.1,64.5,39.3,15.3；C₁₅H₁₄NO₂S₂[M-Cl]⁺的LR-MS计算值304.05，实测值304.74。

3-溴-11-氯-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5o)

产物5o以白色固体(60mg,95％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.54-7.50(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.38-7.33(m,1H),6.10(s,1H),3.58(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ142.0,139.2,137.5,135.6,134.1,133.0,131.7,131.0,130.2,129.5,129.0,124.3,63.7,39.3；C₁₄H₁₁BrNO₂S[M-Cl]⁺的LR-MS计算值335.97，实测值336.01。

11-氯-3-碘-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5q)

产物5q以灰色固体(73.4mg，96％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.27(d,J＝7.1Hz,1H),6.08(s,1H),3.57(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ141.8,141.5,139.3,137.6,136.7,134.7,132.9,131.7,130.1,129.5,129.0,95.4,63.8,39.3；C₁₄H₁₁INO₂S[M-Cl]⁺的LR-MS计算值383.96，实测值383.70。

11-氯-7-甲氧基-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5r)

产物5r以白色固体(70.4mg，定量的)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04-7.97(m,1H),7.56-7.47(m,3H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.03(s,1H),3.97(s,3H),3.54(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ158.4,141.2,140.1,135.1,132.2,131.7,130.4,130.0,128.1,127.4,121.3,114.1,64.7,56.4,38.1；C₁₅H₁₄NO₃S[M-Cl]⁺的LR-MS计算值288.07，实测值288.07。

11-氯-6-甲基-3-苯基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5t)

产物5t以白色固体(235mg，99％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.65-7.59(m,3H),7.56(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.52(td,J＝7.9,7.5,1.5Hz,1H),7.49-7.44(m,3H),7.44-7.38(m,1H),7.36(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.21(s,1H),3.61(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ143.5,140.9,139.5,138.6,138.0,133.7,132.1,131.5,130.9,130.1,129.5,129.2,128.8,128.7,127.3,126.6,64.3,39.2；C₂₀H₁₆NO₂S[M-Cl]⁺的LR-MS计算值334.09，实测值334.15。

11-氯-6-甲基-3-(甲基磺酰基)-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5u)

使用纯的亚硫酰氯。产物5u以灰白色固体(210mg，94％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.57(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.35(m,1H),6.21(s,1H),3.60(s,3H),3.10(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ142.5,142.0,140.4,139.0,136.9,132.6,132.1,130.9,130.3,129.5,129.2,127.7,63.0,44.5,39.2；C₁₅H₁₄NO₄S₂[M-Cl]⁺的LR-MS计算值336.04，实测值336.18。

通过如下所述的可选过程制备氯化物5v。向醇4v(74.9mg，0.222mmol)于无水CH₂Cl₂(3.4mL)的溶液中加入HCl于无水Et₂O(0.67mL，1.33mmol)的2.0M溶液，将所得溶液在室温下搅拌1.25小时。然后将其直接真空浓缩，得到为灰白色固体(76.0mg，96％，非对映异构体的1:1混合物)的氯化物5v。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)(由非对映异构体混合物导致偏积分)δ8.13(s,1H),7.95(dt,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.47(d,J＝7.1Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),6.20(s,0.5H),6.19(s,0.5H),3.61(s,1.5H),3.60(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.77(s,1.5H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)(因非对映异构体混合物而产生的附加峰)δ148.8,141.6,139.1,137.7,137.4,132.8,132.7,131.9,130.3,130.2,129.5,129.5,129.1,127.3,123.7,123.5,63.5,63.5,44.0,39.2；C₁₅H₁₄NO₃S₂[M-Cl]⁺的LR-MS计算值320.04，实测值320.20。

2,11-二氯-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5w)

产物5w以白色固体(195mg，99％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.60-7.50(m,4H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),6.11(s,1H),3.60(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ139.1,138.7,138.3,137.3,136.9,131.6,130.9,130.1,129.9,129.6,129.2,128.8,63.1,38.9；C₁₄H₁₁ClNO₂S[M-Cl]⁺的LR-MS计算值292.02，实测值292.38。

8,11-二氯-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5x)

产物5x以灰白色固体(390mg，100％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04-7.99(m,1H),7.59-7.51(m,4H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.14(s,1H),3.55(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.7,140.2,136.9,136.4,134.8,132.8,131.5,131.1,130.4,129.5,129.0,128.1,63.6,39.0；C₁₄H₁₁ClNO₂S[M-Cl]⁺的LR-MS计算值292.02，实测值292.56。

11-氯-6-乙基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5y)

产物5y以白色固体(230mg，98％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04-8.00(m,1H),7.59-7.45(m,6H),7.37(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.22(s,1H),4.12(dq,J＝14.4,7.2Hz,1H),3.83(dq,J＝14.2,7.1Hz,1H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.7,138.4,138.1,135.1,132.5,131.4,131.2,130.8,130.4,130.2,129.0,128.3,64.1,48.0,16.3；C₁₅H₁₄NO₂S[M-Cl]⁺的LR-MS计算值272.07，实测值271.97。

11-氯-3-(乙基硫代)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5z)

产物5z以淡粉红色固体(109mg，100％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J＝1.5Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.44-7.37(m,3H),7.37-7.32(m,1H),6.11(s,1H),3.58(s,3H),3.03(q,J＝7.4Hz,2H),1.36(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ141.6,140.9,139.4,137.9,131.9,131.5,131.4,131.0,130.1,129.5,128.9,125.7,64.4,39.3,26.8,14.0；C₁₆H₁₆NO₂S₂[M-Cl]⁺的LR-MS计算值318.06，实测值318.11。

11-氯-3-(异丙基硫代)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5aa)

产物5aa以淡橙色(pale-orange)固体(265mg，98％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.91(s,1H),7.56-7.47(m,2H),7.47-7.41(m,3H),7.35(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.12(s,1H),3.58(s,3H),3.57-3.49(m,1H),1.35(t,J＝6.2Hz,6H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.8,140.7,139.4,137.9,133.2,132.1,131.9,131.5,130.1,129.5,128.9,128.1,64.3,39.2,37.5,23.1；C₁₇H₁₈NO₂S₂[M-Cl]⁺的LR-MS计算值332.08，实测值332.30。

3-(苄氧基)-11-氯-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(5ab)

产物5ab灰白色固体(113mg，99％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.60(d,J＝2.7Hz,1H),7.53(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.49(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.44-7.38(m,5H),7.37-7.32(m,2H),7.11(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.14(s,1H),5.12(s,2H),3.58(s,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ159.86,141.66,139.48,138.21,135.86,133.39,131.41,130.03,129.50,128.88,128.81,128.54,127.78,127.30,119.70,113.13,70.75,64.67,39.30；C₂₁H₁₈NO₃S[M-Cl]⁺的LR-MS计算值364.10，实测值364.44。

制备N-取代的11-氨基-6-烷基-6,11-二氢二芳基[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物的一般过程

根据一般方法A、B或C通过用胺来胺化相应的氯化物5制备N-取代的11-氨基-6-烷基-6,11-二氢二芳基[c，f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物。

方法A：

将胺(0.26mmol)和Et₃N(0.40mmol)加入到氯化物5(0.2mmol)的硝基甲烷溶液(1mL)中。在Ar下将反应小瓶密封并加热至60℃保持20分钟。将反应混合物浓缩，通过柱色谱纯化粗产物。

方法B：

向氯化物5(0.500mmol)于硝基甲烷(1.0mL)的悬浮液中加入胺(1.00mmol)，使混合物升温至60℃并搅拌直到TLC指示反应完成(通常<30分钟)。将反应混合物浓缩，将残余物在Et₂O(10mL)和水(10mL)之间分配。分离醚层，再次用Et₂O(10mL)萃取水层。将合并的有机物用H₂O(10mL)和10％NH₄OH(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到产物。如果需要，通过柱色谱进一步纯化产物。或者，在一些情况下，不进行萃取，通过柱色谱直接纯化浓缩的反应。

方法C：

向氯化物5(0.500mmol)于硝基甲烷(1.0mL)的悬浮液中加入胺盐酸盐(0.600mmol)和Et₃N(1.20mmol)，使混合物升温至60℃，搅拌直至TLC表明反应完成(通常<30分钟)。将反应混合物浓缩，将残余物在Et₂O(10mL)和水(10mL)之间分配。分离醚层，再次用Et₂O(10mL)萃取水层。将合并的有机物用H₂O(10mL)和10％NH₄OH(10mL)洗，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到产物。如果需要，通过柱色谱进一步纯化产物。或者，在一些情况下，不进行萃取，通过柱色谱直接纯化浓缩的反应。

7-((4-甲基-5,5-二氧-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓-10-基)氨基)庚酸乙酯(6)

方法A。通过柱色谱(己烷:乙酸乙酯-2:1)纯化粗产物。得到为粘稠黄色油状的产物6(96mg，经两个步骤后为56％)。进行第二轮柱色谱(己烷:乙酸乙酯-1:1)以除去深黄色(intense yellow)(第二次纯化后得到54mg淡黄色固体)。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.98-7.92(m,1H),7.80(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.33(d,J＝5.5Hz,1H),6.96(d,J＝5.5Hz,1H),5.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),2.96(s,3H),2.78(t,J＝8.2Hz,2H,与残留丙酮峰部分重叠),2.69-2.58(m,1H)2.27(t,J＝7.4Hz,2H),1.67-1.51(m,4H),1.48-1.31(m,4H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ173.6,137.2,136.2,136.2,134.8,132.0,129.2,129.0,128.7,125.7,124.6,60.9,60.4,48.3,39.8,34.6,30.7,27.6,25.7；C₂₁H₂₉N₂O₄S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值437.16，实测值438.13。

10-((3-甲氧基丙基)氨基)-4-甲基-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(7)

方法A。通过柱色谱(己烷:乙酸乙酯-1:2)纯化粗产物。得到为粘稠蓝色油状的产物7(43mg，经两个步骤后为54％)。进行第二轮柱色谱(己烷:乙酸乙酯-1:1)以除去深蓝色(第二次纯化后得到23mg淡黄色固体)。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.95(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.80(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.61(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.33(d,J＝5.5Hz,1H),6.97(d,J＝5.5Hz,1H),5.55(br d,1H),3.50(t,J＝6.2Hz,2H),3.28(s,3H),3.19-3.06(m,J＝1H),2.96(s,3H),2.91-2.68(m,2H,与残留丙酮峰部分重叠),1.78(p,J＝6.4Hz,2H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ137.2,136.2,136.1,134.8,131.9,129.0,128.9,128.7,125.8,124.5,71.4,60.9,58.6,45.7,39.8,31.0；C₁₆H₂₁N₂O₃S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值353.10，实测值353.86。

6-甲基-11-(戊基氨基)-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(8)

方法A。通过柱色谱(己烷:乙酸乙酯-2:1)纯化粗产物。得到为粘稠无色油状的产物8(65mg，94％)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),7.56-7.46(m,2H),7.45-7.37(m,2H),7.32(td,J＝7.3,1.8Hz,1H),5.08(s,1H),3.27(s,3H),2.53-2.36(m,2H),1.57-1.40(m,2H),1.31-1.16(m,4H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,甲醇-d₄)δ140.6,139.9,139.3,139.2,133.8,132.0,132.0,130.4,129.6,129.4,128.9,128.7,67.9,38.9,30.5,30.2,23.5,14.3；C₁₉H₂₅N₂O₂S[M+H]⁺的LR-MS计算值345.16，实测值345.91。

7-((6-甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)庚酸乙酯(9)

