具有A2A拮抗剂性质的氨基吡嗪化合物的制作方法

发明背景

腺苷已知为多种生理功能的内源性调节剂。在心血管系统水平上，腺苷为强的血管舒张剂和心脏抑制剂(cardiacdepressor)。在中枢神经系统中，腺苷诱导镇静、抗焦虑和抗癫痫作用。在呼吸系统中，腺苷诱导支气管收缩。在肾脏水平上，其发挥双相作用，在低浓度诱导血管收缩而在高剂量诱导血管舒张。腺苷作为对脂肪细胞的脂解抑制剂和对血小板的抗凝集剂起作用。

腺苷作用通过与不同膜特异性受体的相互作用来介导，所述受体属于与g蛋白偶联的受体家族。生物化学和药理学研究，以及分子生物学的进展，已经使得能够识别至少四种亚型的腺苷受体：a1、a2a、a2b和a3。a1和a3具有高亲和力，抑制酶腺苷酸环化酶的活性，而a2a和a2b具有低亲和力，刺激所述酶的活性。

作为拮抗剂能够与a1、a2a、a2b和a3受体相互作用的腺苷类似物也已被识别。a2a受体的选择性拮抗剂由于其降低的副作用的水平而具有药理学意义。在中枢神经系统中，a2a拮抗剂可具有抗抑郁性质并刺激认知功能。此外，数据已经显示a2a受体以高密度存在于已知在控制运动中重要的基底神经节中。因此，a2a拮抗剂可改善由于神经变性疾病例如帕金森病、老年性痴呆例如阿尔茨海默病以及器质性原因的精神病引起的运动障碍(motorimpairment)。

已发现一些黄嘌呤相关化合物为a1受体选择性拮抗剂，并且黄嘌呤和非黄嘌呤化合物在改变a2a对a1选择性程度时具有高a2a亲和力。先前例如在pct国际申请公开wo95/01356、us5,565,460、wo97/05138和wo98/52568中已经公开了在7位具有不同取代的三唑并-嘧啶腺苷a2a受体拮抗剂。

帕金森病的特征在于黑质纹状体多巴胺能途径的进行性变性。后续纹状体多巴胺水平的降低造成在罹患疾病的那些患者中已证明的与帕金森病有关的运动症状，例如，精细运动控制的丧失或运动障碍。目前用于缓解与帕金森病有关的运动症状的方法试图在突触前末端例如通过给予直接经刺激突触后d2受体的l-多巴替代多巴胺，或者例如通过给予b型单胺氧化酶(mao-b)或儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)抑制代谢。长期使用上述疗法常伴有不良事件。例如，使用l-多巴的长期疗法(目前护理的标准)常伴有不良事件(例如运动并发症)，例如，“消失(wearing-off)”、“随机开-关”波动(oscillation)或运动障碍(dyskinesia)。这些由给予用于应对帕金森病的疗法引起的运动并发症常随着继续治疗而进行性地变得更加严重。

如上文所提及，a2a受体以高密度存在于基底神经节中且已知在控制精细运动动作中是重要的。高选择性a2a拮抗剂已经证明它们在减轻与神经变性疾病有关的运动症状中的功效。因此，据信作为a2a受体拮抗剂的化合物用于缓解与帕金森病有关的运动症状。例如，neustadtetal.的美国专利6,630,475(’475专利)描述了式pi化合物的制备：

在’475专利实施例方案1至5以及制备方案1至4中，显示了制备式pi化合物的一般方法。所述’475专利还描述了可将式i化合物制成可用于治疗帕金森病的药用盐。

a2a受体拮抗剂在中枢神经系统疾病(具体为帕金森病)的潜在治疗和包含所述化合物的药物组合物中的用途提高了对于有效的、适度亲脂性的a2a受体的脑渗透抑制剂的需求。上述化合物将会扩展化合物库，所述化合物据信具有治疗中枢神经系统病症的价值，具体地为治疗或应对上述疾病(例如，但不限于帕金森病)的进展。

技术实现要素：

在一个方面中，本发明提供了认为具有作为a2a-受体拮抗剂效用的一种或多种化合物或其药用盐，所述化合物具有式a结构：

式a化合物：

或其盐，

其中：

“het”是下式的部分：

其中“r^a1”和“r^a2”每次出现时独立地为：(a)-h；或(b)低级烷基，其任选取代有一个或多个为以下的部分：(i)卤素，优选–f；或(ii)低级烷氧基；

(a)r¹或r²中的一个是低级烷基或–h而另一个是：

(a)具有多达10个碳原子的直链、支链、单环或二环烷基部分，其任选取代有一个或多个独立地为以下的取代基：

(i)卤素，优选–f；

(ii)–nr^1gr^2g，其中r^1g和r^2g独立地为：(aii)–h；或(bii)低级烷基；

(iii)–cn；

(iv)–oh；

(v)单环或多环杂芳基，其包含至少两个碳原子和多达3个独立地为n、o或s的杂原子，且其任选取代有：

(ai)低级烷基，该部分任选取代有一个或多个独立地为以下的部分：

(aii)卤素，其在一些实施方案中优选为-f；

(bii)低级烷氧基；

(cii)–oh；

(bi)–nr^1gr^2g，其中r^1g和r^2g独立地为：(aii)–h；或(bii)低级烷基；

(ci)低级烷氧基，其在其烷基部分任选取代有卤素，且当未取代时，在一些实施方案中所述低级烷氧基部分优选为甲氧基；且当经卤素取代时，在一些实施方案中所述卤素取代基优选为-f；

(di)卤素，其在一些实施方案中优选为-f，或-cl；

(ei)–oh；

(fi)杂芳基；

(gi)杂环烷基，其任选取代有一个或多个卤素原子，且当经卤素取代时，优选所述卤素是–f；

并且其中，若所述杂芳基在所述环中包含单一氮杂原子，则任选地所述环氮以n-氧化物氧化形式存在；

(vi)杂芳基酮，其任选取代有一个或多个独立地为低级烷基的部分，所述低级烷基取代基任选为氟取代的；

(vii)杂芳基芳基稠合部分，其任选取代有一个或多个低级烷基部分，所述低级烷基部分任选取代有氟；

(viii)芳基，其任选取代有一个或多个独立地为以下的部分：

(ai)低级烷基，其任选取代有卤素，且在一些实施方案中当存在时，所述任选的卤素取代基优选为–f；

(bi)卤素，且在一些实施方案中当存在时，所述卤素取代基优选为–cl或–f；

(ci)–oh；

(di)任选经卤素取代的低级烷氧基，且在一些实施方案中所述低级烷氧基取代基优选为h3c-o-或f3c-o-；或

(ei)–n(r^a8)2，其中“r^a8”独立地为–h或低级烷基；

(ix)芳基杂芳基稠合部分，其任选取代有一个或多个为低级烷基的部分；

(x)环烷基杂芳基稠合部分；

(xi)具有多达6个碳原子的直链、支链或环状烷基，其任选取代有一个或多个独立地为以下的部分：(ai)–cn；(bi)低级烷氧基；或(ci)卤素；

(xii)式“–c(o)-r^a12”部分，其中“r^a12”是以下部分：(ai)低级烷基；

(bi)低级烷氧基；(ci)杂芳基；或(di)芳基，且其中所述“r^a12”部分任选取代有一个或多个卤素部分，且当所述“r^a12”部分上存在一个或多个卤素部分时，在一些实施方案中所述卤素优选为-f；

(xiii)式“–o-r^a13”部分，其中“r^a13”是低级烷基或芳基；

(xiv)–oh；

(xv)杂芳基-杂环烷基稠合部分；

(b)杂芳基环烷基稠合部分，其任选取代有：

(i)–oh；或(ii)卤素，且在一些实施方案中当存在时，所述任选的卤素取代基优选为–f或-cl；

(c)杂环烷基，其任选取代有一个或多个独立地为以下的部分：(i)–f；

或(ii)杂芳基；

(d)下式化合物：

其中“r^d1”是–h或低级烷基，且其中“x^d1”或“x^d2”中的一个是–ch2-而另一个是–c(＝o)-；

(e)芳基杂环烷基稠合部分；

(f)杂环烷基芳基稠合部分，其任选取代有–oh或卤素；

(g)杂芳基杂环烷基稠合部分，其任选取代有–oh或卤素；

(h)芳基环烷基稠合部分，其任选取代有一个或多个独立地为以下的部分：

(i)–oh；

(ii)–cn；

(iii)卤素，且在一些实施方案中当存在卤素取代基时，优选所述卤素取代基为–cl或-f；或

(iv)低级烷氧基；

且在一些实施方案中，当所述“r¹”或“r²”部分为经取代的直链、支链、单环或二环部分时，所述烷基部分优选为亚甲基或亚乙基；

(b)r¹和r²一起为式–[(cr^b1r^b2)2)n]-部分，其中，“n”是3-6的整数，且“r^b1”和“r^b2”每次出现时独立地为：(a)低级烷基；(b)氢；(c)芳基；或(d)卤素，从而与它们键合的氮形成杂环烷基部分；或

(c)r¹和r²一起形成芳基杂环烷基稠合部分，其在一些实施方案中优选为6-n-键合的6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶；且

“r³”是：(a)–cn；(b)卤素，优选–cl；(c)低级烷基，其任选取代有一个或多个为以下的部分：(i)-oh；或(ii)卤素，且当经卤素取代时所述卤素取代基优选为-f，且当未取代时所述低级烷基优选为–ch3。

在一些实施方案中，本发明的化合物优选具有式a-a的结构：

其中r¹、r²、r³、r^a1和r^a2如上所定义。

在一些实施方案中，本发明的化合物优选具有式a-b的结构：

其中：r¹、r²、r³、r^a1和r^a2如上所定义；且“x¹”是[–ch＝]或[–n＝]。

在一些实施方案中，本发明的化合物是3-氨基-6-甲基-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-羧酸乙酯。

在一些实施方案中，本发明的化合物具有式a-1的结构：

其中“r^a-1”是低级烷基且“r³”和“het”具有上文所给定义。

在一些实施方案中，本发明的化合物是3-氨基-6-甲基-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-羧酸乙酯。在一些实施方案中，本发明的化合物是3-氨基-6-氯-5-(1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-羧酸甲酯。

在另一方面中，本发明为包含至少一种式gi化合物或其药用盐的药物制剂。在另一个方面中，本发明针对化合物及其药物制剂在潜在治疗其中涉及a2a受体的运动障碍中的用途。

在一些方面中，本发明提供治疗中枢神经系统障碍的方法，其通过向有此需要的受试者给药治疗量的至少一种式gi化合物或其药用盐。

具体实施方式

如上所述，本发明提供了具有式a、式a-1结构的化合物，或其盐：

其中“r¹”、“r^a-1”、“r²”、“r³”和“het”在本申请上文中定义，认为所述化合物具有作为a2a-受体拮抗剂的活性。

在一些实施方案中，本发明的化合物优选为：

3-氨基-6-甲基-n-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-环丙基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2,6-二氟苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(异噁唑-5-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(1,3-噁唑-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(4-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(1h-咪唑-2-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(嘧啶-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[6-(二甲基氨基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(异喹啉-8-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-(3,4-二氢喹啉-1(2h)-基羰基)-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(2-吡啶-2-基乙基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(吡啶-4-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(异喹啉-3-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2-氟苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(3-氟苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(4-氟苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(喹啉-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-[(3,3-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-胺；

3-氨基-n-[(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[1-(2,2-二氟乙基)-1h-苯并咪唑-4-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-[(1,4,5-三甲基-1h-咪唑-2-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-{[5-甲基-1-(1-甲基乙基)-1h-咪唑-4-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(1,3-噁唑-5-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(异噻唑-5-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3,6-二甲基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[1-(2,2-二氟乙基)-1h-咪唑-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-氯吡啶-4-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(4-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(吡啶-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(5-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-{[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-(2-甲基-2-吡啶-4-基丙基)-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(4-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[4,6-二(二氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(2-羟基吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2-氮杂环丁-1-基-2-氧代乙基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(嘧啶-5-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[2,6-二(二氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(嘧啶-4-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1,4-二甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1-乙基-1h-咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(1-吡啶-2-基乙基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(4,4-二氟环己基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(5,6,7,8-四氢异喹啉-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-{[6-(1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(1-吡啶-2-基乙基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-{[1-(1-甲基乙基)-1h-咪唑-2-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(3-甲基-2,2'-联吡啶-6-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-{[3-甲基-6-(1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[6-(2-乙氧基乙基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[1-(2,2-二氟乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-{[1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1-氰基环丁基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(1-吡啶-2-基丙基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(1h-吲哚-7-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(咪唑并-[1,2-a]吡啶-3-基-甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[1-(环丙基甲基)-5-甲基-1h-咪唑-4-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(1,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(5,6,7,8-四氢异喹啉-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(1-吡啶-2-基丙基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n,6-二甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(1-吡啶-2-基乙基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[1-(环丙基甲基)-1h-咪唑-4-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(3,3-二氟环戊基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-哌啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1,4-二甲基-1h-咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-(5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6h)-基羰基)-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1-环丁基-1h-咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(环丙基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(5-氟-2-羟基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1s,2s)-2-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-3-[(2-苯基氮杂环丁-1-基)羰基]吡嗪-2-胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(噻吩-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[4-(1-甲基乙基)苄基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(4-环丙基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2-氟-3-甲基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(2,4,6-三甲基苄基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(4-氟-3-甲基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1s)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(4-乙基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1r)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(1-甲基-1h-吡咯-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1,5-二甲基-1h-吡咯-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2-甲氧基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(4r)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(4s)-3,4-二氢-2h-色烯-4-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3r)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-[(2-噻吩-2-基-1,3-噻唑-4-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-(5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基羰基)-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-胺；

