四氢异喹啉季铵盐类衍生物、其制备方法及其镇痛用途
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，具体涉及一类四氢异喹啉季铵盐类衍生物、含有该四氢异喹啉季铵盐衍生物的组合物，以及所述衍生物或组合物作为κ-阿片受体激动剂在镇痛方面的用途。药效学试验证明，本发明的化合物具有镇痛作用，而没有该类药物常见的中枢性镇静和焦虑副作用。
【专利说明】四氢异喹啉季铵盐类衍生物、其制备方法及其镇痛用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一类四氢异喹啉季铵盐类衍生物、含有该四氢异喹啉季铵盐衍生物的组合物，以及所述衍生物或组合物作为K -阿片受体激动剂在镇痛方面的用途。
【背景技术】
[0002]K -阿片受体激动剂与K -阿片受体结合后，除了可以产生强效的镇痛作用外，由于K-阿片阿片受体不参与吗啡的镇痛和奖赏效应，能减轻动物和人的吗啡戒断症状，且还能拮抗μ -阿片受体激动剂的呼吸抑制作用，从二十世纪八十年代开始，成为了镇痛领域研究的热点。
[0003]发明人前期研究的结果于CN1887872描述了一类四氢异喹啉衍生物，具有较好的K -阿片受体亲和性和μ / k -阿片受体选择性。特别是实施例3描述的化学名为1_(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-2，3- 二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1, 2，3，4-四氢异喹啉的化合物(又称为茚喹诺林，结构式如下)，是一种高活性和高选择性的K-阿片受体激动剂。经放射性配体结合实验显示，该化合物对K -阿片受体亲和力为Ki(M) K =2.99Χ10_η，μ /κ-阿片受体选择性达到μΚ?/κΚ?=22341，在小鼠镇痛试验中，显示出较强的镇痛活性(ED50=3.lug/kg (s.c))，但是小鼠转轮试验和小鼠高架十字迷宫实验发现，茚喹诺啉表现出
明显的中枢性的镇静和焦虑副作用。
[0004]
【权利要求】
1.通式(I)的四氢异喹啉季铵盐衍生物:
2.权利要求1的四氢异喹啉季铵盐衍生物，其中R1、R2各自独立地代表氢、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基或丙基。
3.权利要求1的四氢异喹啉季铵盐衍生物，其中R3代表甲基、乙基、丙基、环丙基甲基、烯丙基或苄基。
4.权利要求1的四氢异喹啉季铵盐衍生物，其中X代表碘、溴或氯。`
5.权利要求1的四氢异喹啉季铵盐衍生物，其中通式(I)化合物是下列任一化合物: 1-甲基-1-(2-(6-氯-2，3- 二氢-茚-3-酮-1-羰基)_1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-甲基)吡咯铵碘盐； 1-甲基-1-((7-氟-2-(6-氯-2，3- 二氢-茚-3-酮-1-羰基)_1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-甲基)吡咯铵碘盐； 1-甲基-1- ((2- (6-氯-2，3- 二氢-茚-3-酮-1-羰基)-6-甲氧基_1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-甲基)吡咯铵碘盐； 1-甲基-1- ((2- (6-甲氧基-7-氯-2，3- 二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-甲基)吡咯铵碘盐； 1-甲基-1- ((2- (6-氯-2，3- 二氢-茚-3-酮-1-羰基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-甲基)吡咯铵碘盐； 1-苄基-1-((2-(6-氯-2，3- 二氢-茚-3-酮-1-羰基)_1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-甲基)吡咯铵溴盐； 1-烯丙基-1-((2-(6-氯-2，3- 二氢-茚-3-酮-1-羰基)_1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-甲基)吡咯铵溴盐； 1-(4-氟苄基)-1-((2- (6-氯-2，3- 二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1, 2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-甲基)吡咯铵溴盐； 1- (4-甲氧基苄基)-1-((2- (6-氯-2，3- 二氢-茚-3-酮-1-羰基)_1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-甲基)吡咯铵溴盐； 1-乙基-1-((2-(6-氯-2，3- 二氢-茚-3-酮-1-羰基)_1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-甲基)吡咯铵碘盐； 1- 丁基-1-((2-(6-氯-2，3- 二氢-茚-3-酮-1-羰基)_1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-甲基)吡咯铵碘盐；1-环丙基甲基-1- ((2- (6-氯-2，3- 二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1, 2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-甲基)卩比咯铵溴盐。
6.一种药物组合物，其中含有权利要求1的四氢异喹啉季铵盐衍生物及药学上可接受的载体。
7.权利要求1至5 中任一项的四氢异喹啉季铵盐衍生物用于制备镇痛药物的用途。
【文档编号】A61P29/00GK103435545SQ201310354975
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年8月14日 优先权日:2013年8月14日
【发明者】徐云根, 甘宗捷, 宋巧, 陈洁, 贾本立, 杨志, 耿元硕, 张迪 申请人:中国药科大学