方法A。通过柱色谱(己烷:乙酸乙酯-2:1)纯化粗产物。得到为粘稠无色油状的产物9(68mg，79％)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),7.56-7.46(m,2H),7.46-7.36(m,2H),7.33(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),5.09(s,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.28(s,3H),2.54-2.36(m,2H),2.26(t,J＝7.4Hz,2H),1.61-1.42(m,4H),1.31-1.18(m,7H)；¹³C NMR(101MHz,甲醇-d₄)δ175.5,140.6,139.9,139.4,139.2,133.8,132.0,132.0,130.4,129.6,129.4,128.9,128.8,67.9,61.4,48.5,38.9,35.0,30.3,29.8,27.9,25.9,14.5；C₂₃H₃₁N₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值431.20，实测值432.32。

11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(10)

方法A。通过柱色谱(己烷:乙酸乙酯-1:2)纯化粗产物。得到为粘稠无色油状的产物10(59mg，85％)。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.89(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.52(dt,J＝7.6,2.0Hz,2H),7.46(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.38(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.32(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),5.20(s,1H),3.44-3.35(m,5H),3.22(s,3H),2.58(t,J＝6.7Hz,2H),1.73(p,J＝6.6Hz,2H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ141.0,140.1,140.1,139.9,133.0,130.7,130.6,129.7,128.9,128.8,128.5,71.6,66.7,58.5,46.1,38.6,30.8；C₁₈H₂₃N₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值347.14，实测值347.90。

9-溴-3-氯-11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(11)

方法A。通过柱色谱(己烷:乙酸乙酯-2:1)纯化粗产物。得到为白色固体的产物11(75mg，82％)。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.74-7.70(m,2H),7.66(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),5.23(s,1H),3.42-3.38(m,5H),3.23(s,3H),2.80(br s,1H),2.60(td,J＝6.8,2.1Hz,2H),1.79-1.69(m,2H)；¹³C NMR(101MHz,甲醇-d₄)δ141.8,141.7,139.6,137.5,135.4,134.6,133.6,133.5,130.9,128.9,122.4,101.4,72.2,66.5,58.9,46.3,39.0,30.5；C₁₈H₂₁BrClN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值461.01，实测值462.07。

3-氯-11-((6-羟基己基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(12)

方法B。产物12以粘稠无色油状物(230mg，92％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.88(t,J＝1.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.62(s,1H),7.47(td,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.31(m,1H),5.08(s,1H),3.50(t,J＝6.6Hz,2H),3.33(s,3H),2.53-2.38(m,2H),1.57-1.43(m,4H),1.35-1.23(m,4H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ142.4,140.6,139.8,138.6,134.2,133.0,132.8,131.0,130.0,129.4,128.8,128.2,66.5,62.4,48.7,39.2,33.7,30.8,27.9,26.6；C₂₀H₂₆ClN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值409.13，实测值410.05。

6-((3-氯-6-甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)己基乙酸酯(13)

根据以下过程通过醇12的O-乙酰化制备酯13。将化合物12(200mg，0.49mmol)溶于Et₂O(3mL)中，加入HCl的Et₂O溶液(1mL，2.0M)(以形成12的HCl盐)。蒸发Et₂O和过量的HCl。将残余物溶于AcOH(3mL)中，加入乙酰氯(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌14小时，浓缩，用冰冷的水稀释，用NaOH(1.0M)碱化至pH约10。然后将混合物用CH₂Cl₂萃取，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥。除去溶剂后，得到为无色粘稠油状的产物13(190mg，86％)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.88(t,J＝0.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.61(s,1H),7.50-7.37(m,3H),7.37-7.30(m,1H),5.08(s,1H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.32(s,3H),2.54-2.37(m,2H),2.00(s,3H),1.63-1.53(m,2H),1.53-1.43(m,2H),1.34-1.21(m,4H)；¹³C NMR(101MHz,甲醇-d₄)δ153.8,122.7,121.1,119.8,118.7,116.1,114.6,114.3,112.9,111.4,110.0,109.7,48.1,46.4,29.4,20.1,11.2,10.4,8.7,7.6,1.7；C₂₂H₂₈ClN₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值451.15，实测值452.16。

7-((3,6-二甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)庚酸乙酯(14)

方法A。通过柱色谱(己烷:乙基乙酸酯-2:1)纯化粗产物。产物14以粘稠无色油状物(59mg，66％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.69(s,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.45(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.30(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),5.13(s,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.35(s,3H),2.49(t,J＝7.0Hz,2H),2.40(s,3H),2.37(br s,1H),2.24(t,J＝7.4Hz,2H),1.63-1.43(m,4H),1.38-1.23(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ173.6,141.0,140.2,140.1,139.1,136.9,133.6,131.0,131.1,129.6,129.0,129.0,128.4,66.8,60.4,48.6,38.8,34.6,30.6,27.7,25.6,20.8,14.6；C₂₄H₃₃N₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值445.22，实测值446.22。

11-((3-甲氧基丙基)氨基)-3,6-二甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(15)

方法A。通过柱色谱(己烷:乙基乙酸酯-2:1→1:1)纯化粗产物。产物15以粘稠无色油状物(47mg，65％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.68(s,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.45(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.30(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),5.13(s,1H),3.39(t,J＝6.2Hz,2H),3.36(s,3H),3.22(s,3H),2.57(t,J＝6.8Hz,2H),2.46(br s,1H),2.39(s,3H),1.72(p,J＝6.6Hz,2H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ141.1,140.2,139.1,136.9,133.6,130.8,129.6,129.0,128.4,71.6,66.7,58.5,46.1,38.7,30.9,20.8；C₁₉H₂₅N₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值361.16，实测值361.96。

7-((3,6-二甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)庚酸盐酸盐(16a)

将化合物14(25mg，0.056mmol)在HCl(0.5M，2mL)中加热至70℃，保持2小时。然后将反应混合物浓缩并干燥。产物16a以粘稠淡黄色油状物(25mg，定量的产量)的形式获得。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.93(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),5.95(s,1H),3.18(s,3H),3.02-2.67(m,2H),2.53(s,3H),2.26(t,J＝7.3Hz,2H),1.76-1.49(m,4H),1.37-1.25(m,4H)；¹³C NMR(101MHz,甲醇-d₄)δ177.4,144.1,142.9,139.7,135.8,135.5,134.8,133.3,130.1,128.9,128.6,126.1,68.0,47.9,39.8,34.6,29.4,27.1,26.7,25.6,21.2。C₂₂H₂₉N₂O₄S[M]⁺的LR-MS计算值417.18，实测值418.20。

7-((3,6-二甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)庚酸(16b)

根据用于制备化合物18的过程合成游离碱化合物16b。

5-((3-氯-6-甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)戊酸乙酯(17)

方法C。通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-40:1)纯化产物17，其以粘稠淡黄色油状物(130mg，60％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.50-7.34(m,5H),7.30(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),5.00(s,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.36(s,3H),2.48(t,J＝7.0Hz,2H),2.27(t,J＝7.4Hz,2H),1.70-1.58(m,2H),1.52(ddd,J＝11.9,7.0,3.7Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ173.6,140.4,138.7,136.8,134.5,132.4,131.4,130.3,129.5,128.6,128.2,128.1,66.3,60.4,47.8,38.9,34.2,29.6,22.8,14.4；C₂₁H₂₆ClN₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值437.13，实测值437.51。

5-((3-氯-6-甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)戊酸(18)

根据以下过程通过酯17的水解制备酸18。向17(120mg，0.275mmol)于乙醇(0.75mL)和H₂O(0.25mL)的溶液中加入NaOH(11.8mg，0.296mmol)，将所得溶液回流1小时。在真空中除去大部分乙醇，将混合物用水(5mL)稀释，并用Et₂O(2×5mL)洗涤。然后用10％HCl水溶液小心地酸化至pH为4-5，用(NH₄)₂SO₄饱和，用CHCl₃(2×5mL)萃取。将合并的有机物用H₂O(3mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到为泡沫状灰白色固体的产物18(105mg，94％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.97(d,J＝1.9Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.4,7.4,5.7Hz,3H),7.44-7.38(m,1H),7.36(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.30(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),5.27(s,1H),4.42(br s,2H),3.27(s,3H),2.55(dd,J＝11.0,8.2Hz,1H),2.42(dd,J＝9.9,6.9Hz,1H),2.25(dd,J＝10.9,5.0Hz,2H),1.71-1.45(m,4H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ177.3,140.2,139.5,135.3,134.0,133.2,132.9,132.0,130.3,128.6,128.1,127.6,66.3,46.9,39.2,34.2,28.4,22.6；C₁₉H₂₂ClN₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值409.10，实测值408.69。

3-氯-6-甲基-11-(戊基氨基)-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(19)

方法B。通过柱色谱(CH₂Cl₂:己烷-8:2，4倍柱体积→CH₂Cl₂，3倍柱体积)纯化产物19，其以粘稠无色油状物(52.9mg，28％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝1.7Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.41-7.32(m,3H),7.32-7.27(m,1H),5.01(s,1H),3.38(s,3H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),2.01(br s,1H),1.57-1.37(m,2H),1.35-1.20(m,4H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ140.5,139.0,138.6,137.1,134.3,132.3,131.2,130.1,129.4,128.5,128.3,128.1,66.2,48.3,38.8,29.9,29.6,22.7,14.1；C₁₉H₂₄ClN₂O₂S[M+H]⁺的LR-MS计算值379.12，实测值378.75。

3-氯-6-甲基-11-(甲基氨基)-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(20)

根据改进的方法C使用10当量的甲基胺HCl和20当量的Et₃N制备化合物20。通过柱色谱(EtOAc:己烷-6:4，5倍柱体积→EtOAc，2倍柱体积)纯化产物20，其以浅黄色玻璃状物(134mg，83％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.50-7.27(m,6H),4.88(s,1H),3.34(s,3H),2.34(s,3H),2.10(br s,1H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ140.4,138.8,138.1,136.5,134.5,132.3,131.6,130.6,129.5,128.6,128.2,128.1,68.4,38.9,35.0；C₁₅H₁₆ClN₂O₂S[M+H]⁺的LR-MS计算值323.06，实测值323.53。

3-氯-6-甲基-11-(丙基氨基)-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(21)

根据改进的方法B使用10当量的正丙基胺制备化合物21。产物21以粘稠浅黄色油状物(169mg，96％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.98-7.93(m,1H),7.48-7.26(m,6H),5.01(s,1H),3.38(s,3H),2.44(t,J＝7.1Hz,2H),2.02(br s,1H),1.57-1.44(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ140.6,139.1,138.6,137.1,134.3,132.2,131.3,130.1,129.4,128.5,128.3,128.2,66.2,50.1,38.8,23.3,11.9；C₁₇H₂₀ClN₂O₂S[M+H]⁺的LR-MS计算值351.09，实测值351.51。

3-氯-11-(异丙基氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(22)

根据改进的方法B使用10当量的异丙基胺制备化合物22。产物22以黄色玻璃状物(173mg，99％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.95(d,J＝2.1Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),7.39-7.32(m,3H),7.28(td,J＝7.3,1.6Hz,1H),5.09(s,1H),3.37(s,3H),2.57(hept,J＝6.2Hz,1H),2.15(br s,1H),1.08(d,J＝6.2Hz,3H),1.04(d,J＝6.2Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.5,138.8,138.6,137.2,134.2,132.2,131.6,130.4,129.3,128.4,128.1,128.0,63.2,45.4,38.7,22.92,22.86；C₁₇H₂₀ClN₂O₂S[M+H]⁺的LR-MS计算值C₁₇H₂₀ClN₂O₂S[M+H]⁺351.09，实测值351.81。

3-氯-11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(23)