3-(5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基羰基)-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-胺；

3-氨基-n-(2-羟基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2-羟基-5-甲基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(4-羟基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1r,2s)-2-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3s)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(3-羟基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1r,2r)-2-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(6,7-二氢-5h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(1,4,5,6,7,8-六氢环庚并[c]吡唑-3-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(4-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-乙基-4-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(1h-苯并咪唑-2-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(4-羟基环庚基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1-乙基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(4-羟基环庚基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-环丙基-5-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(4-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1r,2s)-2-(甲氧基甲基)环戊基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-氟吡嗪-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2-乙氧基-6-氟苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(1-甲基-1,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(5-甲基嘧啶-4-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(4-羟基环庚基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(4-羟基环庚基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(异喹啉-1-基甲基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-乙基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-环丙基-4-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-苯并咪唑-4-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-环丙基-吡嗪-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2-氟-6-甲氧基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-乙基吡嗪-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-{[1-(1-甲基乙基)-1h-1,2,4-三唑-5-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-{[1-(1-甲基乙基)-1h-苯并咪唑-4-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[2-(2-甲基-6,7-二氢[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-5(4h)-基)乙基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2,2-二氟环戊基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2,2-二氟环戊基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1-乙基-1h-苯并咪唑-4-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[4-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-3-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(3-甲基吡嗪-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(5-环丙基嘧啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(5-乙基嘧啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1s)-5-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1s)-6-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1r,2r)-2-羟基环戊基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1s,2r)-2-氟环戊基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1r,2r)-2-(二甲基氨基)环戊基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1r,2r)-2-羟基环戊基]-n,6-二甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1r,2r)-2-氟环戊基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1s,2r,5r)-2-羟基-5-甲基环戊基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-[(1r,2r)-2-丙-2-炔-1-基环戊基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1s,2r)-2-乙炔基环戊基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2-氟环戊基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1r,2s)-2-羟基环戊基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1r,2r,4s)-二环[2.2.1]庚-2-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(1-甲基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-{[3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(2-乙基-2h-吲唑-7-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[1-(2,2-二氟乙基)-1h-吲哚-4-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(1-甲基-1h-苯并咪唑-4-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(1-甲基-1h-苯并咪唑-7-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(5-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(5-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1s)-5-氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(5-羟基-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[3-(氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[1-(3-甲基吡啶-2-基)乙基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[1-(3-甲基吡啶-2-基)乙基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[1-(2,2-二氟乙基)-1h-吲唑-4-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[1-(环丙基甲基)-1h-苯并咪唑-4-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(5-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(5-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[6-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-甲氧基吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(6-羟基-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(6-羟基-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(5-羟基-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(5-羟基-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1-乙基-1h-吲唑-4-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(2-乙基-2h-吲唑-4-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(4-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(4-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-5-基)-n-{[3-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-甲基}吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(1,3-噁唑-5-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2,6-二氟苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2,4-二氟苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2-甲氧基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2,6-二氯苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2-氯-6-甲基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-5-基)-n-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-(1-甲基-1-吡啶-2-基乙基)-5-(1,3-噁唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[1-(3,4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-(1-甲基-1-吡啶-4-基乙基)-5-(1,3-噁唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2,2-二氟丙基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-n-[2-(三氟甲基)苄基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-n-[2-(三氟甲基)苄基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(2,4-二氟苄基)-5-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(2,4-二氟苄基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(喹啉-8-基甲基)-5-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(喹啉-8-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2,6-二氟苄基)-6-甲基-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-(喹啉-8-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-羧酸乙酯；

3-氨基-6-甲基-n-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2,4-二氯苄基)-6-甲基-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-(1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[(1r)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(2-甲氧基苄基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-n-[2-(三氟甲氧基)苄基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-n-[(1r)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[(1r)-1-喹啉-2-基乙基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2-溴苄基)-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[2-(2-溴苯基)乙基]-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-甲基-n-(喹啉-8-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(1-吡啶-3-基环丙基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-[(8-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)羰基]-5-氯-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-胺；

3-氨基-6-氯-n-(1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(异喹啉-5-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(异喹啉-8-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(喹喔啉-5-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(喹啉-4-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(1h-苯并咪唑-2-基甲基)-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2-氨基苄基)-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(2-氨基-6-氟苄基)-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(喹啉-2-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(异喹啉-3-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(1h-吲哚-2-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(喹啉-5-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(2-吡嗪-2-基乙基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[(1r)-2-羟基-1-苯基乙基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[(1s)-2-羟基-1-苯基乙基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[(3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基)甲基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(2-苯氧基乙基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[(1r,2r)-2-氟-2-苯基环丙基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[(1s,2r)-2-氟-2-苯基环丙基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

n-{[3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-基]羰基}-d-丝氨酸甲酯；

3-氨基-6-氯-n-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1s)-1-苄基-2-羟基乙基]-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(1h-咪唑-2-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

(2s)-({[3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)(苯基)乙酸甲酯；

3-氨基-6-氯-n-[(1s)-2-羟基-1-吡啶-2-基乙基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[(1s)-2-羟基-1-(1h-吲哚-3-基甲基)乙基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-n-[2-(三氟甲基)苄基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(2,4-二氟苄基)-5-(1h-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺

3-氨基-6-氯-5-(1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-羧酸甲酯；

3-氨基-6-氯-5-(1h-吡唑-1-基)-n-[2-(三氟甲基)苄基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(4-氟苄基)-5-(1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(2,4-二氟苄基)-5-(1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(1h-吡唑-1-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[(1r)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-5-(1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-[2-(三氟甲基)苄基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[(1r)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-[2-(三氟甲基)苄基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[(1r)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-5-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(异喹啉-1-基甲基)-6-甲基-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(2,4-二氟苄基)-5-(4-甲基-2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(4-甲基-2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(4-甲基-2h-1,2,3-三唑-2-基)-n-(1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1h-吡唑-1-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(4-甲基-2h-1,2,3-三唑-2-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[(1s)-2-羟基-1-苯基乙基]-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(1h-吲哚-5-基甲基)-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-[(1-甲基-1h-苯并咪唑-2-基)甲基]-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(1h-吲哚-7-基甲基)-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(1h-吲哚-4-基甲基)-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(1h-吲哚-6-基甲基)-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(1,3-苯并噻唑-2-基甲基)-6-氯-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-6-氯-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-(喹喔啉-5-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-苄基-6-氯-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基甲基)-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-n-(异喹啉-4-基甲基)-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺

3-氨基-6-氯-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氯-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-[(3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-4-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-5-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-6-甲基-n-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-(喹啉-8-基甲基)-6-乙烯基吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-(1,2-二羟基乙基)-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲酰基-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺

3-氨基-6-(二氟甲基)-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-(羟基甲基)-n-(喹啉-8-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氰基-5-(1h-吡唑-1-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氰基-5-(噁唑-2-基)-n-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

1-(3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-(4,6-二甲基吡啶-2-基)丙-1-酮；

3-氨基-6-甲基-n-((5-甲基嘧啶-4-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(5-甲基噁唑-2-基)-n-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-((5r,7s)-5-氟-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-((5r,7r)-5-氟-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-((5s,7s)-5-氟-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-((5s,7r)-5-氟-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(6-氟-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(7h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)-1,3-噁唑-2-基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-n-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-5-(4,5-二甲基-1,3-噁唑-2-基)-6-甲基-n-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-5-[4-(甲氧基甲基)-1,3-噁唑-2-基]-6-甲基-n-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-n-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-[5-(三氟甲基)-1,3-噁唑-2-基]吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氰基-5-(1h-吡唑-1-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氰基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-(二氟甲基)-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-(羟基甲基)-n-(喹啉-8-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(5-氟-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(5-氟-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(5-氟-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(5-氟-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；or

3-氨基-n-(6-氟-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺,

或其药用盐。

在一些实施方案中，本发明的化合物优选为：

3-氨基-6-甲基-n-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-(嘧啶-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-环丙基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(4-甲基哒嗪-3-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-{[1-(1-甲基乙基)-1h-咪唑-2-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-乙基-4-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1-乙基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-乙基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-环丙基-4-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(3-环丙基吡嗪-2-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-{[1-(1-甲基乙基)-1h-1,2,4-三唑-5-基]甲基}-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-[(1-乙基-1h-苯并咪唑-4-基)甲基]-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[(3-甲基吡嗪-2-基)甲基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-氰基-5-(1,3-噁唑-2-基)-n-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[3-(氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-{[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-甲基-n-[1-(3-甲基吡啶-2-基)乙基]-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-n-(6-羟基-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺。

如本申请所用，除非另有规定，否则术语"a2a受体拮抗剂”(等同于a2a拮抗剂)意指当根据本申请所述操作分析时呈现出小于约1μm的效价(ic50)的化合物。优选的化合物呈现出以优于任何其它腺苷受体(例如a1、a2b或a3)的拮抗a2a受体的至少10倍选择性。

认为本发明的化合物和包含本发明化合物的制剂可用于针对可以通过特异性拮抗a2a受体进行治疗、控制、缓解或改善的病症或疾病状态提供潜在的治疗、控制、缓解或改善。可提供所述治疗的病症包括例如中枢神经系统疾病或障碍，其包括但不限于治疗运动障碍(例如，震颤(tremors)、运动迟缓(bradykinesias)、步态(gait)、张力障碍(dystonias)、运动障碍(dyskinesias)、迟发性运动障碍(tardivedyskinesias)、其它锥体外综合征(extrapyramidalsyndromes)、帕金森病和与帕金森病相关的障碍。本发明的化合物还具有潜力或认为具有潜力以用于预防或减轻引起运动障碍的药效。

如本申请所述，除非另有说明，否则化合物在治疗中的用途意指一定量的所述化合物(通常以包含其它赋形剂的制剂中的组分形式来提供)以所述量的等分品且以多个时间间隔来给药，其在给药之间的时间间隔内至少提供和维持所述化合物的至少一种药物活性形式的治疗性血清水平。

绝对立体化学通过使用虚线和实线楔形键来表示。如在illus-i和illus-ii中所示。因此，illus-i中的甲基浮于纸面上，而illus-ii中的乙基沉于纸面下，其中环己烯环保持在纸平面内。所假设的是，illus-i中位于与甲基所处碳相同的碳上的氢沉于纸面下，而illus-ii中位于与乙基所处碳相同的碳上的氢浮于纸面上。在虚线和实线矩形如在illus-iii中那样与同一个碳接附的情况下，规则是相同的，甲基浮于纸平面上，而乙基沉于纸平面下，其中环己烯在纸平面内。

如同常规的，除非在随附文字中另有注明，否则普通的“棒状”键或“波浪形”键表明存在所有可能的立体化学，包括纯化合物、异构体混合物和外消旋混合物。

如本申请所用，除非另有说明，否则下列术语具有下列含义：

就组合物所包含的组分数目而使用的短语“至少一种”，例如，“至少一种药物赋形剂”，意指所述组合物中存在指定组群的一个成员且可额外地存在多于一个成员。组合物中的组分典型地为所分离的加到所述组合物中的纯物质的等分品，其中所分离的加到所述组合物中的物质的纯度水平为针对所述类型试剂的通常所接受的纯度水平。

就化合物上的取代基或与化合物的核心结构接附的部分而使用的“至少一个”意指存在所指定取代基组群中的一个取代基且多于一个取代基可与所述核心中任意化学上可接受的键合点键合。

无论是就化合物上的取代基还是就药物组合物中的组分而使用时，短语“一个或多个/一种或多种”的含义与“至少一个/至少一种”相同；

“并行地(concurrently)”和“同时地(contemporaneously)”在其含义中都包括：(1)在时间上并举地(simultaneously)(例如，在相同的时间)；和(2)在不同的时间，但是都在共同的治疗时间表内；

“连续地”意指一个接着另一个；

“依序地”是指多种治疗剂的一系列给药，其在每种额外治疗剂之间等待一段时间以使有效性得以发挥；也就是说，在给药一种组分后，下一种组分在第一种组分后的有效时段后给药；有效时段是为了受益于第一种组分的给药而给定的时间的量；

“有效量”或“治疗有效量”旨在描述提供一定量的本发明至少一种化合物或包含至少一种本发明化合物的组合物，所述量可有效治疗或抑制本申请所述的疾病或病症且由此产生所需的治疗、改善、抑制或预防作用。例如，在用本申请所述的一种或多种化合物治疗中枢神经系统疾病或障碍中，“有效量”(或“治疗有效量”)意指例如提供一定量的至少一种式a化合物，其在患有中枢神经系统疾病或障碍("病症")的患者中引起治疗性应答(包括适于控制、缓解、改善或治疗所述病症或缓解、改善、减轻或消除所述病症促成的一种或多种症状的应答)和/或使所述病症得以长期稳定，例如，这可通过对药效学标记物进行分析或对患有所述病症的患者进行临床评价来确定；

“患者”和“受试者”意指动物，例如哺乳动物(例如，人类)且优选为人类；

“前药”意指以下化合物，所述化合物在体内例如通过在血液中水解而快速转化成母体化合物，例如，将式a的前药转化成式a化合物或转化成其盐；在t.higuchi和v.stella，pro-drugsasnoveldeliverysystems，a.c.s.symposiumseries第14卷中和在edwardb.roche编，bioreversiblecarriersindrugdesign，americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress，1987中对此提供了深入探讨，将二者通过参照并入本申请中；本发明的范围包括本发明新颖化合物的前药。