方法B。产物23以粘稠浅黄色油状物(188mg，99％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.94(t,J＝1.2Hz,1H),7.44(d,J＝1.3Hz,2H),7.41-7.37(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.28(td,J＝7.3,1.6Hz,1H),5.02(s,1H),3.45-3.39(m,2H),3.37(s,3H),3.29(s,3H),2.64-2.52(m,2H),2.18(br s,1H),1.82-1.68(m,2H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.5,139.0,138.6,137.1,134.3,132.3,131.1,130.0,129.4,128.5,128.3,128.1,71.3,66.0,58.8,45.8,38.6,30.0；C₁₈H₂₂ClN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值381.10，实测值380.79。

3-氯-11-((4,4-二乙氧基丁基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(24)

方法B。通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-20:1，4倍柱体积至8:2，2倍柱体积)纯化产物24，其以粘稠浅黄色油状物(204mg，90％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.94(d,J＝1.5Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.35(tdd,J＝15.0,7.1,2.3Hz,3H),7.27(td,J＝7.3,1.8Hz,1H),5.00(s,1H),4.43(t,J＝5.5Hz,1H),3.64-3.56(m,2H),3.49-3.40(m,2H),3.36(s,3H),2.49(t,J＝6.9Hz,2H),2.04(br s,1H),1.65-1.58(m,2H),1.58-1.50(m,2H),1.16(td,J＝7.0,2.7Hz,6H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.5,138.9,138.6,137.0,134.3,132.2,131.2,130.1,129.4,128.4,128.2,128.1,102.8,66.0,65.9,61.3,61.2,47.9,38.7,31.5,25.3,15.4；C₂₂H₃₀ClN₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值453.16，实测值452.98。

3-氯-11-((2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(25)

方法B。在该情况下，CH₂Cl₂用作萃取溶剂。通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-1:1，4倍柱体积；然后向加入洗脱液加入2％Et₃N)纯化产物25，其以粘稠无色油状物(158mg，80％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.95(t,J＝1.0Hz,1H),7.45(d,J＝1.2Hz,2H),7.42-7.33(m,3H),7.31-7.26(m,1H),5.03(s,1H),3.67-3.63(m,2H),3.61-3.53(m,2H),3.50(dd,J＝5.8,3.4Hz,2H),3.36(s,3H),2.68-2.63(m,2H),2.60(br s,2H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.5,138.6,138.4,136.7,134.5,132.4,131.5,130.3,129.6,128.5,128.3,128.0,72.3,70.4,66.2,61.8,47.5,38.7；C₁₈H₂₂ClN₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值397.10，实测值396.93。

3-氯-11-(庚基氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(26)

方法B。通过柱色谱(己烷:EtOAc-9:1+2％Et₃N)纯化产物26，其以粘稠无色油状物(161mg，79％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.33(m,3H),7.29(td,J＝7.3,1.5Hz,1H),5.01(s,1H),3.38(s,3H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),1.99(s,1H),1.54-1.41(m,2H),1.32-1.17(m,8H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.6,139.1,138.6,137.2,134.3,132.3,131.2,130.1,129.4,128.5,128.3,128.1,66.2,48.3,38.7,31.9,30.2,29.3,27.4,22.7,14.2；C₂₁H₂₈ClN₂O₂S[M+H]⁺的LR-MS计算值407.16，实测值406.94。

3-甲氧基-11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(27)

方法B。通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-8:2，2倍柱体积→1:1，3倍柱体积)纯化产物27，其以粘稠无色油状物(32.1mg，85％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.47(d,J＝2.7Hz,1H),7.42-7.36(m,3H),7.34(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.27(dt,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.01(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),4.92(s,1H),3.84(s,3H),3.40(pd,J＝9.4,6.3Hz,2H),3.35(s,3H),3.29(s,3H),2.55(t,J＝6.8Hz,2H),2.17(br s,1H),1.80-1.67(m,2H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ159.3,139.9,139.2,139.1,131.8,130.7,130.4,129.2,128.1,128.0,118.7,112.9,71.3,67.0,58.8,55.9,45.6,38.9,30.1；C₁₉H₂₅N₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值377.15，实测值376.95。

3-氯-6-甲基-11-((4,4,4-三氟丁基)氨基)-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(28)

方法B。通过柱色谱(己烷:EtOAc-8:2+2％Et₃N)纯化产物28，其以粘稠浅黄色油状物(168mg，80％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.48(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.42-7.34(m,4H),7.33-7.28(m,1H),4.97(s,1H),3.30(s,3H),2.58-2.46(m,2H),2.26(br s,1H),2.21-2.08(m,2H),1.71(dq,J＝13.9,6.9Hz,2H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)(因C-F偶联而产生的附加峰)δ140.1,139.0,137.4,136.4,134.5,132.4,131.8,131.0,129.6,128.7,128.4,128.1,127.9,126.2,66.7,46.6,39.0,31.6(q,1C),22.6；C₁₈H₁₉ClF₃N₂O₂S[M+H]⁺的LR-MS计算值419.08，实测值418.88。

11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-3-苯氧基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(29)

方法B。通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-9:1，2倍柱体积，至8:2，2倍柱体积)纯化产物29，其以粘稠浅黄色油状物(37.4mg，85％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.47-7.33(m,6H),7.29(t,J＝7.3Hz,1H),7.16(t,J＝7.1Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),4.98(s,1H),3.47-3.40(m,2H),3.38(s,3H),3.30(s,3H),2.59(t,J＝6.7Hz,2H),2.07(br s,1H),1.84-1.71(m,2H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ157.5,156.0,140.5,139.3,138.9,132.7,131.7,130.3,130.2,129.3,128.1,124.5,121.7,119.7,117.9,71.3,66.6,58.8,45.8,38.7,30.1；C₂₄H₂₇N₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值439.17，实测值438.88。

3-氯-11-((5-羟基戊基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(30)

方法B。通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-6:4)纯化产物30，其以粘稠浅黄色油状物(317mg，80％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.96(s,1H),7.51-7.26(m,6H),5.00(s,1H),3.63-3.54(m,2H),3.36(d,J＝2.1Hz,3H),2.55-2.43(m,2H),1.97(br s,2H),1.58-1.46(m,4H),1.43-1.31(m,2H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.4,138.7,138.5,136.9,134.3,132.3,131.5,130.3,129.5,128.5,128.2,128.0,66.4,62.6,48.0,38.8,32.5,29.8,23.5；C₁₉H₂₄ClN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值395.12，实测值394.85。

11-((3-(1,3-二噁烷-2-基)丙基)氨基)-3-氯-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(31)

根据以下过程通过化合物24的转缩醛化(transacetalization)制备缩醛31。将二乙基缩醛24(22.6mg，0.0500mmol)溶于1,3-丙二醇(0.50mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(14.3mg，0.0750mmol)，将溶液在室温下搅拌3天。然后将混合物用水(5mL)稀释，用饱和NH₄OH碱化，用Et₂O(3×5mL)萃取。将合并的有机物用水(5mL)洗涤，用Na₂SO₄,干燥并浓缩，得到浅黄色玻璃状物。通过重复(2×)的柱色谱(己烷:EtOAc-1:1，5倍柱体积→EtOAc，2倍柱体积)纯化该玻璃状物，得到为粘稠浅黄色油状的纯产物31(8.6mg，39％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.95(t,J＝1.1Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.42-7.33(m,3H),7.29(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),5.04(s,1H),4.49(t,J＝4.5Hz,1H),4.07(ddd,J＝8.5,4.3,1.2Hz,2H),3.76-3.67(m,2H),3.39(s,3H),2.54-2.45(m,2H),2.10-1.95(m,1H),1.73(br s,1H),1.66-1.55(m,4H),1.35-1.29(m,1H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.6,138.6,137.2,134.6,134.4,132.3,131.1,129.9,129.5,128.5,128.3,128.1,102.1,67.0,65.6,47.9,38.7,33.0,25.9,24.4；C₂₁H₂₆ClN₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值437.13，实测值436.99。

3-氯-11-((5-甲氧基戊基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(32)

根据以下过程通过醇30的O-甲基化制备化合物32。向30(118mg，0.300mmol)与NaH(12.0mg在矿物油中的60％分散体，0.300mmol)的混合物加入无水THF(0.38mL，从Na/二苯甲酮新蒸馏出来)，将黄橙色混合物在室温下搅拌1小时。然后将二甲基硫酸酯(28.6μL，0.300mmol)加入到红橙色混合物中，并将反应在室温下搅拌1小时。然后将反应用水(10mL)淬灭并用Et₂O(3×5mL)萃取。将合并的有机物用10％NH₄OH(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到稠的(thick)黄色油状物。通过柱色谱(己烷:EtOAc-6:4)纯化该粗产物，得到为粘稠浅黄色油状的纯产物32(29.4mg，24％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.48-7.33(m,5H),7.31-7.27(m,1H),5.00(s,1H),3.37(s,3H),3.33(t,J＝6.5Hz,2H),3.30(s,3H),2.47(t,J＝7.1Hz,2H),1.95(br s,1H),1.58-1.46(m,4H),1.39-1.30(m,2H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.5,138.8,138.7,137.0,134.4,132.3,131.3,130.2,129.5,128.6,128.3,128.1,72.8,66.3,58.7,48.2,38.8,30.0,29.6,24.0；C₂₀H₂₆ClN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值409.14，实测值409.03。

3-氯-6-甲基-11-((3-(甲基硫代)丙基)氨基)-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(33)

方法B。产物33以粘稠浅黄色油状物(194mg，98％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.50-7.27(m,6H),5.00(s,1H),3.34(s,3H),2.65-2.46(m,4H),2.07(br s,1H)2.06(s,3H),1.77(p,J＝7.0Hz,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ140.3,138.8,138.3,136.8,134.4,132.4,131.5,130.5,129.5,128.6,128.2,128.0,66.4,46.9,38.9,32.1,29.4,15.7；C₁₈H₂₂ClN₂O₂S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值397.08，实测值396.84。

7-((3-氯-6-甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)庚酸乙酯(34)

方法C。通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O，40:1，6倍柱体积→1:1，2倍柱体积)纯化产物34，其以粘稠浅黄色油状物(91mg，78％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.48-7.26(m,6H),5.00(s,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.36(s,3H),2.45(t,J＝7.1Hz,2H),2.26(t,J＝7.5Hz,2H),2.03(br s,1H),1.65-1.53(m,2H),1.53-1.41(m,2H),1.35-1.26(m,4H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ173.8,140.5,138.9,138.6,137.0,134.3,132.3,131.3,130.1,129.4,128.5,128.2,128.1,66.2,60.3,48.2,38.8,34.3,30.0,29.1,27.0,24.9,14.4；C₂₃H₃₀ClN₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值465.16，实测值465.13。

3-氯-11-((3-异丙氧基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(35)

方法B。产物35以粘稠浅黄色油状物(197mg，96％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.94(d,J＝1.9Hz,1H),7.51-7.26(m,6H),5.06(s,1H),3.57-3.43(m,3H),3.39(s,3H),2.59(t,J＝6.5Hz,2H),2.26(s,1H),1.83-1.68(m,2H),1.10(t,J＝6.5Hz,6H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.5,139.4,138.5,137.3,134.2,132.2,130.8,129.6,129.3,128.5,128.7,128.1,71.6,66.6,65.5,46.0,38.6,30.4,22.2；C₂₀H₂₆ClN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值409.14，实测值409.24。

3-氯-11-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(36)

根据对化合物32描述的过程通过醇25的O-甲基化制备化合物36。通过柱色谱(EtOAc)纯化产物36，其以粘稠浅黄色油状物(21.6mg，26％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.52-7.26(m,6H),5.08(s,1H),3.66-3.48(m,6H),3.44(s,3H),3.34(s,3H),2.75-2.62(m,2H),2.34(br s,1H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ141.0,139.6,138.5,137.1,134.5,132.3,131.1,129.7,129.6,128.4,128.3,72.0,70.7,70.5,65.6,59.1,47.6,38.5；C₁₉H₂₄ClN₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值411.11，实测值411.35。

3-氯-11-((3-乙氧基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(37)

方法B。通过柱色谱(己烷:EtOAc-1:1，4倍柱体积→EtOAc，2倍柱体积)纯化产物37，其以粘稠浅黄色油状物(176mg，89％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.93(s,1H),7.51-7.23(m,6H),5.05(s,1H),3.53-3.40(m,4H),3.37(s,3H),2.59(t,J＝6.4Hz,2H),2.35(br s,1H),1.83-1.70(m,2H),1.14(t,J＝6.9Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.5,139.1,138.5,137.1,134.2,132.2,131.0,129.8,129.3,128.4,128.2,128.1,69.1,66.3,65.6,45.9,38.6,30.0,15.2；C₁₉H₂₄ClN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值395.12，实测值394.49。

3-氯-11-((4-羟基丁基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(38)

方法B。通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-6:4，4倍柱体积→CH₂Cl₂:Et₂O:MeOH-12:8:1，2倍柱体积)纯化产物38，其以粘稠无色油状物(148mg，78％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),7.39-7.27(m,3H),4.97(s,1H),3.61-3.47(m,2H),3.28(br s,2H),3.24(s,3H),2.44(t,J＝5.7Hz,2H),1.70-1.53(m,3H),1.53-1.42(m,1H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ139.9,139.2,135.7,135.5,134.6,132.6,131.6,129.7,128.6,128.0,127.7,67.3,62.6,47.9,39.3,31.7,27.8；C₁₈H₂₂ClN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值381.10，实测值380.97。

3-氯-11-((4-甲氧基丁基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(39)

根据对化合物32描述的过程通过醇38的O-甲基化制备化合物39。通过重复的柱色谱(柱1：己烷:EtOAc-1:1/柱2：己烷:EtOAc-1:1+2％Et₃N，6倍柱体积→EtOAc+2％Et₃N，2倍柱体积)纯化并以粘稠浅黄色油状物(3.4mg,4.3％)的形式获得产物。还得到了N-甲基化副产物(4.6mg，5.8％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.50-7.27(m,6H),5.02(s,1H),3.38(s,3H),3.34(t,J＝6.0Hz,2H),3.30(s,3H),2.50(t,J＝6.7Hz,2H),2.07(br s,1H),1.67-1.46(m,4H)；C₁₉H₂₄ClN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值395.12，实测值394.97。

3-氟-11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(40)

方法B。产物40以粘稠浅黄色油状物(33.8mg，93％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),7.48(dd,J＝8.6,5.2Hz,1H),7.41-7.33(m,3H),7.32-7.27(m,1H),7.23-7.14(m,1H),5.01(s,1H),3.42(td,J＝6.2,2.5Hz,2H),3.38(s,3H),3.29(s,3H),2.63-2.49(m,2H),2.25(br s,1H),1.83-1.66(m,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)(因C-F偶联而产生的附加峰)δ163.0,160.5,140.9,140.8,139.1,138.7,134.6,131.9,130.2,129.4,128.3,128.2,119.3,119.1,116.0,115.7,71.3,66.3,58.8,45.8,38.8,30.1；C₁₈H₂₂FN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值365.13，实测值365.52。

7-((3-氟-6-甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)庚酸乙酯(41)

方法C。产物41以粘稠浅黄色油状物(39.0mg，87％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,5.2Hz,1H),7.36(qd,J＝7.7,4.0Hz,3H),7.32-7.26(m,1H),7.19(ddd,J＝8.5,7.7,2.7Hz,1H),4.99(s,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.37(s,3H),2.45(t,J＝7.1Hz,2H),2.26(t,J＝7.5Hz,2H),2.05(br s,1H),1.64-1.53(m,2H),1.52-1.42(m,2H),1.35-1.26(m,4H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)(因C-F偶联而产生的附加峰)δ173.8,163.0,160.5,140.9,140.8,139.0,138.7,134.5,132.1,132.0,130.3,129.5,128.2,128.2,119.3,119.1,116.0,115.7,66.5,60.3,48.2,38.9,34.4,30.0,29.1,27.1,25.0,14.4；C₂₃H₃₀FN₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值449.19，实测值449.81。

3-氯-11-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(42)

方法B。产物42以粘稠浅黄色油状物(184mg，100％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.49-7.33(m,5H),7.29(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),5.07(s,1H),3.53-3.44(m,2H),3.43(s,3H),3.32(s,3H),2.73-2.59(m,2H),2.43(br s,1H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ141.0,139.5,138.4,137.1,134.4,132.2,131.0,129.6,129.5,128.4,128.4,128.3,72.1,65.6,58.9,47.6,38.4；C₁₇H₂₀ClN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值367.09，实测值367.50。

3-溴-10-((3-甲氧基丙基)氨基)-4-甲基-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(43)

方法B。产物43通过重复的柱色谱(柱1：CH₂Cl₂:Et₂O-20:1，3倍柱体积→15:1，2倍柱体积/柱2：己烷:EtOAc，1:1)纯化并以粘稠黄色油状物(74.9mg，58％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.69(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.53(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(s,1H),5.35(s,1H),3.54-3.45(m,2H),3.34(s,3H),2.83(s,3H),2.81-2.74(m,1H),2.74-2.67(m,1H),1.88-1.71(m,2H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ135.5,135.2,135.1,134.3,134.0,130.1,128.9,128.1,122.5,109.0,71.2,61.4,58.8,45.2,39.5,30.0；C₁₆H₂₀BrN₂O₃S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值433.01，实测值434.02。

11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-3-(甲基硫代)-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(44)

方法B。产物44通过柱色谱(己烷:EtOAc-1:1，2倍柱体积→EtOAc，3倍柱体积)纯化并以粘稠浅黄色油状物(31.1mg，79％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J＝1.7Hz,1H),7.43-7.31(m,5H),7.31-7.25(m,1H),4.97(s,1H),3.45-3.38(m,2H),3.35(s,3H),3.29(s,3H),2.57(t,J＝6.7Hz,2H),2.51(s,3H),2.29(br s,1H),1.82-1.68(m,2H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)(一些碳峰不寻常地变宽)δ140.0,139.5,139.1,138.9,134.8,130.4,130.4,129.9,129.3,128.1,128.0,125.3,71.3,66.6,58.8,45.7,38.8,30.1,15.6；C₁₉H₂₅N₂O₃S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值393.13，实测值392.74。

7-((6-甲基-3-(甲基硫代)-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)庚酸乙酯(45)

方法C。产物45以粘稠浅黄色油状物(44.0mg，92％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J＝1.3Hz,1H),7.42-7.31(m,5H),7.31-7.24(m,1H),4.95(s,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.34(s,3H),2.50(s,3H),2.45(t,J＝7.1Hz,2H),2.25(t,J＝7.5Hz,2H),2.13(br s,1H),1.64-1.53(m,2H),1.52-1.40(m,2H),1.33-1.24(m,4H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ173.8,140.0,139.5,139.0,138.9,134.7,130.5,130.5,129.8,129.3,128.0,125.3,66.8,60.3,48.1,38.9,34.4,30.0,29.1,27.1,25.0,15.6,14.4；C₂₄H₃₃N₂O₄S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值477.19，实测值476.70。

3-氯-6-甲基-11-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(46)

方法B。产物46以无色玻璃状物(92.8mg，95％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)(由构象异构体导致的再次分裂)δ7.97(dd,J＝4.3,2.2Hz,1H),7.51-7.27(m,6H),4.98(d,J＝11.9Hz,1H),3.86-3.76(m,2H),3.74-3.65(m,1H),3.54-3.42(m,1H),3.31(d,J＝14.5Hz,3H),2.55-2.27(m,3H),2.30(br s,1H),2.07-1.94(m,1H),1.62-1.44(m,1H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)(由于构象异构体，所有的峰分裂)δ140.2,140.0,139.1,138.9,134.5,132.5,131.9,131.6,131.3,130.6,129.6,128.8,128.7,128.12,128.06,128.0,127.9,72.1,72.0,67.92,67.89,67.4,66.8,51.72,51.65,39.8,39.2,38.9,30.7,30.6；C₁₉H₂₂ClN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值393.10，实测值392.69。

3-氯-6-甲基-11-((2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)氨基)-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(47)

方法B。产物47以粘稠黄色油状物(206mg，98％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)(由构象异构体导致的再次分裂)δ7.95(s,1H),7.48-7.26(m,6H),5.02(d,J＝4.7Hz,1H),3.38(d,J＝9.9Hz,3H),3.07-2.99(m,1H),2.63-2.43(m,2H),2.28(d,J＝8.8Hz,3H),2,28(br s,1H),2.16-2.02(m,2H),1.89-1.76(m,2H),1.76-1.59(m,2H),1.56-1.33(m,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)(由于构象异构体，所有的峰分裂)δ140.5,140.4,139.2,139.1,138.6,138.5,137.3,137.1,134.4,134.3,132.27,132.25,131.0,130.9,129.9,129.8,129.44,129.42,128.6,128.5,128.3,128.1,128.0,65.9,65.8,64.7,64.6,57.34,57.32,45.6,45.5,40.71,40.67,38.64,38.56,33.8,33.7,30.62,30.60,22.2,22.1；C₂₁H₂₇ClN₃O₂S[M+H]⁺的LR-MS计算值420.15，实测值419.71。

3-碘-11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(48)

方法B。产物48通过柱色谱(己烷:EtOAc-1:1，2倍柱体积→EtOAc，2倍柱体积)直接纯化并以粘稠浅黄色油状物(32.2mg，84％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.43-7.32(m,3H),7.31-7.27(m,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),5.02(s,1H),3.46-3.39(m,2H),3.37(s,3H),3.29(s,3H),2.65-2.52(m,2H),2.40(br s,1H),1.77(p,J＝6.3Hz,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ141.3,140.6,138.7,136.9,131.4,130.0,129.5,128.3,128.0,93.0,71.3,66.1,58.8,45.9,38.6,30.0；C₁₈H₂₂IN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值473.04，实测值472.79。

7-((3-碘-6-甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)庚酸乙酯(49)

方法C。产物49通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-20:1)直接纯化并以粘稠的、接近无色的油状物(31.7mg，70％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.41-7.32(m,3H),7.31-7.26(m,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),4.98(s,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.36(s,3H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.26(t,J＝7.5Hz,2H),2.05(br s,1H),1.65-1.53(m,2H),1.53-1.42(m,2H),1.35-1.26(m,4H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ173.8,141.3,140.6,138.7,136.9,131.5,130.1,129.5,128.2,128.1,92.9,66.3,60.3,48.2,38.7,34.4,30.0,29.1,27.0,25.0,14.4；C₂₃H₃₀IN₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值557.10，实测值556.54。

7-甲氧基-11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(50)

方法B。产物50以粘稠浅黄色油状物(36.6mg，97％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)(观察到导致偏积分的两种构象异构体的比例为约55:45)δ7.96(q,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,0.45H),7.52-7.33(m,2.55H),7.29-7.21(m,1H),7.06-6.91(m,1H),6.91-6.80(m,1H),5.35(s,0.45H),4.67(s,0.55H),3.93(s,1.65H),3.89(s,1.35H)3.55-3.43(m,2.55H),3.39-3.31(m,2.45H),3.25(s,3H),2.77-2.46(m,2H),2.05(brs,1H),1.91-1.76(m,1H),1.76-1.64(m,1H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)(因构象异构体而产生的附加峰)δ158.2,157.0,142.5,141.8,138.5,137.8,132.2,131.8,131.7,129.7,129.3,129.0,128.9,128.2,127.8,126.3,122.5,112.6,111.2,71.4,71.3,70.9,58.8,58.7,56.3,46.1,45.9,37.9,36.4,30.1；C₁₉H₂₅N₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值377.15，实测值377.13。