术语“取代”是指一个或多个所列取代基(或在没有具体列出取代基列表的情况下，针对具体类型的含有可变取代基的底物的缺省取代基在本申请“定义”章节中被指定)可占据底物上典型地被“-h”占据的一个或多个键合位置，条件是所述取代不超出关于底物中所存在的原子在键合构型方面的正常化合价规则，且所述取代最终提供稳定的化合物，也就是说所述取代不会提供相互具有反应性的取代基位于彼此孪位或邻位的化合物；且其中所述取代提供的化合物足够稳固以经受得住由反应混合物分离至有用的纯度。

当描述某个部分的任选取代(例如“任选取代”)时，所述术语意指根据本申请提供的关于“取代”的定义，如果存在取代，则一个或多个所列取代基(或针对指定底物的缺省取代基，例如烷基或芳香部分上的氢)可在底物上存在于通常被缺省取代基(例如氢原子)占据的键合位置。

如本申请所用，除非另有规定，否则无论是包括本发明化合物的结构表达式中的可变部分的完整定义，还是本发明化合物中的基团的结构表达式中的可变部分所附接的取代基，用于描述部分的下列术语具有下列含义，且除非另有规定，否则每个术语(即，部分或取代基)的定义适用于该术语单独使用或作为另一个术语中的一部分来使用的情况(例如，芳基的定义对于芳基和对于芳基烷基、烷基芳基、芳基炔基部分等中的芳基部分是相同的)；本申请通过结构、字符表达式或化学术语学对部分进行等同的描述而非旨在表明在含义上的任何不同，例如，下文定义的化学术语“酰基”在本申请中通过所述术语本身或通过字符表达式“r'-(c＝o)-”或“r'-c(o)-”或通过结构表达式：来等同地描述。

“烷氧基”意指结构为烷基-o-的部分(即，与底物部分的键合是通过氧)，其中所述部分中的烷基部分如下文就烷基所定义；合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。

“烷氧基羰基”意指结构为烷基-o-c(o)-的部分，其可被等同地表示为[烷基-o-(c＝o)-]以及r-o(c＝o)-，其中“r”为经定义的烷基部分(即，与母体部分的键合是通过羰基碳)；合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。

“烷氧基-芳基”意指结构为烷基-o-芳基-的部分，其中所述取代基与底物的键合是通过所述部分中的芳基部分且术语“烷基”和“芳基”具有本申请所提供的含义。

“烷氧基-芳基”意指结构为烷基-o-芳基-的部分，其中所述取代基与底物的键合是通过所述部分中的芳基部分且术语“烷基”和“芳基”具有本申请所提供的含义。

“烷基”(包括其它部分诸如三氟甲基-烷基-和-烷氧基-的烷基部分)意指脂族烃部分，其包含直至约20个碳原子(例如，指定"c1-20烷基"表示1至20个碳原子的脂族烃部分)。在一些实施方案中，烷基优选包含直至约10个碳原子，除非所述术语的修饰方式表明所关注的是较短的链，例如，具有从1直至8个碳原子的烷基部分在本申请中称为“c1-8-烷基”。术语“烷基”进一步通过“直链”、“支链”或“环状”来限定。在术语“烷基”被标以两个连字符(即，“-烷基-”)的情况下，其表明所述烷基部分的键合方式是所述烷基部分在其两边连接取代基，例如，“-烷基-oh”表明烷基部分将羟基部分连接至底物。

术语“直链烷基”包括包含不具有与其附接的脂族烃“分支”的烃链的烷基部分，虽然其他取代基可在烃链上取代c-h键。直链烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基。

术语“支链烷基”是包含直至最大指定碳原子数的主烃链且具有与构成所述主烃链但非所述主烃链末端的一个或多个碳原子接附的低级烷基链的部分。因此，支链烷基部分在所述主链中包含至少3个碳原子。支链烷基部分的实例包括但不限于，叔丁基、新戊基或2-甲基-4-乙基-己基。

术语“环状烷基”(等同于“环烷基”)意指具有形成包含至少3个碳原子(提供环状部分所需的最小数目)直至最大指定碳原子数的环状脂族部分的主烃链的部分。环烷基部分的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语环状烷基(等同于“环烷基”)还包括包含直至约20个碳原子的非芳香、稠合多环环系，其可任选如本申请针对“烷基”所定义地被通常取代。适当的多环环烷基例如为但不限于：1-萘烷；降冰片烷基；金刚烷基等。

被定义为“任选取代的”任何前述直链、支链或环状烷基部分意指所述结构中的一个或多个碳原子可满足与其连接的一个或多个c-h键取代有选自所述部分定义中提出的可能取代基列表的部分，且同样地，在所述部分的定义中出现短语“取代的”的情况下，其意指至少1个氢原子已被取代，其中c-h键将取代有至少一种所述烷基的定义中提出的取代基列表中的列举的取代基。

“低级烷基”意指包含直至约6个碳原子的直链、支链或环状烷基部分；合适的低级烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环戊基、正己基、环己基等；

“低级烷氧基”意指[r-o-]，其中“r”是包含直至约6个碳原子的直链、支链或环状烷基部分；合适的低级烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、环戊氧基、甲氧基-环戊烷等；

“烷基芳基”(或烷芳基)意指烷基-芳基-(即，与母体部分的键合是通过所述芳基)，其中所述烷基如上文所定义是未取代或取代的，且所述芳基如下文所定义是未取代或取代的；优选的烷基芳基部分包含低级烷基；合适的烷基芳基的非限制性实例包括邻甲苯基、对甲苯基和二甲苯基；

通常，如通过上文定义的术语“烷基-芳基”所示例，通过将用于定义两个其它取代基片段的术语组合起来而称呼的取代基表明以所用最后一个术语称呼的取代基与底物键合，而由右至左地，所称呼的在前术语依次与在其后的取代基片段键合，从而理解各个片段与底物键合的顺序；

“芳基”(有时缩写为“ar”)意指芳族单环或多环环系，其包含约6至约14个碳原子(在本申请中也称为“c6-14-芳基”)，优选约6至约10个碳原子(“c6-10-芳基”)；芳基可任选取代有一个或多个独立选择的“环系取代基”(下文定义)。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基其中可通过芳环中的任何碳来键合，且其中不参与与底物键合的任何环碳原子可键合有非–h取代基，所述非–h取代基在每种情况下独立选自在定义所述部分中提供的取代基的列表中提出的取代基列表；

“芳基环烷基”意指具有稠合至环烷基部分的两个碳原子的芳基部分的部分，其中各部分可任选取代有一个或多个在定义所述部分中出现的取代基列表中提出的取代基，且其中所述芳基部分和环烷基部分在环中包含具有多达10个碳原子，且在一些实施方案中所述环烷基部分优选包含6个碳原子。芳基环烷基部分的实例包括但不限于，四氢蒽、四氢萘、二氢茚等。除非另有指明，否则将芳基环烷基部分键合至底物可通过任何芳基或环烷基环碳原子。当所述术语连同“螺”使用，例如“芳基螺环烷基”时，其意指所述部分的烷基部分与其连接的底物共同含有一个碳以形成螺环结构，例如以下结构：

其中所述结构通过环烷基部分键合至底物，由此所述芳基环烷基部分形成螺环烷基结构；

“卤素”意指氟、氯、溴或碘；除非另有规定，否则使用该术语时，优选的卤素为氟、氯和溴，卤素原子取代基意指-f、-cl、-br或-i，且“卤代”意指与所定义部分键合的氟、氯、溴或碘取代基，例如，“卤代烷基”意指如上所定义的烷基，其中所述烷基部分上通常被氢原子占据的一个或多个键合位置被卤代基团所代替性占据，全卤代烷基(或“全卤化”烷基)意指不参与使所述烷基取代基与底物键合的所有键合位置都被卤素占据，例如，其中烷基选自甲基的全氟代烷基意指-cf3；

“杂芳基”意指芳族单环或多环环系，其包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子，其中一个或多个所述环原子单独或组合为非碳元素，例如，氮、氧或硫；“杂芳基”可在化学上可用的环原子处任选被一个或多个独立选择的“环系取代基”(下文定义)取代；杂芳基词根名称前的前缀氮杂(杂芳基词根名称前的前缀氮杂(aza、azo)、氧杂(oxa、oxo)或硫杂(thia、thio)意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在，且在一些实施方案中，2个或更多个杂原子存在于环中，例如，吡唑或噻唑部分；杂芳基中的氮原子可任选被氧化成相应的n-氧化物；杂芳基部分的非限制性实例包括：吡啶基噻吩基呋喃基吡嗪基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶基和例如以下结构的杂芳基部分：

其中x^a或x^b中的一个是–ch＝或–n＝且另一个是–ch＝；等(其中，除非另有注明，否则与底物的键合是通过实现稳定键合排列的任何可用环原子)；

“杂芳基酮”意指具有一个环碳键合至“氧代”部分的杂芳基，例如，下式的1-甲基-1,6-二氢吡啶-6-酮部分：

“杂芳基环烷基”意指具有稠合至环烷基部分的两个碳原子的杂芳基部分的部分，其中各部分中的环碳原子可任选取代有一个或多个在定义所述部分中出现的取代基列表中提出的取代基，且其中所述杂芳基部分包含直至8个碳原子以及直至三个独立为氮、氧或硫的杂原子，且所述环烷基部分包含具有多达10个碳原子。同样地，“杂芳基杂环烷基”意指以下部分，其中稠合环烷基部分除了饱和碳以外还在环中具有一个或多个杂原子。在一些实施方案中所述环烷基部分优选包含具有多达6个碳原子。杂芳基环烷基部分的实例包括但不限于：6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡嗪和5,6,7,8-四氢喹啉。当所述术语连同“螺”使用，例如“杂芳基螺环烷基”时，其意指所述部分的烷基部分与其连接的底物共同含有一个碳以形成螺环烷基结构，例如以下结构：

其中所述结构通过环烷基部分键合至底物，由此所述杂芳基环烷基部分形成螺环烷基结构。

“芳基杂环烷基”或“杂环烷基芳基”意指具有芳基部分(芳基如本申请所定义)的部分，其中环中的两个相邻碳原子稠合至包含至少一个碳原子和多达3个杂原子的杂环烷基部分。芳基杂环烷基部分的实例包括但不限于，四氢喹喔啉、四氢喹啉、二氢环戊并吡啶等。除非另有指明，否则将芳基杂环烷基或杂芳基环烷基部分键合至底物可通过所述部分中存在的任何芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基环原子。

“杂环基”(或杂环烷基)意指非芳族饱和单环或多环环系，其包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子，其中一个或多个环系的原子为非碳元素，例如氮(例如哌啶基或吡咯烷基)、氧(例如呋喃基和四氢吡喃基)或硫(例如四氢噻吩基和四氢噻喃基)；且其中杂原子可为单独或组合的，条件是所述部分不包含存在于环系中的相邻的氧和/或硫原子；优选的杂环基部分含有约5至约6个环原子；杂环基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指至少一个作为环原子存在的氮、氧或硫原子；杂环基可任选被一个或多个独立选择的“环系取代基”(下文定义)取代；杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的n-氧化物、s-氧化物或s,s-二氧化物(so2)；合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基-(其中除非另有注明，否则所述部分经由通过环碳原子c2、c3、c5或c6中任何一个与底物键合)、硫吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等；以及多环杂环基化合物，例如以下结构的部分：

等；

“四氢吡喃基”部分意指具有下式的6元环醚：

其中在结构中心具有开放端而在另一端以波浪线结束的键合线表明所述取代基通过碳原子1-5中的任何一个与它所接附的底物键合，且其中碳1-5上任何通常被氢原子占据的键合位置，即碳原子1-5上没有被与底物连接的键占据的键合位置，可任选被所指定的或任选的取代基占据；

“哌啶基”意指：

其中在一端以波浪线结束的开放键合线表明所述部分通过与底物键合的环原子(即碳原子2-6中的任何一个(左侧结构)或环氮原子(右侧结构))，且其中氮原子上或碳原子2-6上不参与与底物键合且通常由氢原子占据的任何键合位置可与指定或任选的取代基键合，且其中r’(如果存在)为-h或另一种指定的取代基；

“吡啶基”意指：

其中以波浪线结束的键表明所述吡啶基部分在碳原子2-6中的任何一处与底物键合，且其中碳2-6上任何一个通常被氢原子占据的键合位置，即碳2-6上没有与底物键合的任何位置，可任选被指定的取代基占据；

“喹啉”意指：

其中以波浪线结束的键表明所述部分通过碳原子2-8中的任何一个与底物键合，且其中碳原子2-8上任何一个通常被氢原子占据的键合位置，即碳原子2-8上没有与底物键合的任何键合位置，可任选被所列取代基列表中的一个占据；

“羟基部分”和“羟基”意指ho-基团，“羟基烷基”意指具有下式的取代基：“ho-烷基-”，其中所述烷基与底物键合且可如上文所定义是取代或未取代的；优选的羟基烷基部分包含低级烷基；合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基；以及

当部分以文字表示时，键合顺序通过连字符来表明，例如-烷基表明底物和烷基部分之间的单键，-烷基-x表明烷基使“x”取代基与底物键合，且在结构表达式中，键合顺序通过使键表达式以波浪线结束来表明，例如：表明所述甲基苯基部分通过处于甲基取代基邻位的碳原子与底物键合，而以波浪线结束且被画至结构中而没有具体指明其与哪个原子连接的键表达式表明所述部分可通过所述部分中可用于如以上实例中所述键合的任何原子与底物键合。