7-((7-甲氧基-6-甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)庚酸乙酯(51)

方法C。产物51以粘稠浅黄色油状物(44.6mg，97％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)(观察到导致偏积分的两种构象异构体的比例为约55:45)δ7.96(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,0.45H),7.52-7.33(m,2.55H),7.29-7.21(m,1H),7.06-6.81(m,2H),5.34(s,0.45H),4.67(s,0.55H),4.10(p,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,1.65H),3.89(s,1.35H),3.48(s,1.65H),3.22(s,1.35H),2.65-2.33(m,2H),2.31-2.20(m,2H),1.87(br s,1H),1.66-1.50(m,3H),1.46-1.29(m,3H),1.28-1.18(m,5H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)(因构象异构体而产生的附加峰)δ173.8,158.2,156.9,142.5,141.8,138.4,137.9,132.3,131.7,129.6,129.3,129.1,128.9,128.2,127.9,126.3,122.5,112.6,111.3,70.8,60.3,56.3,48.5,48.2,38.0,36.5,34.3,30.0,29.8,29.1,27.1,25.0,24.9,14.4；C₂₄H₃₃N₂O₅S[M+H]⁺的LR-MS计算值461.21，实测值460.98。

11-((7-(氨氧基)-7-氧代庚基)氨基)-3-氯-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]-硫氮杂卓5,5-二氧化物(52)

方法A。通过柱色谱(己烷:EtOAc-1:1→CH₂Cl₂+10％MeOH)纯化粗产物。产物52以无色油状物(260mg，89％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.48(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.41(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.34(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.61(s,1H),5.99(s,1H),5.20(s,1H),3.41(s,3H),2.50(t,J＝7.0Hz,2H),2.12(t,J＝7.4Hz,2H),1.63-1.44(m,4H),1.38-1.21(m,4H).¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ175.2,142.3,140.6,139.7,138.6,134.2,133.0,132.8,131.0,130.0,129.4,128.8,128.2,66.4,48.7,39.2,36.0,30.6,27.8,26.2；C₂₁H₂₇ClN₃O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值436.15，实测值435.70。

3-溴-11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(53)

方法A。通过柱色谱(己烷:EtOAc-1:1)纯化粗产物。得到从无色油状物转化为白色固体的产物53(45mg，71％)。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.49(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.41(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.34(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),5.18(s,1H),3.42(s,3H),3.39(t,J＝6.2Hz,2H),3.22(s,3H),2.58(t,J＝6.8Hz,2H),2.54(br s,1H),1.73(p,J＝6.6Hz,2H).¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ142.7,140.8,139.7,139.1,135.8,133.1,131.0,130.8,130.0,129.4,128.9,121.9,71.6,66.4,58.5,46.2,39.1,30.8；C₁₈H₂₂BrN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值425.05，实测值425.06。

11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-3-(甲基磺酰基)-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(54)

方法B。产物54通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-6:4)直接纯化并以粘稠无色油状物(38.8mg，91％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.51(d,J＝1.9Hz,1H),8.04(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.45-7.35(m,3H),7.31(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),5.24(s,1H),3.45(t,J＝6.1Hz,2H),3.43(s,3H),3.31(s,3H),3.06(s,3H),2.71-2.58(m,2H),2.27(br s,1H),1.88-1.72(m,2H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ144.8,140.8,140.7,139.2,138.1,130.8,130.1,129.7,129.0,128.6,128.0,127.9,71.4,64.9,58.8,46.2,44.5,38.2,30.0；C₁₉H₂₅N₂O₅S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值425.12，实测值425.72。

11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-3-(甲基亚磺酰基)-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(55)

方法B。产物55通过柱色谱(EtOAc:MeOH-20:1，3倍柱体积→EtOAc:MeOH-20:1+2％Et₃N，3倍柱体积)直接纯化并以浅黄橙色玻璃状物(35.5mg，87％，非对映异构体的1:1混合物)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)(由非对映异构体混合物导致偏积分)δ8.10(d,J＝1.8Hz,0.5H),8.08(d,J＝1.8Hz,0.5H),7.88(ddd,J＝9.7,8.1,1.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.34(m,3H),7.29(tt,J＝7.5,1.7Hz,1H),5.15(s,1H)3.46-3.39(m,5H),3.29(s,1.5H),3.29(s,1.5H),2.73(s,1.5H),2.73(s,1.5H),2.67-2.56(m,2H),2.24(br s,1H),1.84-1.72(m,2H)；¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)(因非对映异构体的混合物而产生的附加峰)δ146.6,146.5,141.7,140.4,140.3,139.5,139.2,138.3,138.2,130.6,130.5,129.6,129.5,129.3,128.5,128.4,128.1,128.0,127.10,127.07,124.0,123.9,71.34,71.30,65.6,58.8,46.1,46.0,44.0,43.9,38.4,38.3,30.0。C₁₉H₂₅N₂O₄S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值409.13，实测值409.31。

11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-3-苯基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(56)

方法A。通过柱色谱(己烷:EtOAc-1:1)纯化粗产物。产物56以无色油状物(75mg，89％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.88(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.57-7.46(m,4H),7.45-7.41(m,1H),7.39(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.34(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),5.24(s,1H),3.41(m,5H),3.23(s,3H),2.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.57(br s,1H),1.75(p,J＝6.6Hz,2H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ141.7,141.1,140.9,140.1,139.7,138.7,131.6,131.1,130.9,130.0,129.8,129.1,129.1,128.6,127.7,126.8,71.6,66.6,58.5,46.2,38.9,30.9；C₂₄H₂₇N₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值423.17，实测值423.22。

制备化合物57和58

根据以下过程从噻奈普汀钠(tianeptine sodium)制备化合物57和58。向噻奈普汀钠盐(91.8mg，0.200mmol)和三苯基膦(157mg，0.600mmol)于无水CH₂Cl₂(3.9mL)的溶液中加入乙醇胺(12.1μL，0.200mmol)和二异丙基乙基胺(105μL，0.600mmol)，将溶液冷却至0℃。然后在约75分钟内缓慢加入无水四氯化碳(96.5μL，1.00mmol)，使反应升温至室温并搅拌13小时。然后将反应混合物通过柱色谱(EtOAc，6倍柱体积→EtOAc+2％Et₃N，3倍柱体积→CH₂Cl₂:MeOH-10:1，3倍柱体积)直接纯化，得到一个含有不纯的58的级分，以及被Et₃N的部分盐污染的含57的第二级分。将含有57的级分溶解于CH₂Cl₂(10mL)中并用H₂O(5mL)和10％NH₄OH(5mL)洗涤。然后将有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩，在高真空下彻底干燥，得到纯酰胺57。用第二色谱柱(EtOAc，8倍柱体积→CH₂Cl₂:MeOH-10:1，3倍柱体积)纯化含58的级分，得到纯恶唑啉58。

7-((3-氯-6-甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)-N-(2-羟基乙基)庚酰胺(57)

产物57以粘稠黄色油状物(50.8mg，53％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.49-7.26(m,6H),6.17(br s,1H),4.97(s,1H),3.67-3.58(m,2H),3.37-3.30(m,2H),3.33(s,3H),2.52(br s,2H),2.49-2.37(m,2H),2.14(t,J＝7.5Hz,2H),1.64-1.51(m,2H),1.51-1.38(m,2H),1.33-1.18(m,4H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ174.5,140.2,138.7,138.4,136.9,134.4,132.4,131.6,130.5,129.5,128.5,128.2,128.0,66.5,62.3,48.0,42.5,38.9,36.5,29.8,29.0,26.9,25.6；C₂₃H₃₁ClN₃O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值480.17，实测值479.88。

3-氯-11-((6-(4,5-二氢恶唑-2-基)己基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(58)

产物58以粘稠浅黄色油状物(2.9mg，3.1％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.55-7.28(m,6H),5.06(br s,1H),4.21(t,J＝9.4Hz,2H),3.80(t,J＝9.4Hz,2H),3.36(s,3H),2.53-2.40(m,2H),2.28-2.19(m,2H),2.11(br s,1H),1.60(dt,J＝14.6,7.4Hz,2H),1.50(br s,2H),1.31(dt,J＝7.3,3.7Hz,4H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ168.7,140.5,138.8,134.5,132.4,131.4,130.3,129.6,128.6,128.3,128.1,67.3,66.3,54.5,48.2,38.8,30.0,29.2,28.0,27.0,26.0；C₂₃H₂₉ClN₃O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值462.16，实测值462.10。

11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-3-基乙酸酯(59)

向醇4m(65mg，0.223mmol)于无水CH₂Cl₂(3.0mL)的溶液中加入2M HCl于Et₂O的溶液(0.30mL)，将所得混合物在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩，得到为橙色固体(65mg)的中间体氯化物粗品。然后根据一般方法A将该物质用3-甲氧基丙胺(0.10mL)胺化。将所得粗产物溶于乙酸(5mL)中，并在5℃下加入乙酰氯(0.50mL)。然后使反应升温至室温并搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩，将残余物悬浮/溶解在H₂O中，用饱和NaHCO₃水溶液中和。然后将水性混合物用CH₂Cl₂萃取，将合并的有机物用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱(CH₂Cl₂+2％MeOH)纯化该物质，得到为淡黄色油状固体(68mg，75％来自醇4m)的纯产物59。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.48(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.43-7.30(m,3H),5.19(s,1H),3.43-3.36(m,2H),3.41(s,3H),3.22(s,3H),2.82(br s,1H),2.58(t,J＝6.8Hz,2H),2.30(s,3H),1.74(p,J＝6.5Hz,2H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ169.5,151.2,141.6,141.0,139.9,137.1,132.2,130.8,129.9,129.3,128.8,126.3,122.1,71.6,66.4,58.5,46.2,38.9,30.8,20.9；C₂₀H₂₅N₂O₅S[M+H]⁺的LR-MS计算值405.15，实测值405.00。

2-氯-11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(60)

方法A。产物60通过柱色谱(己烷:EtOAc-1:1)纯化并以粘稠无色油状物(72mg，95％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.56-7.47(m,3H),7.41(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.35(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),5.28(s,1H),3.42(t,J＝6.1Hz,2H),3.41(s,3H),3.24(s,3H),2.81(br s,1H),2.63(t,J＝6.8Hz,2H),1.77(dq,J＝12.2,6.2Hz,2H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ142.4,141.0,139.7,139.4,138.3,130.7,130.0,129.9,129.8,129.1,128.92,128.86,71.5,65.2,58.6,46.2,38.4,30.8；C₁₈H₂₂ClN₂OS[M+H]⁺的LR-MS计算值381.10，实测值381.46。

7-((2-氯-6-甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)庚酸乙酯(61)

方法A。产物61通过柱色谱(己烷:EtOAc-2:1)纯化并以粘稠无色油状物(120mg，81％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.57-7.51(m,2H),7.49(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.40(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.34(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),5.28(s,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.40(s,3H),2.80(br s,1H),2.55(t,J＝7.0Hz,2H),2.25(t,J＝7.4Hz,2H),1.62-1.49(m,4H),1.41-1.26(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,丙酮-d₆)δ173.60,142.40,140.87,139.76,139.28,138.29,130.68,130.22,129.95,129.89,129.11,128.90,128.81,65.37,60.40,48.67,38.57,34.56,30.58,27.68,25.61,14.58；C₂₃H₃₀ClN₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值465.16，实测值465.68。

7-羟基-11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(62)

根据以下过程制备化合物62。在0℃下向化合物51(29.1mg，0.0631mmol)于无水CH₂Cl₂(0.50mL)的溶液中加入氯化铝(50.5mg，0.379mmol)，然后加入乙硫醇(84.4μL，1.14mmol)，使所得混合物升温至室温并搅拌1.5小时。然后将反应用水(5mL)淬灭并用CH₂Cl₂(3×5mL)萃取。将合并的有机物用水(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到白色固体。通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-6:1，2倍柱体积→7:3，2倍柱体积)纯化该物质，得到为白色固体(23.3mg，83％)的纯产物62。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)(由构象异构体导致的偏积分)δ8.00-7.94(m,1H),7.63-7.36(m,3H),7.23-7.15(m,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(dd,J＝17.9,7.7Hz,1H),6.29(br s,1H),5.24(s,0.5H),4.74(s,0.5H),4.11(p,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,1.5H),3.17(s,1.5H),2.67-2.57(m,0.5H),2.51(td,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.39(dt,J＝11.2,7.3Hz,0.5H),2.32-2.20(m,2H),1.66-1.52(m,3H),1.47-1.17(m,8H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)(因构象异构体而产生的附加峰)δ174.0,173.90,155.2,153.8,141.7,140.9,137.7,132.8,132.2,131.8,130.2,129.7,129.3,128.7,128.2,125.0,122.8,117.4,116.0,71.2,60.4,48.7,48.2,39.7,38.0,34.4,34.3,30.0,29.8,29.12,29.08,27.10,27.06,25.0,24.9,14.4；C₂₃H₃₁N₂O₅S[M+H]⁺的LR-MS计算值447.19，实测值447.15。

3-(异丙基硫代)-11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(63)

方法B。产物63通过柱色谱(己烷:EtOAc-1:1，2倍柱体积→EtOAc，3倍柱体积)纯化并以粘稠浅黄色油状物(37.7mg，90％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93(d,J＝1.9Hz,1H),7.45(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.42-7.31(m,4H),7.27(dt,J＝7.2,2.2Hz,1H),4.99(s,1H),3.50-3.38(m,3H),3.36(s,3H),3.29(s,3H),2.58(t,J＝6.7Hz,2H),2.32(s,1H),1.75(tt,J＝7.9,4.1Hz,2H),1.31(d,J＝6.7Hz,6H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ139.4,139.0,138.9,137.4,136.2,134.2,130.3,130.2,130.0,129.3,128.1,128.0,71.3,66.5,58.8,45.7,38.6,38.0,30.1,23.12,23.10；C₂₁H₂₉N₂O₃S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值421.16，实测值421.50。

3-(乙基硫代)-11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(64)

方法B。产物64通过柱色谱(己烷:EtOAc-1:1，2倍柱体积→EtOAc，3倍柱体积)纯化并以粘稠的、接近无色的油状物(36.6mg，90％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.84(s,1H),7.42-7.31(m,5H),7.30-7.25(m,1H),4.97(s,1H),3.45-3.37(m,2H),3.35(s,3H),3.29(s,3H),2.98(q,J＝7.4Hz,2H),2.62-2.52(m,2H),2.32(br s,1H),1.81-1.69(m,2H),1.32(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ139.4,138.9,138.5,135.2,131.6,130.4,130.3,129.3,128.1,128.1,127.2,71.3,66.6,58.8,45.7,38.7,30.1,27.2,14.2；C₂₀H₂₇N₂O₃S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值407.15，实测值407.14。

6-乙基-11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(65)

方法B。产物65通过柱色谱(己烷:EtOAc-1:1，2倍柱体积→EtOAc，3倍柱体积)纯化并以粘稠无色油状物(30.6mg，85％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.98-7.94(m,1H),7.52-7.45(m,2H),7.43-7.38(m,3H),7.31(dtd,J＝19.3,7.4,1.5Hz,2H),5.16(s,1H),3.96-3.77(m,2H),3.50-3.39(m,2H),3.31(s,3H),2.68-2.56(m,2H),2.32(br s,1H),1.83-1.73(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.7,139.9,138.7,136.9,132.2,129.3,129.1,129.0,128.7,128.4,128.3,71.3,65.2,58.8,46.3,45.8,30.1,14.9；C₁₉H₂₅N₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值361.16，实测值361.06。

7-((6-乙基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)庚酸乙酯(66)

方法C。产物66通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-20:1，4倍柱体积→10:1，2倍柱体积)纯化并以粘稠无色油状物(33.8mg，76％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.43-7.38(m,3H),7.35-7.27(m,2H),5.13(s,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.95-3.77(m,2H),2.55-2.43(m,2H),2.26(t,J＝7.5Hz,2H),2.09(br s,1H),1.63-1.55(m,2H),1.54-1.47(m,2H),1.37-1.26(m,4H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ173.9,139.9,138.8,136.9,132.4,129.5,129.0,129.0,128.9,128.5,128.32,128.26,65.4,60.3,48.2,46.4,34.4,30.0,29.1,27.1,25.0,14.8,14.4；C₂₄H₃₃N₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值445.22，实测值445.15。

3-氯-11-((3-甲氧基丁基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(67)

方法B。产物67通过柱色谱(己烷:EtOAc-1:1，2倍柱体积→EtOAc，2倍柱体积)纯化并以粘稠无色油状物(30.4mg，77％，非对映异构体的1:1混合物)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)(由非对映异构体的混合物导致的偏积分)δ7.95(d,J＝1.2Hz,1H),7.49-7.32(m,5H),7.32-7.27(m,1H),5.04(s,0.5H),5.02(s,0.5H),3.43-3.34(m,1H),3.38(s,1.5H),3.37(s,1.5H),3.27(s,1.5H),3.26(s,1.5H),2.64-2.51(m,2H),2.36(br s,1H),1.75-1.57(m,2H),1.10(t,J＝6.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)(因非对映异构体混合物产生的附加峰)δ140.5,140.4,138.6,137.0,134.3,132.3,131.2,130.0,129.5,128.5,128.3,128.1,75.7,75.4,66.2,65.9,56.1,45.2,44.9,38.7,36.8,36.7,19.11,19.08；C₁₉H₂₄ClN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值395.12，实测值394.98。

3-氯-11-((3-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(68)

方法B。产物68通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-20:1，2倍柱体积→10:1，2倍柱体积)纯化并以粘稠无色油状物(30.1mg，76％，非对映异构体的1:1混合物)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)(由非对映异构体的混合物导致的偏积分)δ7.97-7.93(m,1H),7.51-7.32(m,5H),7.29(td,J＝7.2,1.5Hz,1H),5.04(s,0.5H),5.02(s,0.5H),3.38(s,1.5H),3.37(s,1.5H),3.32-3.22(m,2H),3.31(s,1.5H),3.29(s,1.5H),2.59-2.31(m,2H),2.43(br s,1H),2.03-1.90(m,1H),0.89(dd,J＝6.9,4.8Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)(因非对映异构体混合物产生的附加峰)δ140.4,140.3,139.1,138.59,138.55,137.2,134.34,134.26,132.3,131.1,129.8,129.43,129.39,128.49,128.45,128.3,128.0,77.32,77.26,66.1,65.7,59.0,52.7,52.5,38.5,34.0,15.74,15.67；C₁₉H₂₄ClN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值395.12，实测值394.98。

8-氯-11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(69)

方法B。产物69通过柱色谱(己烷:EtOAc-1:1，2倍柱体积→EtOAc，3倍柱体积)纯化并以粘稠的、接近无色的油状物(33.8mg，89％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.98(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.54(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.52-7.41(m,3H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.25(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),5.09(s,1H),3.45-3.38(m,2H),3.28(s,3H),3.28(s,3H),3.01(br s,1H),2.61(dt,J＝13.2,6.7Hz,1H),2.53(dt,J＝11.4,6.7Hz,1H),1.83-1.71(m,2H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.5,138.3,137.3,136.2,134.5,132.8,132.1,130.3,128.68,128.65,128.0,127.5,71.2,66.4,58.8,45.7,38.6,29.8；C₁₈H₂₂ClN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值381.10，实测值380.79。

7-((8-氯-6-甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)庚酸乙酯(70)

方法C。产物70通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-20:1，2倍柱体积→10:1，2倍柱体积)纯化并以粘稠的、接近无色的油状物(38.0mg，82％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.98(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.24(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.00(s,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.28(s,3H),2.49-2.38(m,2H),2.25(t,J＝7.5Hz,2H),2.16(br s,1H),1.58(p,J＝7.4Hz,2H),1.53-1.40(m,2H),1.32-1.25(m,4H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ173.9,140.4,138.3,137.8,136.7,134.3,132.7,132.1,130.2,128.7,128.5,128.0,127.6,66.6,60.3,48.0,38.7,34.4,29.9,29.1,27.0,24.9,14.4；C₂₃H₃₀ClN₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值465.16，实测值464.58。

3-溴-11-((3-乙氧基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(71)

方法B。产物71通过柱色谱(己烷:EtOAc-1:1，2倍柱体积→EtOAc，3倍柱体积)纯化并以粘稠无色油状物(37.5mg，85％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.43-7.33(m,4H),7.29(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),5.05(s,1H),3.53-3.40(m,4H),3.38(s,3H),2.64-2.53(m,2H),2.31(br s,1H),1.83-1.70(m,2H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.6,138.6,135.3,131.3,129.8,129.4,128.3,128.1,122.0,69.1,66.4,65.7,46.0,38.6,30.0,15.3；C₁₉H₂₄BrN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值439.07，实测值438.76。

7-溴-10-((3-甲氧基丙基)氨基)-4-甲基-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(72)

方法B。产物72通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-20:1，3倍柱体积→10:1，3倍柱体积→5:1，4倍柱体积)纯化并以米黄色(beige)固体(22.1mg，51％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝5.5Hz,1H),6.82(d,J＝5.5Hz,1H),5.39(s,1H),3.54-3.43(m,2H),3.34(s,3H),3.05(s,3H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),1.88-1.76(m,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ137.3,136.7,131.1,130.8,124.5,124.3,121.9,71.2,60.8,58.8,45.4,39.6,29.9；C₁₆H₂₀BrN₂O₃S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值431.01，实测值431.92。

7-溴-10-((3-乙氧基丙基)氨基)-4-甲基-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(73)

方法B。产物73通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-20:1，3倍柱体积→10:1，3倍柱体积→5:1，4倍柱体积)纯化并以米黄色(beige)固体(27.5mg，62％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝5.5Hz,1H),6.82(d,J＝5.5Hz,1H),5.41(s,1H),3.57-3.51(m,2H),3.48(q,J＝7.0Hz,2H),3.05(s,3H),2.78(t,J＝6.4Hz,2H),1.91-1.75(m,2H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ137.3,136.7,131.1,130.8,124.5,124.3,121.9,69.0,66.4,60.6,45.5,39.6,29.9,15.4；C₁₇H₂₂BrN₂O₃S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值445.02，实测值446.00。

7-((7-溴-4-甲基-5,5-二氧-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓-10-基)氨基)庚酸乙酯(74)

方法C。产物74通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-20:1，4倍柱体积→10:1，4倍柱体积)纯化并以暗棕色固体(52.5mg，51％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(d,J＝5.5Hz,1H),6.81(d,J＝5.5Hz,1H),5.31(s,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.03(s,3H),2.62(t,J＝6.9Hz,2H),2.27(t,J＝7.5Hz,2H),1.66-1.55(m,2H),1.55-1.45(m,2H),1.40-1.27(m,4H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ173.9,137.3,136.5,135.3,135.0,131.2,130.8,129.6,124.5,124.1,121.7,60.8,60.3,47.7,39.6,34.4,29.9,29.0,26.9,25.0,14.4；C₂₁H₂₈BrN₂O₄S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值515.07，实测值516.24。

3-(苄氧基)-11-((3-甲氧基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(75)