在本申请文字、方案、实施例、结构式和任何表格中未被满足的化合价被视为具有足够数目的一个或多个氢原子以满足所述化合价。

本发明的一个或多个化合物还可存在为或任选转化为溶剂化物。溶剂化物的制备是众所周知的。因此，例如，m.caira等人，j.pharmaceuticalsci.，93(3)，601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中以及自水中制备抗真菌剂氟康唑的溶剂化物。e.c.vantonder等人，aapspharmscitech.，5(1)，article12(2004)；和a.l.bingham等人，chem.commun.，603-604(2001)描述了溶剂化物和半溶剂化物，包括水合物(其中溶剂是水或基于水的)等的相似制备。一种典型的非限制性方法涉及在高于环境温度将发明化合物溶于期望量的期望溶剂(例如，有机溶剂、水性溶剂、水或其两种或多种的混合物)中，并在存在或不存在抗溶剂的情况下以足以形成结晶的速率冷却所述溶液，然后通过标准方法将其分离。分析技术例如红外光谱显示在作为溶剂化物(或在其中水并入所述晶形中的情况下为水合物)的结晶中存在溶剂(包括水)。

本申请使用的术语“药物组合物”既包括批料组合物也包括单独剂量单位，其由多于一种(例如，两种)药物活性药物例如本发明化合物和本申请所述其它药物以及任何无药物活性的赋形剂构成。如本领域普通技术人员所理解，赋形剂为使组合物适于具体给药途径或有助于将组合物加工成剂型而本身不发挥活性药物作用的任何组分。批料组合物和每个单独剂量单位可含有固定量的上述“多于一种药物活性药物”。批料组合物为尚未被制成单独剂量单位的物质。

本发明还包括通过常规技术获得的呈分离和纯化形式的本发明化合物。本发明意欲包括式a化合物的多晶型物，以及式a化合物的盐、溶剂化物和前药。某些本发明化合物可以不同的异构形式(例如，对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)存在。本发明化合物包括呈纯形式和呈两种或多种的混合物(包括外消旋混合物)形式的所有其异构体形式。

同样地，除非另有说明，否则呈现任何互变异构形式的表现出互变异构的化合物的结构表示意图包括化合物的所有此类互变异构形式。因此，当本发明化合物，其盐、溶剂合物及其前药可以以不同的互变异构形式存在或在这些形式之间平衡时，所有这些形式的化合物都包括在本发明的范围内。这种互变异构体的实例包括但不限于，酮/烯醇互变异构形式，亚胺-烯胺互变异构形式，以及例如杂芳族形式，例如以下部分：

本发明的范围意欲涵盖本发明化合物(包括本发明化合物及其前药的盐和溶剂化物)的所有立体异构体，诸如由于本发明化合物中存在不对称碳而可存在的那些立体异构体且包括对映异构形式(其甚至在不存在不对称碳的情况下也可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式。可将本发明化合物的各个立体异构体分离成纯形式(例如基本不含有其它异构体)或分离成两种或更多种立体异构体的混合物或分离成外消旋体。本发明的手性中心可具有iupac1974recommendations所定义的s或r构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“前药”等的使用旨在等同地适用于本发明化合物的经分离的对映异构体、立体异构体对或群组、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的盐、溶剂化物和前药。

在非对映异构混合物可基于其物理化学差异通过已知方法例如通过手性色谱和/或分级结晶而被分离成其单独的非对映异构体的情况下，化合物的简单结构示意图预期所述化合物的所有非对映异构体。正如已知的，对映异构体也可如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂诸如手性醇或莫希尔(mosher)酰氯)反应将对映异构混合物转化成非对映异构混合物，分离非对映异构体且将所单独分离的非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯化对映异构体。

如本申请所用的术语，本发明化合物的盐，无论是采用无机和/或有机酸形成的酸性盐，还是采用无机和/或有机碱形成的碱式盐，抑或形成的包含两性离子性质的盐，例如其中化合物同时包含碱性部分，例如但不限于氮原子，例如胺、吡啶或咪唑，以及酸性部分，例如但不限于羧酸，它们都包括在本申请所述的本发明化合物的范围内。例如s.berge等人，journalofpharmaceuticalsciences(1977)66(1)1-19；p.gould，internationalj.ofpharmaceutics(1986)33201-217；anderson等人，thepracticeofmedicinalchemistry(1996)，academicpress，newyork；theorangebook(food&drugadministration，washington，d.c.，在其网站上)；和p.heinrichstahl，camilleg.wermuth(编)，handbookofpharmaceuticalsalts:properties，selection，anduse，(2002)int'l.unionofpureandappliedchemistry，pp.330-331讨论了由碱性(或酸性)药物化合物形成药学上有用的盐。将这些公开的内容通过参照并入本申请。

本发明考虑了所有可用的盐，包括通常被认为可安全用于制备药物制剂的盐以及目前在本领域普通技术人员中可形成的和后来被归类为“通常被认为是安全的”用于制备药物制剂的那些盐，它们在本申请中被称为“药用盐”。药用酸加成盐包括但不限于乙酸盐(包括三氟乙酸盐)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘-2-磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(诸如本申请中提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。

药用碱性盐的实例包括但不限于铵盐、碱金属盐(诸如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(诸如钙和镁盐)、铝盐、锌盐、与有机碱(例如，有机胺)的盐(所述有机碱为诸如苄星(benzathine)、二乙胺、二环己胺、哈胺(hydrabamine)(与n,n-二(脱氢松香基)乙二胺形成)、n-甲基-d-葡糖胺、n-甲基-d-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己基-胺、胆碱、氨丁三醇(tromethamine))和与氨基酸的盐(所述氨基酸为诸如精氨酸、赖氨酸等)。碱性含氮基团可被转化成铵根离子或与试剂进行季胺化，所述试剂为诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯基乙基溴)等。

所有所述酸和碱盐都意图为本发明范围内的药用盐且所有酸和碱盐都出于本发明目的而被认为等同于相应化合物的游离形式。

用于化合物的术语“纯化的”、“呈纯化形式”或“呈分离和纯化形式”是指所述化合物在从合成方法或天然来源或其组合中分离后的物理状态。因此，用于化合物的术语“纯化的”、“呈纯化形式”或“呈分离和纯化形式”是指所述化合物在从本申请描述或本领域技术人员公知的纯化方法或方法中获得后的物理状态，且具有足以使其通过本申请描述或本领域技术人员公知的标准分析技术来表征的纯度。

称为“经保护的”化合物的官能团意指所述基团呈经修饰的形式以当所述化合物经历反应时防止在经保护的位点发生不期望的副反应。合适的保护基团是已知的且由标准教科书提及，例如t.w.greene等人，protectivegroupsinorganicsynthesis(1991)，wiley，newyork。

当变量(例如，芳基、杂环、r^xy等)在本发明任何部分或任何化合物中出现超过一次时，除非在局部变量定义中另有指明，否则定义每次出现时变量的部分的选择独立于其在每次其它出现时的定义。

如本申请所用，术语“组合物”旨在包括以指定量包含指定成分的产品和通过以指定量将指定成分组合起来而直接或间接得到的任何产品。

本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其在结构上与本申请记载的那些化合物相同，所不同的是该形式的化合物中统计学上显著百分比的一个或多个原子被以下原子代替，所述原子具有的原子质量或质量数不同于在自然界中通常存在的丰度最大的同位素具有的原子质量或质量数，由此改变该同位素在本发明化合物中的天然存在丰度。可优选纳入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、碘、氟和氯，例如但不限于²h、³h、¹¹c、¹³c、¹⁴c、¹³n、¹⁵n、¹⁵o、¹⁷o、¹⁸o、³¹p、³²p、³⁵s、¹⁸f、和³⁶cl、¹²³i和¹²⁵i。将会理解的是，也可通过已知手段引入其它同位素。

某些同位素标记的本发明化合物(例如，标记有³h、¹¹c和¹⁴c的那些)被认为可特别用于使用各种已知技术来进行化合物和/或底物组织分布测定。氚化同位素(即³h)和碳-14同位素(即¹⁴c)由于其易于制备和检测而是特别优选的。此外，用较重的同位素取代天然丰度同位素，例如用氘(即²h)取代氕，可由于较大的代谢稳定性而提供某些治疗优势(例如，增加体内半衰期或减小剂量需求)且因此在一些情况下可为优选的。同位素标记的本发明化合物通常可如下制备：按照与在本申请以下反应方案和/或实施例中公开的那些步骤类似的步骤，通过用合适的同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂，或通过适当制备的本发明化合物前体的公知反应，特别制备其用于此“标记”反应。此类化合物也都包括在本发明中。

在一个方面中，如上所述，本发明提供了用于拮抗a2a受体，认为用于治疗中枢神经系统(cns)病症(例如，与帕金森病或其治疗相关的运动障碍)的药物制剂(药物组合物)，其中所述组合物包含至少一种如本申请所定义的式a或式a-1化合物或其药用盐。

如上所述，在一个方面中，本发明提供了适于阻断基底神经节中发现的腺苷a2a受体的药物制剂(药物组合物)，其包含至少一种上述式a化合物或其药用盐，和至少一种药用载体(下述)。将会理解的是，本发明的药物制剂可包含多于一种本发明化合物，例如，两种或三种本发明化合物的组合，所述化合物各自通过向所述制剂中加入所需量的呈药用纯的形式的所述化合物而存在。将会理解的是，本发明组合物除一种或多种本发明化合物外还可包含一种或多种也具有药理学活性的其它化合物，例如如本申请下述的其它化合物。

如上所述，在一个方面中，本发明提供了适用于选择性拮抗a2a受体(例如，以高密度发现于基底神经节的那些)的药物制剂(药物组合物)，其包含至少一种式a，式a-1化合物，或其盐：

其中“r¹”、“r^a-1”、“r²”、“r³”和“het”如本申请以上所定义，认为所述化合物具有作为a2a-受体拮抗剂的活性。认为所述化合物用于治疗或控制神经变性疾病，例如帕金森病。

在一些实施方案中，所述制剂优选包含一种或多种如本申请所定义的式a或式a-1的化合物，以及至少一种药用载体(下述)。将会理解的是，本发明的药物制剂可包含多于一种本发明化合物，例如，两种或三种式a或式a-1化合物的组合，所述化合物各自通过向所述制剂中加入所需量的呈药用纯的形式的所述化合物而存在于所述制剂中。将会理解的是，本发明组合物除一种或多种本发明化合物外还可包含一种或多种也具有药理学活性的其它化合物，例如如本申请下述的其它化合物。

尽管本发明制剂可按批料形式使用，但是将会理解的是，就大多数应用而言，本发明制剂将被引入到适于向患者给药的剂型中，每种剂型包含一定量的所选制剂，所述制剂含有有效量的所述一种或多种式a化合物。合适的剂型的实例包括但不限于：(i)适于口服给药的剂型，例如液体、凝胶、粉末、固体或半固体药物组合物，其被装载到胶囊中或压制成片剂且可另外包含一层或多层修饰其释放性质的包衣(例如，实现延迟释放的包衣)或具有延长释放性质的配方；(ii)适于注射的剂型，例如适于皮下注射(sub-q)或肌肉注射(im)的可注射溶液剂或混悬剂，例如其中所述可注射溶液剂或混悬剂可适于形成具有延长释放性质的贮库(depot)；(iii)适于静脉内给药(iv)的剂型，例如溶液剂或混悬剂，例如iv溶液剂或待被注入到盐水iv袋中的浓缩剂；(iv)适于通过口腔组织给药的剂型，例如适于提供粘膜内给药的快速溶解片剂、锭剂、溶液剂、凝胶剂、小囊剂或针阵列；(v)适于通过鼻或上呼吸道粘膜给药的剂型，例如用于在鼻或气道中分散的溶液剂、混悬剂或乳剂；(vi)适于经皮给药的剂型，例如贴剂、乳膏剂或凝胶剂；(vii)适于皮内给药的剂型，例如微针阵列；和(viii)适于经由直肠或阴道粘膜递送的剂型，例如栓剂。

为了制备包含本发明化合物的药物组合物，通常将本发明化合物与一种或多种药用赋形剂组合。这些赋形剂使所述组合物具有使其较易于处理或加工的性质(例如，待制片的粉末化药物中的润滑剂或助压剂)或使所述制剂适于所需要的给药途径(例如，使所述制剂用于口服给药(例如，经由从胃肠道中吸收)、经皮或经粘膜给药(例如，经由粘性皮肤“贴剂”)或含服给药或注射(例如，肌内或静脉内)给药途径的赋形剂)。这些赋形剂在本申请中统称为“载体”。典型地，制剂可包含高达约95％的活性成分，尽管可制备具有更高量的制剂。

药物组合物可为固体、半固体或液体。固体形式制剂可适于多种给药模式且其实例包括但不限于粉末剂、可分散的颗粒剂、小片剂、珠粒剂等，其例如可用于制片、包囊或直接给药。液体形式制剂包括但不限于溶液剂、混悬剂和乳剂，其例如(但不完全)可用于制备旨在用于肠胃外注射、用于鼻内给药或用于给药至一些其它粘膜的制剂。作为溶剂或当药物包含不溶于水或水/表面活性剂混合物中的组分时作为用于制备混悬剂和乳剂的混悬介质。制备用于给药至各种粘膜的制剂还可包含使其适于此类给药的附加成分，例如粘度调节剂。

例如，适于经由吸入或经由鼻粘膜给药的气雾剂可包括溶液剂和呈粉末形式的固体，其可组合有药用抛射剂，例如惰性压缩气体，例如氮气。本申请还包括以下固体形式制剂，其旨在在即用前转化成混悬液或溶液以供例如口服或胃肠外给药。所述固体形式的实例包括但不限于冷冻干燥制剂和吸收至固体吸收介质中的液体制剂。

本发明化合物还可例如由液体、栓剂、乳膏剂、泡沫剂、凝胶剂或快速溶解固体形式经皮或经粘膜递送。将会理解的是，经皮组合物也可呈乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式且可按单位剂型提供，所述单位剂型包括任何本领域已知的经皮贴剂，例如引入包含药物活性化合物的基质或包含固体或液体形式药物活性化合物的贮库(reservoir)的贴剂。

药用载体的实例和制备上述各种组合物的方法可见于a.gennaro(编)，remington:thescienceandpracticeofpharmacy，第20版，(2000)，lippincottwilliams&wilkins，baltimore，md。

优选地，药物制剂呈单位剂量形式。在此种形式中，将制剂细分成具有合适大小的含有合适量活性成分的单位剂量，所述合适量为例如实现预期目的的有效量。

所使用的实际剂量可取决于患者的需要和所治疗的病症的严重度而变化。针对具体状态确定合适的剂量方案在本领域技术范围内。为了方便，可将每日总剂量分份且在一天内按需逐份给药。

在本发明的另一实施方案中，本发明提供了本申请所述化合物用于潜在治疗、控制、缓解或改善可以或认为可以通过特异性拮抗腺苷a2a受体进行治疗、控制、缓解或改善病症或疾病状态的用途，所述病症或疾病状态例如中枢神经系统疾病或病症，其包括但不限于治疗运动障碍(例如，震颤、运动迟缓、步态、张力障碍、运动障碍、迟发性运动障碍、其它锥体外综合征、帕金森病和与帕金森病相关的病症)。本发明化合物还具有潜能用于预防或减轻引起运动障碍的药效。

根据本发明，拮抗腺苷a2a受体通过向需要所述疗法的患者给药有效量的一种或多种本发明化合物或其药用盐来实现。

在一些实施方案中，所述化合物优选以包含本发明化合物(例如式a或式a-1化合物)或其盐和至少一种药用载体(下述)的药物组合物的形式给药。将会理解的是，本发明的药物制剂可包含多于一种本发明化合物或其盐，例如两种或三种本发明化合物的组合，其中每种化合物如下提供：向所述制剂中加入所需量的已经被分离成药学上可接受的纯形式的所述化合物或其盐。

如上所述，产生a2a受体位点的拮抗作用的认为在治疗中枢神经系统疾病中有益的本发明化合物的给药优选如下进行：将所述化合物引入到药物制剂中，所述药物制剂被引入到剂型例如一种上述剂型中，所述剂型包含例如有效量的至少一种本发明化合物(例如1种、2种或3种、或1种或2种、或1种，且通常1种本发明化合物)，或其药用盐。确定具有药物活性的化合物例如本发明化合物的安全和有效给药的方法是本领域技术人员已知的，例如如标准文献中所述，例如如以下中所述：“physicians’deskreference”(pdr)，例如，1996版(medicaleconomicscompany，montvale，nj07645-1742，usa)，physician’sdeskreference，第56版，2002(出版商medicaleconomicscompany，inc.montvale，nj07645-1742)，或physician’sdeskreference，第57版，2003(出版商thompsonpdr，montvale，nj07645-1742)；将这些文献的公开内容通过参照其的方式并入本申请。本发明化合物和/或其药用盐的给药量和给药频率将根据主治医师考虑患者的年龄、状态和高矮胖瘦(size)以及所治疗症状的严重度等因素所做的判断进行调整。本发明化合物可按直至1,000mg日总剂量来给药，所述日总剂量可每天给药一次或可分成每24小时期间多次给药，例如每天给药两次至四次。

如上所述，本发明化合物的给药优选如下进行：将所述化合物引入到药物制剂中，所述药物制剂被引入到剂型例如一种上述剂型中，所述剂型包含有效量的至少一种本发明化合物(例如1种、2种或3种、或1种或2种、或1种，且通常1种本发明化合物)，或其药用盐。确定具有药物活性的化合物例如式a或式a-1化合物或其药用盐的安全和有效给药的方法是本领域技术人员已知的，例如如标准文献中所述，例如如以下中所述：“physicians’deskreference”(pdr)，例如，1996版(medicaleconomicscompany，montvale，nj07645-1742，usa)，physician’sdeskreference，第56版，2002(出版商medicaleconomicscompany，inc.montvale，nj07645-1742)，或physician’sdeskreference，第57版，2003(出版商thompsonpdr，montvale，nj07645-1742)；将这些文献的公开内容通过参照其的方式并入本申请。本发明化合物和/或其药用盐的给药量和给药频率将根据主治医师考虑患者的年龄、状态和高矮胖瘦(size)以及所治疗症状的严重度等因素所做的判断进行调整。本发明化合物可按直至1,000mg日总剂量来给药，所述日总剂量可每天给药一次或可分成每天给药两次至四次。

通常，无论以什么形式给药，所给药的剂型将含有一定量的至少一种本发明化合物或其盐，其将在至少2小时、优选至少4小时且优选更长的时段内提供治疗有效血清水平的呈某种形式的所述化合物。通常，如本领域已知，提供治疗有效血清水平的本发明化合物的药物组合物的给药可在时间上间隔开来以在实施治疗的整个时段内使血清水平连续地满足或超过最小治疗有效血清水平。如同将会理解的，所给药的剂型还可呈使药学活性化合物的释放时段得以延长的形式，其将在较长的时段内提供治疗性血清水平，这使较不频繁的给药间隔成为必然。如上所述，本发明组合物可引入附加药学活性成分或可与在提供治疗的过程中可额外需要的其它药学活性组合物同时、并行或依序给药。如同将会理解的，所给药的剂型还可呈使药学活性化合物的释放时段得以延长的形式，其将在较长的时段内提供治疗性血清水平，这使较不频繁的给药间隔成为必然。如上所述，本发明组合物可引入附加药学活性成分或可与在提供治疗的过程中可额外需要的其它药学活性组合物同时、并行或依序给药。所述附加治疗剂可包括具有多巴胺能活性的化合物，例如但不限于：i)l-多巴；ii)多巴脱羧酶抑制剂；和iii)comt抑制剂。

本领域技术人员将会理解的是，使用至少一种本发明化合物的治疗方案可根据患者的需求而变化。因此，本发明方法中使用的本发明化合物可按上述方案的变化形式来给药。例如，本发明化合物在治疗周期内的给药可以是间断而非连续的。

在以下实施例中，某些示例化合物制备为纯对映异构体，或由对映体前体制备，或在合成后使用手性拆分方法例如手性色谱法分离。在分离手性化合物后，在每个实施例中没有测定分离的化合物的绝对立体化学。因此，在已制备纯异构体但绝对构型尚未得到证实的情况下，按照以下约定规定了以纯形式分离的对映异构体。

除非文中另有说明，否则在存在的情况下，不分离实施例化合物的异构体。除非文中另有说明，否则异构体被分离成含有过量特定异构体的馏分，例如含有过量光学异构体的馏分，该分离可通过例如超临界流体色谱法进行，除非另有说明，否则未测定分离异构体的绝对立体化学。

在实施例中出现的反应方案使用具有一个或多个立体中心的化合物的情况下，该立体中心用星号表示，如以下说明化合物def-1所示。

因此，def-1由以下异构体对构成：(i)反式异构体((2r,7as)-2-甲基六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲胺(化合物abc-1)和((2s,7ar)-2-甲基六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲胺(化合物abc-2)；和(ii)顺式异构体((2r,7ar)-2-甲基六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲胺(化合物abc-3)和((2s,7as)-2-甲基六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲胺(化合物abc-4)。

当制备化合物并分离成纯对映异构体时，尽管不确定化合物的每个对映异构体的绝对构型，但是标题中将使用两个对映体名称来辨识产物，例如，在制备abc-1和abc-2并将其分离为纯对映异构体的情况下，标题将读为“((2r,7as)-2-甲基六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲胺和((2s,7ar)-2-甲基六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲胺的制备，在制备对映异构体化合物的一些情况下，名称(顺式)或(反式)可以附加到名称上以澄清这两个立体异构体中存在的立体中心的关系。如将理解的，实验制备中将各产品辨识为“abc-对映异构体a”或“abc-对映异构体b”不是用任何立体特异性名称制备和分离的对映体的联合，只是这两种所述对映异构体均在增加的对映体纯度的情况下制备和分离，而没有确定如此制备的任一化合物的绝对构型。

当在外消旋混合物中制备异构化合物时，将星号插入到结构表示中以指示立体中心，但标题将参考两种对映异构体的制备，例如大部分abc-3和abc-4被制备为外消旋体时，标题将读为“((2r,7ar和2s7as)-2-甲基六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲胺的制备”。

本领域技术人员将会理解的是，如本申请所述的使用至少一种本发明化合物的治疗方案可根据患者的需求而变化。因此，本发明方法中使用的本发明化合物可按上述方案的变化形式来给药。例如，本发明化合物在治疗周期内的给药可以是间断而非连续的。

呈现以下实施例以进一步阐释本发明的化合物，但是关于以上呈现的通式，它们并非呈现为将本发明限制至这些特别示例的化合物。

实施例

一般而言，本发明化合物(ex-gp-1)可通过在存在许尼希碱和hatu的情况下使用适当的酸和适当取代的胺的胺酰化反应来制备，如以下通用方案gs-1中所示：

方案gs-1

在以下实施例化合物ex-1a和ex-1b的制备中进一步对此进行阐明。

实施例1

制备(s)-3-氨基-n-(6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺，和(r)-3-氨基-n-(6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(ex-1a和ex-1b)

方案es-1

将dmf(4ml)中的3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-羧酸(a-2，200mg，0.91mmol)与6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-胺2hcl(245mg，1.2mmol)、许尼希碱(0.64ml，3.6mmol)和2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)(450mg，1.2mmol)混合。在室温搅拌混合物2小时。将混合物倾入100ml水中。通过过滤收集析出物，用etoac萃取水性部分。浓缩溶液以得到少量粗产物。纯化经合并粗产物。在50g预填充硅胶上通过柱色谱纯化残留物(用梯度20～100％etoac/己烷洗脱)，浓缩后得到固体状产物。根据以下条件通过手性拆分分离两种对映异构体：手性od-h(3x15cm)柱，洗脱采用25％甲醇(0.1％dea)/co2，100巴，60ml/min。

通过lc/ms对两种对映异构体均进行表征。通过vcd(振动圆二色谱)指定立体化学。将较快洗脱异构体ex-1a指定为(r)-对映异构体：lcms:337[m+1])，且将较慢洗脱对映异构体ex-1b指定为(s)-对映异构体：lcms:337[m+1])。

以上述相同方式，由适当的胺和相同的a-2羧酸前体制备3-氨基-6-甲基-n-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物ex-3)：

相应地，在室温向(3-甲基吡啶-2-基)甲胺(17mg，0.14mmol)和3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-羧酸(30mg，0.14mmol)的混合物中加入dmf(0.55ml)，然后加入许尼希碱(24μl，0.14mmol)和hatu(52mg，0.14mmol)。在室温搅拌混合物过夜，然后直接在制备性gilsonhplc上色谱纯化(用梯度乙腈/水(包含0.05％tfa)洗脱)，得到固体状的3-氨基-6-甲基-n-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的tfa盐(ex-3)。通过lc/ms表征ex-3。lc/ms＝325[m+1]。

以与制备化合物ex-1a和ex-1b相同的方式，依照方案es-2制备3-氨基-n-((3-环丙基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物ex-4)：

方案es-2

表征化合物ex-4具有以下结果：lc/ms＝351[m+1]。¹hnmr(dmso-d6，400mhz)δ9.42(s，1h)，7.49(d，1h)，7.88(s，1h)，7.42-7.37(m，2h)，7.22-7.17(m，1h)，4.94(d，2h)，2.92(s，3h).1.99(t，1h)，1.07(m，2h)，0.72(m，2h)。

表i呈现了使用相同的步骤由适当的胺和前体酸a2制备的本发明的额外化合物。使用lc/ms数据表征所有化合物(表中示出)。在表中指明的情况下，呈现的对映异构体形式是经由手性hplc分离。在所有情况下未确定绝对立体化学。在表i中注明的实施例中，使用超临界co2-色谱(scf色谱)确定绝对立体化学。经分离异构体在表1中标记为“第一”、“第二”等，这是按照它们从柱中洗脱的次序。使用以下条件(在表1中标识实施例的列中注为“条件1”或“条件2”)：

条件1:scf/co2，具有25％甲醇(1％dea)，运行od-h柱；

条件2:scf/co2，具有正己烷/乙醇(1％dea)，运行ay-h柱；

条件3:scf/co2，具有正己烷/乙醇(1％dea)，运行oz-h柱；

条件4:scf/co2，具有15％甲醇(2％dea)，运行od柱；

条件5:scf/co2，具有30％甲醇(1％dea)，运行ad-h柱；

条件6:scf/co2，具有50％甲醇，运行ad-h柱；

条件7:scf/co2，具有20％甲醇(1％dea)，运行oj-h柱；

条件8:scf/co2，具有35％异丙醇，运行od-h柱。

表i

制备3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-5-基)-n-(2-(三氟甲基)苄基)吡嗪-2-甲酰胺(ex-249)

方案es-3

将许尼希碱(0.052ml，0.30mmol)加至3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-5-基)吡嗪-2-羧酸(0.022g，0.10mmol)、(2-(三氟甲基)-苯基)甲胺(0.019g，0.110mmol)和hatu(0.042g，0.110mmol)在dmf中的搅拌混合物中，然后在室温(rt)搅拌3h。通过hplcgilson采用乙腈/水(它们各自具有01.％tfa)作为洗脱剂纯化该溶液，得到固体状的化合物ex-249。lc/ms＝379[m+1]。

使用上述化学和适当取代的前体，制备表ii中所列的本发明化合物。

表ii

制备3-氨基-6-甲基-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(ex-267)