方法B。产物75通过柱色谱(己烷:EtOAc-1:1，3倍柱体积→EtOAc，4倍柱体积)纯化并以粘稠的、接近无色的油状物(31.9mg，70％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.59(d,J＝2.7Hz,1H),7.44-7.31(m,9H),7.30-7.26(m,1H),7.08(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),5.09(s,2H),4.93(s,1H),3.45-3.37(m,2H),3.35(s,3H),3.29(s,3H),2.56(t,J＝6.8Hz,2H),2.28(br s,1H),1.80-1.68(m,2H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ158.4,139.9,139.3,139.0,136.2,131.8,130.7,130.6,129.2,128.8,128.4,128.1,128.0,127.8,119.3,114.0,71.3,70.6,66.9,58.8,45.6,38.9,30.2；C₂₅H₂₉N₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值453.18，实测值453.65。

11-((3-乙氧基丙基)氨基)-3-碘-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(76)

方法B。产物76通过柱色谱(己烷:EtOAc-1:1，2倍柱体积→EtOAc，3倍柱体积)纯化并以粘稠浅黄色油状物(43.0mg，88％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.40-7.37(m,2H),7.35(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.28(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),5.02(s,1H),3.52-3.40(m,4H),3.38(s,3H),2.59(t,J＝6.6Hz,2H),2.27(br s,1H),1.83-1.68(m,2H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ141.2,140.6,139.3,138.5,138.4,136.9,131.1,129.6,129.4,128.3,128.1,92.8,69.1,66.4,65.7,45.9,38.6,30.1,15.3；C₁₉H₂₄IN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值487.05，实测值487.69。

7-氯-10-((3-甲氧基丙基)氨基)-4-甲基-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(77)

方法B。产物77通过柱色谱(20:1CH₂Cl₂:Et₂O→10:1CH₂Cl₂:Et₂O→5:1CH₂Cl₂:Et₂O)纯化并以暗绿色固体(24.7mg，54％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.42(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),7.19(d,J＝5.4Hz,1H),6.82(d,J＝5.5Hz,1H),5.37(s,1H),3.50(td,J＝6.3,2.0Hz,2H),3.35(s,3H),3.04(s,3H),2.75(d,J＝6.5Hz,2H),1.80(q,J＝6.0Hz,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ137.1,134.7,134.0,133.6,130.3,130.1,128.4,124.5,124.0,110.1,71.2,60.8,58.8,45.3,39.6,30.2；C₁₆H₂₀ClN₂O₃S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值387.06，实测值387.24。

7-氯-10-((3-乙氧基丙基)氨基)-4-甲基-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(78)

方法B。产物78通过柱色谱(20:1CH₂Cl₂:Et₂O→10:1CH₂Cl₂:Et₂O→5:1CH₂Cl₂:Et₂O)纯化并以暗绿色固体(28.3mg，61％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(d,J＝2.3Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.19(d,J＝5.5Hz,1H),6.82(d,J＝5.5Hz,1H),5.39(s,1H),3.59-3.46(m,4H),3.04(s,3H),2.79-2.72(m,2H),1.81(q,J＝6.3Hz,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ137.4,135.4,135.1,134.3,133.9,130.6,130.5,128.7,124.8,124.3,69.3,66.7,60.9,45.7,39.9,30.6,15.7；C₁₇H₂₂ClN₂O₃S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值401.08，实测值401.23。

7-((7-氯-4-甲基-5,5-二氧-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓-10-基)氨基)庚酸乙酯(79)

方法C。产物79通过柱色谱(20:1CH₂Cl₂:Et₂O→10:1CH₂Cl₂:Et₂O→5:1CH₂Cl₂:Et₂O)纯化并以暗红棕色固体(3.5mg，6％)的形式获得。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(d,J＝5.5Hz,1H),6.82(d,J＝5.5Hz,1H),5.33(s,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.04(s,3H),2.63(t,J＝6.9Hz,2H),2.28(t,J＝7.5Hz,2H),1.67-1.58(m,2H),1.53(t,J＝6.8Hz,3H),1.35(dq,J＝10.0,5.9Hz,4H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ180.3,137.2,135.3,133.6,133.5,128.5,124.5,124.4,124.1,60.9,60.3,47.8,39.6,34.5,30.0,29.1,27.0,25.1；C₂₁H₂₈ClN₂O₄S₂[M+H]⁺的LR-MS计算值471.12，实测值471.42。

7-((6-甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)庚酸盐酸盐(80)

将化合物9(32.0mg，0.0743mmol)在HCl水溶液(0.5M，2.0mL)中在70℃下加热2小时。然后将反应混合物浓缩并在真空中彻底干燥，得到为无色玻璃状物(32.6mg，定量产率)的纯的酸80的HCl盐。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.15-8.10(m,1H),7.94-7.89(m,1H),7.89-7.81(m,2H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.67-7.61(m,1H),7.56(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.48(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),5.96(s,1H),3.19(s,3H),3.01-2.92(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.33-2.21(m,2H),1.75-1.61(m,2H),1.61-1.50(m,2H),1.36-1.24(m,4H)。

7-((3-溴-6-甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)庚酸乙酯(81)

方法C。产物81通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-20:1，4倍柱体积→7:3，2倍柱体积)纯化并以粘稠无色油状物(42.0mg，82％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.40-7.33(m,4H),7.31-7.27(m,1H),4.98(s,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.37(s,3H),2.45(t,J＝7.1Hz,2H),2.26(t,J＝7.5Hz,2H),2.03(br s,1H),1.63-1.54(m,2H),1.52-1.43(m,2H),1.34-1.26(m,4H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ173.8,140.6,138.9,138.6,137.6,135.3,131.4,131.3,130.1,129.4,128.2,128.1,122.0,66.3,60.3,48.2,38.8,34.4,30.0,29.1,27.0,25.0,14.4；C₂₃H₃₀BrN₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值509.11，实测值509.92。

7-((3-溴-6-甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)庚酸盐酸盐(82)

将化合物81(20.0mg，0.0393mmol)在HCl水溶液(0.5M，1.5mL)中在70℃下加热3小时。然后将反应混合物浓缩并在真空中彻底干燥，得到为玻璃状白色泡沫状物(19.9mg，98％)的纯的酸82的HCl盐。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.22(d,J＝2.1Hz,1H),8.02(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.86-7.81(m,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.57(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.49(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),5.95(s,1H),3.24(s,3H),2.96(ddd,J＝12.1,10.4,5.5Hz,1H),2.82(ddd,J＝12.2,10.3,5.9Hz,1H),2.27(t,J＝7.3Hz,2H),1.74-1.61(m,2H),1.61-1.53(m,2H),1.37-1.28(m,4H)；¹³C NMR(126MHz,甲醇-d₄)δ177.4,142.5,141.8,138.3,137.0,134.7,133.4,132.2,129.1,128.7,128.6,127.4,126.5,67.6,48.3,39.7,34.6,29.5,27.1,26.8,25.6；C₂₁H₂₆BrN₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值481.08，实测值481.05。

3-氯-11-((3-羟基丙基)氨基)-6-甲基-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物(83)

方法B。产物83通过柱色谱(CH₂Cl₂:Et₂O-1:1，3倍柱体积→CH₂Cl₂:Et₂O-1:1+5％MeOH，3倍柱体积)纯化并以浑浊的(cloudy)、无色玻璃状物(27.1mg，74％)的形式获得。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.31-7.27(m,1H),5.01(s,1H),3.82-3.74(m,2H),3.25(br s,2H),3.25(s,3H),2.68-2.60(m,2H),1.75-1.63(m,2H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ139.9,139.2,136.2,135.6,134.6,132.5,132.4,131.5,129.6,128.8,128.1,127.6,67.1,63.7,47.4,39.1,31.2；C₁₇H₂₀ClN₂O₃S[M+H]⁺的LR-MS计算值367.09，实测值367.09。

7-((3-碘-6-甲基-5,5-二氧-6,11-二氢二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-基)氨基)庚酸盐酸盐(84)

将化合物49(25mg，0.045mmol)在HCl水溶液(0.5M，1.5mL)中在70℃下加热3小时。然后将反应混合物浓缩并在真空中彻底干燥，得到为粘稠淡黄色油状物(25mg，定量产率)的纯的酸84的HCl盐。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.38(d,J＝1.5Hz,1H),8.22(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),7.65(dd,J＝15.3,7.7Hz,2H),7.57(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.3Hz,1H),5.95(s,1H),3.22(s,3H),3.01-2.92(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.26(t,J＝7.2Hz,2H),1.74-1.62(m,2H),1.61-1.53(m,2H),1.33(m,4H).；¹³C NMR(101MHz,甲醇-d₄)δ177.3,144.5,142.6,141.4,137.9,136.9,136.9,133.5,129.1,128.7,128.5,126.3,97.9,67.9,48.6,39.8,34.6,29.4,27.1,26.7,25.6；C₂₁H₂₆IN₂O₄S[M+H]⁺的LR-MS计算值529.07，实测值529.08。

实施例1. Μ-阿片受体活性

转染。如先前所述(Rives,M.-L.et al.J.Biol.Chem.(生物化学杂志)2012,287,27050-4；Negri,A.；Rives,M.-L.；Caspers,M.J.et al.J.Chem.Inf.Model.(化学信息模型杂志)2013,53,521-526)，使用1:1比例稀释于Opti-MEM的PEI(Polysciences Inc.；Warrington,PA)(Life Technologies Corp.；Grand Island,NY)在10-cm皿(dish)中将人或小鼠MOR cDNA与在位置91插入RLuc8的Gα_oB(Gα_oB-RLuc8)、Gβ₁(β₁)以及融合至全长mVenusN末端的Gγ₂(mVenus-γ2)转染至HEK-293T细胞(5×10⁶个细胞/平板(plate)，以测定G蛋白活化。将细胞维持在补充有10％FBS(Premium Select,Atlanta Biologicals；Atlanta,GA)、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素(#15140,Life Technologies)的达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)(高葡萄糖#11965；Life Technologies)中。在24小时后，更换培养基，再24小时后进行实验(转染后48小时)。

BRET。将转染的细胞分离(dissociated)并重悬于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。将每孔约200,000个细胞加入至黑框白孔96-孔板(#60050；Perkin Elmer；Waltham,MA)中。将微孔板离心，将细胞重悬于PBS中。然后，将5μM的荧光素酶底物腔肠素H加入至每个孔中，维持5分钟。加入腔肠素H后，加入配体，在5分钟时用PHERAstar FS酶标仪测量BRET信号。BRET信号的定量需要计算由能量受体mVenus发出的光(510-540nm)与由能量供体RLuc8发出的光(485nm)的比例。使用DAMGO的E_max作为对G蛋白活化的100％最大反应，对该药物诱导的BRET信号归一化。使用GraphPad Prism 6中的三参数逻辑等式(logistics equation)拟合剂量反应曲线。

表1列出的以下化合物活化人和/或小鼠MOR。因此，表1列出的化合物是MOR的激动剂。

表1.数据表示各独立实验(n>2)的平均值±SEM；“-”表示未测试。

实施例2.类似物相对于噻奈普汀的效力

表现出相对于噻奈普汀的化合物的效力。特别地，数据表明R₂醚侧链比类似的醇侧链(其是无活性的或者效能非常低)明显更有效力。此外，数据表明随着卤素取代基从氟增大至碘，效力有强烈的增加趋势，该趋势适用于若干实施例亚类(example subgenera)。因此，本文所公开的化合物具有基于以下趋势的效力：R₅＝I>R₅＝Br>R₅＝Cl>R₅＝F。具有类似于噻奈普汀的活性的化合物具有改善的药代动力学特性。

表2.数据表示各独立实验的平均值±SEM；“X”表示没有活性；“-”表示未测试。

实施例3.其他6-甲基-6,11-二氢二苯并[1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物化合物的MOR激活(Agonism)