依照方案es-4制备化合物ex-267。

方案es-4

将许尼希碱(0.20ml，1.16mmol)加至3-氨基-6-甲基-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-羧酸(0.090g，0.39mmol)、3-甲基-2-氨基甲基-吡啶(0.052g，0.42mmol)和hatu(0.161g，0.42mmol)在dmf(2ml)中的搅拌混合物中并在室温搅拌混合物3h。通过hplcgilson采用具有0.01％tfa的乙腈/水作为洗脱剂纯化该溶液，得到固体状的标题化合物。lc/ms＝338[m+1]。

制备实施例化合物ex-268和ex-269

依照反应方案es-5制备3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-n-(2-(三氟甲基)苄基)吡嗪-2-甲酰胺(ex-269)和3-氨基-6-氯-5-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-n-(2-(三氟甲基)-苄基)吡嗪-2-甲酰胺(ex-268)：

方案es-5

在反应容器中置入3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-羧酸和3-氨基-6-氯-5-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡嗪-2-羧酸(36mg，0.15mmol)在1.5mldmf中的混合物并将其与二异丙基乙胺(0.07ml，0.39mmol)、(2-(三氟甲基)苯基)甲胺(39mg，0.22mmol)和hatu(95mg，0.25mmol)混合。在室温搅拌混合物过夜，然后用dmf稀释，并通过制备性gilsonhplc纯化(洗脱采用包含0.1％tfa的乙腈/水)。分别收集洗脱液，浓缩并在真空烘箱中干燥浓缩液，得到3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-n-(2-(三氟甲基)苄基)吡嗪-2-甲酰胺，lc/ms＝398[m+1]，和3-氨基-6-氯-5-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-n-(2-(三氟甲基)苄基)吡嗪-2-甲酰胺，且lc/ms＝398[m+1]。

使用上述化学和适当取代的前体，制备表iii中所列的本发明化合物。

表iii

制备3-氨基-6-甲基-n-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(ex-364)

依照方案es-6制备化合物ex-364。

方案es-6

步骤a:3-氨基-5-氰基-6-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯

在20ml密封管中装入3-氨基-5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(900mg，4.17mmol)、氰化锌(1.47g，12.52mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(916mg，1.25mmol)在dmf(10.0ml)中的溶液。在微波反应器中将所得混合物加热至140℃且保持2小时。将混合物冷却至环境温度。加入水(30ml)并用etoac(3x50ml)萃取混合物。用盐水(70ml)洗涤经合并有机馏分，干燥(na2so4)，过滤，并减压蒸发溶剂。通过制备性tlc(己烷:etoac＝1:1)纯化残留物，得到固体状的3-氨基-5-氰基-6-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯。lc/ms＝207[m+1]。

步骤b:3-氨基-5-氰基-6-甲基吡嗪-2-羧酸

在室温向3-氨基-5-氰基-6-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(330mg，1.55mmol)在水(0.5ml)和etoh(5.0ml)中的搅拌混合物中加入氢氧化锂(74mg，3.1mmol)。然后搅拌混合物30分钟，此时不再存在起始原料(lcms)。用1mhcl溶液酸化混合物以调节ph至5。过滤混合物并减压浓缩。在真空烘箱中进一步干燥残留物过夜，得到固体状的3-氨基-5-氰基-6-甲基吡嗪-2-羧酸。lc/ms＝179[m+1]。

步骤c:3-氨基-6-甲基-n2-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2,5-二甲酰胺

按照实施例1中所述的相似操作制备标题化合物。lc/ms＝301[m+1]。¹h-nmr(cd3od-d4，400mhz)δ8.39(d，1h)，7.66-7.64(m，1h)，7.28-7.25(m，1h)，4.70(s，2h)，2.70(s，3h)，2.43(s，3h)。

步骤d:3-氨基-6-甲基-n-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

在100℃加热3-氨基-6-甲基-n2-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2,5-二甲酰胺(15mg，0.05mmol)和溴-三氟丙酮在t-buoh(5ml)中的溶液20小时。冷却该混合物并减压蒸发溶剂。通过制备性hplc(使用mecn/h2o中的0.05％tfa＝5％～95％)纯化残留物，得到固体状的3-氨基-6-甲基-n-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺。lc/ms＝393[m+1]。¹h-nmr(cd3od-d4，400mhz)δ8.56-8.54(m，2h)，8.21-8.19(m，1h)，7.72-7.69(m，1h)，5.01(s，2h)，2.73(s，3h)，2.62(s，3h)。

制备3-氨基-5-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-6-甲基-n-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(ex-365)

依照方案es-7制备化合物ex-365。

方案es-7

步骤a:4,5-二甲基噁唑

在100℃加热3-氯丁-2-酮(5g，46.9mmol)、四丁基溴化铵(303mg，0.94mmol)和甲酰胺(15ml，376mmol)的混合物6小时。在大气压力从混合物蒸馏产物，得到油状的4,5-二甲基噁唑。¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δ7.66(s，1h)，2.23(s，3h)，2.07(s，3h)。

步骤b:3-氨基-5-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-6-甲基吡嗪-2-羧酸

在-78℃向4,5-二甲基噁唑(116mg，1.20mmol)在thf(3.0ml)中的搅拌溶液中滴加丁基锂(0.9ml，1.44mmol)。在该温度搅拌溶液10min，然后滴加氯化锌(ii)(380mg，2.79mmol)在thf(5.0ml)中的溶液。在-78℃搅拌混合物15min。移除冷却浴并将反应混合物温热至室温。将3-氨基-5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(215mg，0.99mmol)和pd(pph3)4(115mg，0.1mmol)加至该反应混合物。在80℃搅拌该混合物16小时并加入水(20ml)。使用etoac(20mlx3)萃取该混合物。合并有机层，用盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)并浓缩。通过硅胶柱纯化残留物(采用己烷/etoac＝3/1～1/1洗脱)，得到固体状的3-氨基-5-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-6-甲基吡嗪-2-羧酸。lc/ms＝249[m+1]。

步骤c:3-氨基-5-(4,5-二甲基噁唑-2-基)-6-甲基-n-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(ex-365)

按照方案es-1至es-7中用于制备实施例化合物所述的相似操作制备化合物ex-365，并使用lc/ms＝353[m+1]和质子nmr对其进行表征：

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δ9.50(br，1h)，8.65-8.64(m，1h)，8.03(d，1h)，7.61-7.58(m，1h)，4.93-4.92(m，2h)，2.83(s，3h)，2.74(s，3h)，2.41(s，3h)，2.24(s，3h)。

制备实施例化合物ex-366、ex-367、ex-368和ex-369.

依照方案es-8由化合物ex-340制备实施例化合物ex-366、ex-367、ex-368和ex-369。

方案es-8

步骤a:3-氨基-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-(喹啉-8-基甲基)-6-乙烯基吡嗪-2-甲酰胺(ex-366)

向微波反应小瓶中装入3-氨基-6-氯-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺(ex-340，以上制备，0.520g，1.32mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(0.212g，1.58mmol)、[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(0.145g，0.20mmol)和碳酸钾(0.547g，3.96mmol)并封盖，通过用氮气进行3次真空-回填循环以用氮气交换空气。加入脱气的mecn/水，然后在微波反应器中加热至140℃且保持30分钟。冷却下来后，浓缩粗混合物。将粗浓缩物吸收于etoac中，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过在硅胶柱上(采用isco和etoac/己烷(0-60％)作为洗脱剂)进行快速色谱纯化，得到固体状的标题化合物。lc/ms＝386[m+1]。

步骤b:3-氨基-6-(1,2-二羟基乙基)-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺(ex-367)

将4-甲基吗啉-n-氧化物(0.137g，1.168mmol)和四氧化锇(0.024g，0.093mmol)加至之前步骤制备的ex-366(0.18g，0.467mmol)在丙酮/乙腈/水中的溶液中，然后在室温搅拌1.5天。然后，将额外的0.2当量的四氧化锇(0.024g，0.093mmol)和叔丁醇(3.0ml)加至该反应混合物中并在室温(rt)搅拌24小时。过滤混合物，浓缩并通过hplcgilson采用具有0.01％tfa的乙腈/水作为洗脱剂纯化，得到固体状的ex-367。lc/ms＝420[m+1]。

步骤c:3-氨基-6-甲酰基-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺(ex-368)

在室温将高碘酸钠(0.043g，0.200mmol)和水(2.50ml)加至之前步骤制备的ex-367(0.070g，0.167mmol)在丙酮(5.0ml)中的溶液中，然后搅拌3小时。然后，将额外的高碘酸钠(0.043g，0.200mmol)加至该反应混合物中，然后另外搅拌3小时。用水稀释该混合物并用etoac/ch2cl2萃取。有机相经mgso4干燥，过滤，浓缩并通过在硅胶柱上(采用isco和0-80％etoac/己烷作为洗脱剂)进行快速色谱纯化，得到固体状的ex-368。lc/ms＝388[m+1]。

步骤d:3-氨基-6-(二氟甲基)-5-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺(ex-369)

在-78℃将dast(0.041ml，0.310mmol)在ch2cl2(3.0ml)中的溶液滴至之前步骤制备的ex-368(0.048g，0.124mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液中，然后搅拌4小时，之后将反应混合物升温至室温。通过蒸发除去溶剂并通过制备性hplc反相(c-18)纯化残留物(采用乙腈/水+0.1％tfa洗脱)，得到固体状的ex-369。lc/ms＝410[m+1]。

制备实施例化合物ex-370

依照方案es-9制备实施例化合物ex-370，即3-氨基-6-(羟基甲基)-n-(喹啉-8-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺：

方案es-9

步骤a:3-氨基-6-(羟基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-羧酸乙酯

在反应容器中置入3-氨基-6-甲基-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.248g，1.00mmol)、n-溴琥珀酰亚胺(0.214g，1.20mmol)和过氧苯甲酰(0.290g，1.20mmol)在ccl4(20ml)中的混合物。在85℃加热混合物3小时。冷却至环境温度后，浓缩该混合物并吸收于ch3cn(10ml)中，与乙酸钾(0.15g，1.50mmol)混合并在环境温度搅拌混合物24小时。移除溶剂，将残留物吸收于meoh(10.0ml)中并与na2co3(0.42g，4.0mmol)和h2o(0.25ml)混合，然后在室温搅拌4小时。浓缩反应混合物并通过制备性hplc反相(c-18)纯化(采用乙腈/水+0.1％tfa洗脱)，得到固体状的标题化合物。lc/ms＝265[m+1]。

步骤b:3-氨基-6-(羟基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-羧酸

在室温搅拌3-氨基-6-(羟基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.15g，0.568mmol)和氢氧化锂水合物(0.119g，2.84mmol)在thf(5.0ml)和水(2.0ml)中的混合物3小时。移除溶剂，将残留物加至dmf中并通过制备性hplc反相(c-18)纯化(采用乙腈/水+0.1％tfa洗脱)，得到固体状的标题化合物。lc/ms＝237[m+1]。

步骤c:3-氨基-6-(羟基甲基)-n-(喹啉-8-基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

在0℃在冰浴中将许尼希碱(0.251ml，1.440mmol)加至3-氨基-6-(羟基甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-羧酸(0.068g，0.288mmol)、喹啉-8-基甲胺二盐酸盐(0.073g，0.317mmol)和hatu(0.120g，0.317mmol)在dmf(2.0ml)中的溶液中。在0℃搅拌混合物30min并在室温搅拌混合物30分钟。将饱和nahco3水溶液(50ml)加至该混合物中并用ch2cl2(2x50ml)萃取。经合并有机相经mgso4干燥，过滤，浓缩，通过在硅胶柱上(采用0-60％etoac/己烷作为洗脱剂)进行快速色谱纯化，得到固体状的标题化合物。lc/ms＝377[m+1]。

制备实施例化合物ex-371

依照方案es-10制备实施例化合物ex-371，即3-氨基-6-氰基-5-(1h-吡唑-1-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺：

方案es-10

步骤a:3-氨基-6-氰基-5-(1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-羧酸

在微波小瓶中装入3-氨基-6-氯-5-(1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-羧酸乙酯(1.02g，4.00mmol)、亚铁氰化钾(1.473g，4.00mmol)和碘化亚铜(i)(0.762g，4.00mmol)，封盖，脱气并充填氮气。向反应混合物中加入nmp(8.0ml)并在150℃搅拌该混合物8小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物并用1nhcl水溶液进行处理。分离有机层并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取水层。经合并有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩，通过制备性hplc反相(c-18)纯化(采用乙腈/水+0.1％tfa洗脱)，得到固体状的标题化合物。lc/ms＝231[m+1]。

步骤b:3-氨基-6-氰基-5-(1h-吡唑-1-基)-n-(喹啉-8-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺

将许尼希碱(0.218ml，1.250mmol)加至3-氨基-6-氰基-5-(1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-羧酸(0.058g，0.25mmol)、喹啉-8-基甲胺二盐酸盐(0.064g，0.275mmol)和hatu(0.105g，0275mmol)在dmf(2ml)中的溶液中，然后在室温搅拌3小时。通过制备性hplc反相(c-18)纯化该混合物(采用乙腈/水+0.1％tfa洗脱)，得到固体状的标题化合物。lc/ms＝371[m+1]。

制备实施例化合物ex-372

依照方案es-11制备实施例化合物ex-372，即3-氨基-6-氰基-5-(噁唑-2-基)-n-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺：

方案es-11

步骤a:3-氨基-6-氯-5-(噁唑-2-基)-n-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺

在室温搅拌化合物3-氨基-6-氯-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-羧酸(42mg，0.18mmol)、hatu(74mg，0.26mmol)和dipea(67mg，0.53mmol)在dmf(5ml)中的溶液0.5小时。¹/2小时后，将(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺(56mg，0.26mmol)加至该混合物，并在室温另外搅拌反应混合物10小时。在10小时结束时，用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物并用水(50mlx2)稀释。分离有机层并经无水na2so4干燥，然后浓缩，得到粗产物，通过制备性tlc(采用1:2己烷/乙酸乙酯洗脱)将其纯化，得到固体状的3-氨基-6-氯-5-(噁唑-2-基)-n-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺。lc/ms＝399[m+1]。