本发明的另外的方面提供表1的化合物的类似物，所述类似物为MOR激动剂。在体外人和小鼠MOR测定中测试为表1所述那些化合物的类似物的其他6-甲基-6,11-二氢二苯并[1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物化合物。这些类似物激活(agonize)MOR活性。在体外人和小鼠MOR测定中测试为表1或2所述那些化合物的类似物的本文所公开的其他化合物。这些类似物激活MOR活性。

本发明的另外方面提供表2的化合物的类似物，所述类似物为MOR激动剂。在体外人和小鼠MOR测定中测试为表2所述那些化合物的类似物的其他6-甲基-6,11-二氢二苯并[1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物化合物。这些类似物激活(agonize)MOR活性。在体外人和小鼠MOR测定中测试为表2所述那些化合物的类似物的化合物。这些类似物激活MOR活性。

实施例4.施用MOR激动剂

向患有抑郁或重性抑郁的个体施用一定量的化合物6-11、13-29、31-53或55-84中的任一种。所述量的化合物有效治疗患有抑郁或重性抑郁的个体。

向患有疼痛的个体施用一定量的化合物6-11、13-29、31-53或55-84中的任一种。所述量的化合物有效治疗患有疼痛的个体。

向患有焦虑的个体施用一定量的化合物6-11、13-29、31-53或55-84中的任一种。所述量的化合物有效治疗患有焦虑的个体。

向患有抑郁或重性抑郁的个体施用一定量的任一种本文所公开的化合物，所述本文所公开的化合物为表1或2中所述的那些化合物的类似物。所述量的化合物有效治疗患有抑郁或重性抑郁的个体。

向患有疼痛的个体施用一定量的任一种本文所公开的化合物，所述本文所公开的化合物为表1或2中所述的那些化合物的类似物。所述量的化合物有效治疗患有疼痛的个体。

向患有焦虑的个体施用一定量的任一种本文所公开的化合物，所述本文所公开的化合物为表1或2中所述的那些化合物的类似物。所述量的化合物有效治疗患有焦虑的个体。

向患有抑郁或重性抑郁个体施用一定量的化合物59-84中的任一种。所述量的化合物有效治疗患有抑郁或重性抑郁的个体。

向患有疼痛的个体施用一定量的化合物59-84中的任一种。所述量的化合物有效治疗患有疼痛的个体。

向患有焦虑的个体施用一定量的化合物59-84中的任一种。所述量的化合物有效治疗患有焦虑的个体。

实施例5.代谢和药代动力学

在腹膜内给药后在雄性C57BL/6小鼠中如下测定噻奈普汀和23的药代动力学和脑分布。对于每种化合物，向具有二十四只雄性小鼠的组腹膜内施用药物在生理盐水中的溶液制剂，剂量为10mg/kg。在0.08、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，在光异氟烷麻醉下从后眼窝血管丛(retro orbital plexus)收集血样(约60μL)。通过全血离心分离血浆样品，并储存在-70℃下直到进行生物分析。在0.08、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，在血液收集后立即从每只小鼠收集脑样品。使用冰冷的磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)将脑样品匀浆化，将匀浆储存在-70℃下直到进行分析。总匀浆体积是组织重量的三倍。使用乙腈(ACN)通过蛋白质沉淀处理所有样品以进行分析，用适合目的(fit for purpose)的LC/MS/MS方法(LLOQ-在血浆和脑中为1.01ng/mL)进行分析。使用Phoenix(6.3版)的非隔室分析(non-compartmental analysis)工具计算药代动力学参数。

已知主要通过羧酸侧链的β-氧化以类似于脂肪酸的方式代谢噻奈普汀(Grislain,L et al.1990)。预期以类似的方式代谢现有技术中已知的其他羧酸类似物。因此，用不能容易地通过β-氧化代谢的官能团代替羧酸侧链得到代谢更慢、作用持续时间更长、治疗特性得到改善的化合物。本文所公开的具有改性侧链(例如醚类、酯类或烷基基团)的化合物防止β-氧化。例如醚化合物23具有比噻奈普汀长许多的半衰期和更高的全身暴露量(AUC)，因此预期具有改善的治疗特性(表3和4)。本文所公开的化合物，包括在R₂基团上具有醚、聚醚或酯的化合物，具有与23类似的半衰期和全身暴露量。所公开的其他化合物具有类似于化合物23的药代动力学特性。此外，这些化合物具有相对于噻奈普汀而言改善的药代动力学。

表3.在雄性C57BL/6小鼠中单次腹膜内施用后噻奈普汀在血浆和脑中的药代动力学参数

*-脑浓度、AUC分别以ng/g和h*ng/g表示

表4.在雄性C57BL/6小鼠中单次腹膜内施用后23在血浆和脑中的药代动力学参数

*-脑浓度，AUC分别以ng/g和h*ng/g表示

实施例6.作为前药的酯

众所周知羧酸酯作为通过水解获得相应羧酸的前药(Beaumont,et al.,2003)。与其羧酸对应物相比，这样的酯前药显示出改善的口服生物利用度、更好的脑渗透或更长的作用时间。因此，本申请的具有酯侧链的化合物，尽管它们自身具有生物活性，但也用作相应羧酸的前药。此外，本领域技术人员将能够应用本申请的方法和知识来制备另外的前药。例如，可以改变酯的类型(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基)或侧链的长度以调节前药及其相应羧酸水解产物的活性和药代动力学性质。另外的前药及其制备的实例示于方案1中。

化合物6、9、14、17、34、41、45、49、51、61、62、66、70、74、79和81用作前药以递送相应的酸。

方案1.设计另外的前药并如下进行合成。

实施例7.与NMDA受体拮抗剂组合

已知N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)的拮抗剂增强阿片受体激动剂在治疗疼痛中的有益效果，并防止对这些效果形成耐受(Trujillo,K.A.et al.1994；Mao,J.et al.1996)。还已知NMDAR拮抗剂有效地治疗抑郁(Murrough,J.W.et al.2013)。因此，噻奈普汀或本文所公开的新化合物与NMDAR拮抗剂组合的药物组合物可用于治疗疼痛或情绪障碍。或者，阿片调节剂和NMDAR拮抗剂可分别给药，作为治疗疼痛或情绪障碍的新方法。

NMDA受体拮抗剂的非限制性实例：

右旋吗啡喃类(Dextromorphinans)-右美沙芬、右啡烷、右罗啡烷(dextrallorphan)。

金刚烷类(Admantanes)-美金刚、金刚烷胺、金刚乙胺、硝基美金刚(YQW-36)；氯胺酮(及其类似物例如替来他明)、苯环利定(及其类似物例如替诺环定、乙环利定、咯环利定)、美索他明(及其类似物)、伽环利定(GK-11)；其他：尼雷美烷、兰尼西明(AZD6765)、二苯尼定、地左环平(MK-801)、8a-苯基十氢喹啉(8A-PDHQ)、瑞玛西胺、艾芬地尔、托普地尔(CP-101,606)、、依利罗地(SL-82.0715)、乙苯恶啶(CL-1848C)、右奥沙屈、WMS-2539、NEFA、德罗西明(NPS-1506)、阿替加奈(Cerestat；CNS-1102)、米达佛太(CPPene；SDZ EAA 494)、、地塞米诺(HU-211或ETS2101)、赛福太(CGS-19755)、7-氯犬尿酸(7-CKA)、5,7-二氯犬尿酸(5,7-DCKA)、L-683344、L-689560、L-701324、GV150526A、GV196771A、CERC-301(原名MK-0657)、阿托莫西汀、LY-235959、CGP 61594、CGP 37849、CGP 40116(CG 37849的活性对映异构体)、LY-233536、PEAQX(NVP-AAM077)、伊博格碱、喏瑞博格碱、Ro 25-6981、GW468816、EVT-101、因但他杜尔、普甾佛太(EAA-090)、SSR240600、2-MDP(U-23807A)、AP-7。

实施例8.与NMDA受体部分激动剂组合

NMDAR的弱部分激动剂也是已知的(Moskal,J.R.et al.2005)，可预期当内在的谷氨酸(glutamate)信号传导活性高或过度活化时产生类似于拮抗剂的有益效果或协同效果。因此，噻奈普汀或本文所公开的新化合物与NMDAR部分激动剂组合的药物组合物可用于治疗疼痛或情绪障碍。或者，阿片调节剂和NMDAR部分激动剂可分别给药，作为治疗疼痛或情绪障碍的新方法。

NMDA受体部分激动剂的非限制性实例：

NRX-1074、雷帕斯替奈(GLYX-13)。

实施例9.与神经激肽1受体拮抗剂组合

已知神经激肽1受体(NK-1)的拮抗剂调节阿片激动剂的作用，特别是在奖励和自身给药(reward and self-administration)方案中。更特别地，NK-1拮抗剂减弱动物模型中的阿片奖励和自身给药(Robinson,J.E.et al.2012)。还已知NK-1拮抗剂有效治疗抑郁(Kramer,M.S.et al.2004)。因此，噻奈普汀或本文所公开的新化合物与NK-1拮抗剂组合的药物组合物可用于治疗疼痛或情绪障碍，疗效提高且滥用可能性更低。或者，阿片调节剂和NK-1拮抗剂可分别给药，作为治疗疼痛或情绪障碍的新方法。

神经激肽1受体拮抗剂的非限制性实例：

阿瑞匹坦、福沙匹坦、卡索匹坦、马若匹坦、维替匹坦、沃佛匹坦、拉萘匹坦、奥维匹坦、阿罗匹坦、奈妥匹坦、罗拉匹坦、L-733060、L-703606、L-759274、L-822429、L-760735、L-741671、L-742694、L-732138、CP-122721、RPR-100893、CP-96345、CP-99994、TAK-637、T-2328、CJ-11974、RP 67580、NKP608、VPD-737、GR 205171、LY686017、AV608、SR140333B、SSR240600C、FK 888、GR 82334。

实施例10.与神经激肽2受体拮抗剂组合

已知神经激肽2受体(NK-2)的拮抗剂表现出抗抑郁作用并与三环的抗抑郁剂协同作用(Overstreet,D.H.et al.2010)。因此，噻奈普汀或本文所公开的新化合物与NK-2拮抗剂组合的药物组合物可用于以提高的疗效治疗情绪障碍。或者，阿片调节剂和NK-2拮抗剂可分别给药，作为治疗情绪障碍的新方法。

神经激肽2受体拮抗剂的非限制性实例：

沙瑞度坦、艾波度坦、奈帕度坦、GR-159897或MEN-10376。

实施例11.与神经激肽3受体拮抗剂组合

已知神经激肽3受体(NK-3)的拮抗剂表现出抗抑郁作用(Salome,et al.2006)。此外，NK-3调节剂的作用表现出了对阿片受体系统的依赖性(Panocka,I.et al.2001)。因此，噻奈普汀或本文所公开的新化合物与NK-3拮抗剂组合的药物组合物可用于以提高的疗效治疗情绪障碍。或者，阿片调节剂和NK-3拮抗剂可分别给药，作为治疗情绪障碍的新方法。

神经激肽3受体拮抗剂的非限制性实例：

奥沙奈坦、坦奈坦、SB-222200、SB-218795。

讨论

本文所公开的化合物活化MOR或双重活化MOR和DOR。因此，它们可用作止痛剂。此外，该活性导致调节谷氨酸能系统并引发抗抑郁作用。因此，本文所公开的化合物还可用作抗抑郁剂。

本发明的另外的方面提供合成方法和可用于包含6-甲基-6,11-二氢二苯并[1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物或4-甲基-4,10-二氢苯并[f]噻吩并[3,2-c][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物核心结构周围的化学空间的化学中间体。

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技术研发人员：安德鲁·C·克吕格尔;亚当·亨克;马达里·M·盖萨维;玛丽·劳尔·里弗斯;乔纳森·A·贾维斯;达利博尔·萨迈斯;
技术所有人：哥伦比亚大学董事会;
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