步骤b:3-氨基-6-氰基-5-(噁唑-2-基)-n-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺

在氮气下在微波反应器中将密封管中氰化锌(24mg，0.20mmol)、氨基-6-氯-5-(噁唑-2-基)-n-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(27mg，0.068mmol)和pd(pph3)4(24mg，0.02mmol)在dmf(2ml)中的溶液加热至130℃且保持2小时。过滤后，通过制备性hplc纯化滤液，得到固体状的3-氨基-6-氰基-5-(噁唑-2-基)-n-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(ex-373)。lc/ms＝390[m+1]。¹hnmr(dmso-d6，400mhz)δ9.37(t，1h)，8.83(d，1h)，8.65(s，2h)，8.49(s，1h)，8.20(d，1h)，7.66(s，1h)，7.56(dd，1h)，4.78(d，2h)。

制备实施例化合物ex-373

依照方案es-12制备实施例化合物ex-373，即1-(3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-(4,6-二甲基吡啶-2-基)丙-1-酮：

方案es-12

步骤a:3-氨基-n-甲氧基-n,6-二甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

在室温搅拌化合物3-氨基-6-氯-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-羧酸(440mg，2mmol)、hatu(1.13g，3mmol)和dipea(774mg，6mmol)在dmf5ml中的溶液0.5小时，然后将n,o-二甲基羟胺盐酸盐(388mg，4mmol)加至反应混合物，然后在室温另外搅拌反应混合物12小时。用乙酸乙酯(200ml)稀释反应混合物并用水(100ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱(采用(1:1的己烷/乙酸乙酯)洗脱)将其纯化，得到3-氨基-n-甲氧基-n,6-二甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺。lc/ms＝264[m+1]。

步骤b:1-(3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-基)乙酮

在0℃在1分钟内向化合物3-氨基-n-甲氧基-n,6-二甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(380mg，1.44mmol)在无水thf(5ml)中的溶液中加入ch3mgbr(2.0ml，6mmol)。加入完成后，在室温搅拌混合物1小时，然后用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(100ml)稀释并用水(100mlx1)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，并浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱(采用(己烷/乙酸乙酯:1:1)洗脱)将其纯化，得到1-(3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-基)乙酮。lc/ms＝219[m+1]。

步骤c:1-(3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-(4,6-二甲基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮

在0℃向4,6-二甲基吡啶甲醛(130mg，0.97mmol)在meoh5ml中的溶液中加入h2o(0.5ml)中的naoh(78mg，1.94mmol)，然后在0℃滴加meoh(2ml)中的1-(3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-基)乙酮(106mg，0.48mmol)。加入完成后，在室温搅拌混合物12小时。lc-ms显示反应完全。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物并用水(50mlx2)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，浓缩，得到固体状的1-(3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-(4,6-二甲基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮。lc/ms＝336[m+1]。

步骤d:1-(3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-(4,6-二甲基吡啶-2-基)丙-1-酮(ex-373)

向1-(3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-(4,6-二甲基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(150mg，0.447mmol)在乙酸乙酯(60ml)中的溶液中加入pd/c(10％，100mg)，然后在室温在氢气下搅拌反应混合物1小时，之后过滤反应混合物并浓缩滤液，得到粗产物。通过制备性hplc纯化粗残留物，得到固体状的1-(3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-(4,6-二甲基吡啶-2-基)丙-1-酮。lc/ms＝338[m+1]。¹hnmr(dmso-d6，400mhz)dδ:8.38(s，1h)，7.65(s，2h)，7.58(s，1h)，6.90(d，1h)，6.85(d，1h)，3.54(t，2h)，3.00(t，2h)，2.75(s，3h)，2.24(s，3h)，2.19(s，3h)。

制备实施例化合物ex-374

依照方案es-13制备实施例化合物ex-374，即3-氨基-6-甲基-n-((5-甲基嘧啶-4-基)甲基)-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺：

方案es-13

步骤a:噁唑-4-基甲醇

在火焰干燥的三颈烧瓶(100ml)中装入噁唑-4-羧酸甲酯(2.0g，14mmol)和乙醚(15ml)。在-78℃在氮气下滴加dibal-h(30ml，30mmol)。一旦加入完成，可将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。用na2so4-10h2o(5g)淬灭反应混合物。搅拌10小时后，过滤混悬液，减压蒸发滤液，通过制备性hplc纯化残留物，得到油状的噁唑-4-基甲醇。lc/ms＝100[m+1]。

步骤b:4-(甲氧基甲基)噁唑

在火焰干燥的三颈烧瓶(100ml)中装入噁唑-4-基甲醇(1.0mmol)和乙醚(15ml)。在0℃在氮气下按份加入nah(50mg，1.2mmol)。搅拌30分钟后，加入对甲苯磺酸甲酯(250mg，1.2mmol)。在室温搅拌混悬液过夜。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。通过制备性hplc纯化残留物，得到4-(甲氧基甲基)噁唑。lc/ms＝114[m+1]。

步骤c:3-氨基-5-(4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)-6-甲基吡嗪-2-羧酸

在火焰干燥的三颈烧瓶(100ml)中装入4-(甲氧基甲基)噁唑(1.6mmol)和thf(15ml)。将混合物脱气并用氮气回填。将混合物冷却至-78℃，然后滴加n-buli(1.2ml，1.8mmol)。搅拌15分钟后，在-78℃加入无水thf(5ml)中的干燥zncl2(512mg，3.77mmol)。搅拌30分钟后，将混合物温热至室温。在室温加入3-氨基-5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(311mg，1.45mmol)和pd(pph3)4(334mg，0.29mmol)。将所得混合物加热至70℃过夜。过滤反应混合物。真空浓缩滤液。通过制备性hplc纯化残留物，得到油状的3-氨基-5-(4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)-6-甲基吡嗪-2-羧酸。lc/ms＝265[m+1]。

步骤d:3-氨基-5-(4-(甲氧基甲基)噁唑-2-基)-6-甲基-n-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(ex-374)

使用方案es-1至es-5的步骤由中间体i-es-12-a和2-甲基氨基-3-甲基-哌啶制备实施例化合物ex-374。通过lc/ms和质子nmr表征ex-374。lc/ms＝369[m+1]。¹hnmr(meod-d4，400mhz)dδ:8.45-8.30(d，1h)，8.26-8.23(d，1h)，8.00(s，1h)，7.74-7.70(m，1h)，4.77(s，2h)，4.39(s，2h)，3.22-3.20(m，5h)，2.72(s，3h)，2.50(s，3h)。

制备实施例化合物ex-375a

依照方案es-14制备实施例化合物3-氨基-6-甲基-5-(5-甲基噁唑-2-基)-n-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(ex-375)：

方案es-14

步骤a:2-氨基-2-氰基乙酸乙酯

在室温搅拌2-氰基过氧化乙酸甲酯(3.0g，26mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(7.9ml，52mmol)在dmf(13ml)中的混合物30分钟。加入乙酸酐(5.32g，52.1mmol)并在室温另外搅拌混合物18小时。减压蒸发有机溶剂，并将残留物倾入150ml水中。用乙酸乙酯(150mlx3)萃取水层。合并有机层并经na2so4干燥，过滤，并从所得溶液减压蒸发有机溶剂。在120℃用油泵从残留物蒸馏产物，得到油状的5-甲基噁唑-4-羧酸乙酯。lc/ms＝157[m+1]。

步骤b:5-甲基噁唑-4-羧酸钠

在室温搅拌5-甲基噁唑-4-羧酸乙酯(2.3g，14.8mmol)和naoh(0.59g，14.8mmol)在meoh(10ml)和水(0.5ml)中的混合物18小时。减压浓缩混合物并用乙醚(30ml)洗涤由此获得的残留物，真空干燥，得到固体状的5-甲基噁唑-4-羧酸钠。lc/ms＝128[m+1]。

步骤c:5-甲基噁唑

在200℃搅拌5-甲基噁唑-4-羧酸钠(2.4g，16.1mmol)、cu2o(0.230g，1.6mmol)和喹诺酮硫酸盐(2.2g，9.7mmol)在喹啉(2ml)中的混合物1小时。在150℃蒸馏产物，得到液体状的5-甲基噁唑。¹hnmr(cdcl3，400mhz)δ7.75(s，1h)，6.75(s，1h)。

步骤d:3-氨基-6-甲基-5-(5-甲基噁唑-2-基)吡嗪-2-羧酸

向预先干燥的100ml三颈烧瓶中加入5-甲基噁唑(200mg，2.407mmol)在thf(20ml)中的混合物。在-78℃搅拌混合物15min并接着滴加n-buli(1.16ml，2.89mmol)。在-78℃搅拌混合物1小时。加入thf(6ml)中的zncl2(656mg，4.81mmol)并在-78℃搅拌混合物10min。将混合物温热至室温并搅拌1小时，之后加入xphos二代预催化剂(23mg，0.29mmol)和3-氨基-5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(42mg，1.9mmol)。在85℃在氮气下搅拌该混合物20小时。减压蒸发有机溶剂。加入1mhcl水溶液(120ml)并用二氯甲烷(120mlx5)萃取水层。合并有机层，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。采用biotageisoleraone(乙腈/水(0.05％tfa))纯化残留物，得到固体状的3-氨基-6-甲基-5-(5-甲基噁唑-2-基)吡嗪-2-羧酸。lc/ms＝235[m+1]。

步骤e:3-氨基-6-甲基-5-(5-甲基噁唑-2-基)-n-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(ex-375)

使用制备实施例化合物ex-374所按照的相同操作由中间体i-es14-a和2-甲基氨基-3-甲基-哌啶制备实施例化合物ex-375。通过lc/ms和质子nmr表征ex-375:lc/ms＝339[m+1]。通过质子nmr表征产物:¹hnmr(cdcl3，400mhz)δ9.37(s，1h)，8.48(d，1h)，7.56(d，1h)，7.24-7.21(m，1h)，7.00(s，1h)，4.74(d，2h)，2.86(s，3h)，2.47(s，3h)，2.43(s，3h)。

制备实施例化合物ex-376a、ex-376b、ex-376c和ex-376d

依照方案es-15制备3-氨基-n-(5-氟-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的各种异构体，实施例化合物ex-376a至ex376d：

方案es-15

制备3-氨基-n-(5-氟-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺

按照以上步骤e中的操作，由依照方案es-14制备的中间体i-es-14-a和7-氨基-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-5-醇制备3-氨基-n-(5-羟基-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺。

将由此制备的3-氨基-n-(5-羟基-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(230mg，0.65mmol)溶于无水dcm(15ml)中并将溶液冷却至-10℃。加入dast(0.11ml，0.85mmol)。在-10℃搅拌混合物20分钟。加入饱和nh4cl溶液以淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(3x50ml)萃取产物。合并有机层，并经无水硫酸钠干燥。过滤溶液并浓缩，通过柱色谱在50g预填充硅胶柱上(采用10～70％梯度etoac/己烷洗脱)对粗残留物进行纯化，得到两对非对映异构体。

通过手性sfc(as-h柱，15％甲醇(0.1％dea)/co2)进一步分离快速洗脱的非对映异构体对，得到异构体ex-376a(较快洗脱)：lcms:355[m+1]，和异构体ex-376b(较慢洗脱):lcms:355[m+1]。

通过手性sfc(oj-h柱，20％甲醇/co2)进一步分离慢速洗脱的非对映异构体对，得到异构体ex-376c(较快洗脱):lcms:355[m+1]，和异构体ex-376d(较慢洗脱):lcms:355[m+1]。

制备实施例化合物ex-377和ex-378

依照方案es-16制备实施例化合物ex-377，即3-氨基-n-(6-氟-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺和ex-378，即3-氨基-n-(7h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺：

方案es-16

相应地，依照方案es-15中所述的操作制备3-氨基-n-(5-羟基-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺。在-78℃将dast(0.030ml，0.227mmol)滴加至3-氨基-n-(6-羟基-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(0.040g，0.114mmol)在ch2cl2(4.0ml)中的溶液中，然后搅拌1h，接着温热至环境温度，伴随在环境温度继续另外搅拌2小时。用饱和nahco3水溶液(2ml)处理反应混合物。分离有机层并用ch2cl2萃取水层。经合并有机相经mgso4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上(采用isco和0-15％meoh/ch2cl2)进行纯化，得到固体状的氟化产物ex-377(lc/ms＝355[m+1])，以及固体状的消除产物ex-378(lc/ms＝335[m+1])。

使用方案es-1至es-16的方法和适当的羧化物和胺前体化合物来制备表iv的化合物。在表中指明的情况下，呈现的对映异构体形式是经由手性hplc分离。在所有情况下未确定绝对立体化学。在表iv中注明的实施例中，使用超临界co2-色谱(scf色谱)确定绝对立体化学。经分离异构体在表1中标记为“第一”、“第二”等，这是按照它们从柱中洗脱的次序。使用以下条件(在表iv中标识实施例的列中注为“条件9”或“条件10”)：

条件9:scf/co2，具有15％甲醇(1％dea)，运行as-h柱；

条件10:scf/co2，具有20％甲醇，运行oj-h柱。

表iv

以下部分呈现了显示制备用于制备本发明化合物的适当中间体化合物的实施例。将会理解的是，以下描述不是穷尽例举或提供适当中间体的唯一手段。将会理解的是，除了本申请提出的方法，适当的中间体还可通过改变已知手段来提供或可为市售的。

3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-羧酸(中间体a-1)

方案1

步骤a:3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-羧酸乙酯

在微波小瓶中装入3-氨基-5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(0.33g，1.5mmol)、tetrakis(0.18g，0.15mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(0.49ml，2.2mmol)，封盖，用氮气抽空和冲洗三次。在搅拌的情况下，加入二噁烷(8ml)并另外冲洗三次。将混合物加热至120℃且保持18小时。浓缩并通过硅胶(40g预填充)柱色谱纯化(采用梯度dcm/etoac洗脱)，得到固体状的3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-羧酸乙酯。ms:249(m+1)。通过质子nmr表征产物:¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δ8.39(s，1h)，7.57(s，1h)，7.35(s，2h)，4.36(t，3h)，2.72(s，3h)，1.32(t，3h)。

步骤b:3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-羧酸

将3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-羧酸乙酯(200mg，0.81mmol)混悬在水(2.7ml)、四氢呋喃(2.7ml)和甲醇(2.7ml)的混合溶剂中。加入氢氧化锂(82mg，3.40mmol)。然后搅拌混合物30分钟，此时不再存在起始原料。采用1mhcl溶液酸化混合物。通过过滤收集析出物并在真空烘箱中干燥过夜，得到3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-羧酸。lc/ms＝221(m+1)。

3-氨基-6-氯-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-羧酸(中间体a-2)

使用针对中间体a-1的相同操作，由3-氨基-5,6-二氯-吡嗪-2-羧酸甲酯制备3-氨基-6-氯-5-(噁唑-2-基)吡嗪-2-羧酸(中间体a-2)。

3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-5-基)吡嗪-2-羧酸(中间体b-1)

方案2

步骤a:3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-5-基)吡嗪-2-羧酸乙酯

将3-氨基-5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(0.40g，1.86mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)噁唑(0.40g，2.04mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.14g，0.20mmol)和碳酸钾(0.77g，5.56mmol)置于烧瓶(100ml)中并用氮气通过真空回填3次进行气体交换。然后，将乙腈(20ml)和水(5ml)加至烧瓶。在室温搅拌混合物4h，浓缩，用etoac吸收，用水(20ml)洗涤。分离有机相并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取水相。用盐水(50ml)洗涤经合并有机相，经mgso4干燥，过滤并浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(采用isco和0-65％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物。lc/ms＝249(m+1)。

步骤b:3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-5-基)吡嗪-2-羧酸

在室温搅拌3-氨基-6-甲基-5-(噁唑-5-基)吡嗪-2-羧酸乙酯(0.32g，1.29mmol)和氢氧化锂(0.15g，6.45mmol)在thf(4ml)和水(1ml)中的混合物2小时。通过旋转蒸发仪除去溶剂。用水(15ml)稀释残留物并用1.0mhcl水溶液(6.5ml)酸化以沉淀产物。通过过滤收集固体，用水(5ml)洗涤，在烘箱中干燥，得到标题化合物。lc/ms＝221(m+1)。

3-氨基-6-甲基-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-羧酸(c-1)和3-氨基-6-甲基-5-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡嗪-2-羧酸(d-1)

方案3

步骤a:3-氨基-6-甲基-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-羧酸乙酯，和3-氨基-6-甲基-5-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡嗪-2-羧酸乙酯

将3-氨基-5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸乙酯(2.2g，10mmol)和1,2,3-三唑(1.0g，15mmol)溶于无水dmf(20ml)中并在冰水浴中冷却所述溶液。将koh粉末加至该溶液，然后移除冰水浴。在室温搅拌所得混合物过夜，然后倾入100ml水中。在室温搅拌混合物30min。通过过滤收集析出物并用水洗涤。用etoh/ch2cl2(3:1，3x50ml)萃取水层，然后经mgso4干燥，过滤并浓缩。在真空烘箱中干燥经合并产物，得到产物(两种异构体的混合物)。lcms:249(m+1)。

步骤b:3-氨基-6-甲基-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-羧酸和3-氨基-6-甲基-5-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡嗪-2-羧酸

在室温伴随lioh(170mg，7.3mmol)搅拌3-氨基-6-甲基-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-羧酸甲酯和3-氨基-6-甲基-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(1.8g，3.6mmol)在thf(20ml)和水(5ml)的混合溶剂中的酯混合物2小时。加入水(25ml)。使用hcl溶液(1n，7.3ml)以酸化该溶液。通过过滤收集析出物并用水洗涤，然后在烘箱中干燥过夜，得到产物(两种异构体的混合物)。lcms:221(m+1)。

3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-羧酸(c-2)和3-氨基-6-氯-5-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡嗪-2-羧酸(d-2)

使用针对中间体c-1和d-1的相同操作，由3-氨基-5,6-二氯-吡嗪-2-羧酸甲酯制备3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-羧酸(c-2)和3-氨基-6-氯-5-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡嗪-2-羧酸(d-2)。

使用相同操作，采用吡唑、甲基吡唑或1,2,4-三唑类似获得中间体e–g。

胺中间体的合成

使用以下操作合成不能商购获得的胺中间体(ai)。

ai-1.(4-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲胺

方案4

步骤a:(4-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲醇

在微波反应小瓶中混合(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲醇(900mg，4.71mmol)、环丙基三氟硼酸钾(1400mg，9.4mmol)、k2co3(3900mg，28mmol)和第二代xphos预催化剂(370mg，0.47mmol)。将瓶封盖，并通过真空除去空气，然后用氮气(x3)回填。采用注射器引入甲苯(16ml)和水(4ml)。移除空气并用氮气(x3)回填。将混合物加热至70℃且保持15小时。用etoac稀释该混合物，并用水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥后，浓缩有机层，并通过柱色谱在50g预填充硅胶柱上纯化粗物质(采用0～100％梯度etoac/己烷洗脱)，得到油状产物。ms:153[m+1]

步骤b:3-(叠氮基甲基)-4-环丙基-1-甲基-1h-吡唑

将叠氮磷酸二苯酯(180mg，0.66mmol)和dbu(0.1ml，0.66mmol)加至(4-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲醇(100mg，0.66mmol)在dcm(1ml)中的溶液中。在50℃搅拌混合物5h，然后在室温搅拌过夜。用dcm稀释混合物，用饱和碳酸氢钠、然后5％hcl溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，通过柱色谱在20g预填充硅胶柱上纯化粗物质(采用梯度0～40％etoac/己烷洗脱)，得到浓缩后的油状产物。

步骤c:(4-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲胺

将thf(1.5ml)中的3-(叠氮基甲基)-4-环丙基-1-甲基-1h-吡唑(95mg，0.54mmol)与ph3p(170mg，0.64mmol)混合。30分钟后，加入水(0.3ml，16mmol)。在室温搅拌混合物过夜。将混合物浓缩至干。将粗混合物未经进一步处理而用于下一步骤。

ai-2.(3-环丙基-5-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐

方案5

步骤a:((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

在ch2cl2(15ml)中混合(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲胺(1000mg，6.2mmol)、(boc)2c(1.7ml，7.5mmol)和许尼希碱(1.3ml，7.5mmol)，并在室温搅拌15小时。用ch2cl2稀释混合物，并用水洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱色谱在50g预填充硅胶柱上纯化残留物(采用0～50％梯度etoac/己烷洗脱)，得到油状产物。

步骤b:((3-环丙基-5-氟吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

在微波反应小瓶中混合((3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.77mmol)、环丙基三氟硼酸钾(180mg，1.2mmol)、k2co3(530mg，3.8mmol)和第2代xphos预催化剂(60mg，0.077mmol)。将瓶封盖，并通过真空除去空气，然后用氮气(x3)回填。采用注射器引入甲苯(3.0ml)和水(0.7ml)。移除空气并用氮气(x3)回填。将混合物加热至70℃且保持15小时。用etoac稀释该混合物，并用水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥后，浓缩有机层，并通过柱色谱在50g预填充硅胶柱上纯化粗物质(采用0～50％梯度etoac/己烷洗脱)，得到油状产物。lcms:267[m+1]

步骤c:(3-环丙基-5-氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐

在25℃搅拌((3-环丙基-5-氟吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.64mmol)在4mhcl/二噁烷(5ml，20.00mmol)中的溶液5小时。然后浓缩混合物至干，得到hcl盐形式的产物。将产物未经进一步处理而用于下一步骤。

ai-3.6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-胺，2hcl

方案6

步骤a:7-叠氮基-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶

将叠氮磷酸二苯酯(2400mg，8.9mmol)和dbu(1.3ml，8.9mmol)加至6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-醇(1000mg，7.4mmol)在甲苯(12ml)中的溶液中。在室温搅拌混合物3天。用etoac稀释混合物，并用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱色谱在50g预填充硅胶柱上纯化粗物质(采用0～30％etoac/己烷洗脱)，得到无色油状产物。

步骤b:6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-胺，2hcl

将meoh(30ml)中的7-叠氮基-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶(500mg，3.12mmol)与hcl(4m二噁烷中，3ml，12mmol)和10％pd-c(170mg)混合。将混合物脱气，然后在室温和氢气囊下搅拌过夜。过滤混合物，并将溶液浓缩至干，得到固体状的产物的hcl盐。

ai-4.6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-胺，2hcl

方案7

步骤a:5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶

在冰水浴中冷却thf(70ml)中的6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-5-醇(2800mg，21mmol)。滴加2,6-二甲基吡啶(3.2ml，27.0mmol)、然后三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(5.3ml，23mmol)。在温度缓慢温热至室温的情况下搅拌混合物过夜。通过旋转蒸发仪除去thf。用乙酸乙酯稀释残留物并用水洗涤两次以除去大部分二甲基吡啶，然后用盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥并浓缩后，通过快速色谱在100g规格预填充硅胶柱上纯化粗物质(采用梯度0～30％etoac/己烷洗脱)，得到无色油状产物。

步骤b:5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶1-氧化物

将dcm(50ml)中的5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶(4400mg，18mmol)与mcpba(75％，4100mg，18mmol)混合，然后在室温搅拌过夜。用dcm稀释混合物，用饱和碳酸氢钠洗涤。经无水硫酸钠干燥并浓缩后，通过柱色谱在100g预填充硅胶柱上纯化粗物质(首先采用10～65％etoac/异己烷、然后0～8％meoh/dcm洗脱)，在浓缩和真空烘箱中干燥过夜后得到固体状产物。lcms:266[m+1]

步骤c:5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-醇

在冰水浴中冷却dcm(80ml)中的5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶1-氧化物(4.5g，17mmol)。滴加dcm(15ml)中的tfaa(7.2ml，51mmol)，然后在温度缓慢温热至室温的情况下搅拌过夜。加入甲苯，然后浓缩混合物以除去大部分tfaa和tfa。用5mlmeoh和5ml水稀释残留物。加入饱和碳酸氢钠溶液以调节ph至8。用dcm(3x100ml)萃取产物。经合并的dcm溶液经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，通过柱色谱在50g预填充硅胶柱上纯化粗物质(采用0～5％meoh/dcm洗脱)，在浓缩和真空烘箱中干燥过夜后得到固体状产物。lc/ms:266[m+1]

步骤d:7-叠氮基-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶

在冰水浴中冷却甲苯(30ml)中的5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-醇(4.7g，18mmol)。加入dbu(3.2ml，21mmol)、然后二苯基磷酰基叠氮化物(5.8g，21mmol)。在冰水浴中搅拌混合物2小时，然后在50℃加热2天。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤。经无水硫酸钠干燥后，浓缩溶液，并通过柱色谱在100g预填充硅胶柱上纯化粗物质(采用0～20％梯度etoac/己烷洗脱)，得到产物的外消旋混合物。lcms:291[m+1]

步骤e:7-氨基-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-5-醇盐酸盐

将meoh(50ml)中的7-叠氮基-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶(2.5g，8.6mmol)与pd-c,10％(0.46g，0.43mmol)混合。在室温和氢气囊下搅拌混合物1小时。将混合物过滤。用4mhcl/二噁烷(5.5ml，22mmol)处理溶液过夜。将混合物浓缩，并在50℃真空烘箱中干燥2天，得到hcl盐形式的产物。lcms:151[m+1]

ai-5.7-氨基-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-6-醇盐酸盐

方案8

步骤a:6-溴-5h-环戊并[b]吡啶-7(6h)-酮

在10℃将br2(0.35ml，6.76mmol)滴加至5h-环戊并[b]吡啶-7(6h)-酮(1.00g，7.51mmol)在hbr(3.0ml，55.20mmol)和acoh(7ml)中的溶液，然后在室温搅拌1h。过滤析出物并用乙酸洗涤。将固体用etoac/ch2cl2(1:2)吸收并用饱和nahco3水溶液中和所得溶液。分离有机相并用ch2cl2/etoac(2:1)萃取水相。用盐水洗涤经合并有机相，分离，经mgso4干燥，过滤、浓缩并在真空中干燥，得到固体状的标题化合物。lc/ms＝213[m+1]。

步骤b:乙酸7-氧代-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-6-基酯

在室温搅拌乙酸钾(0.42g，4.24mmol)和6-溴-5h-环戊并[b]吡啶-7(6h)-酮(0.45g，2.12mmol)在ch3cn(15ml)中的混合物24h。除去溶剂，将残留物用ch2cl2吸收并用水洗涤。分离有机相并用ch2cl2萃取水相。经合并有机相经mgso4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上采用0-30％etoac/ch2cl2纯化，得到油状的标题化合物。lc/ms＝192[m+1]。

步骤c:(e)/(z)-6-羟基-5h-环戊并[b]吡啶-7(6h)-酮o-甲基肟

在室温搅拌乙酸7-氧代-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-6-基酯(0.25g，1.31mmol)、o-甲基肟盐酸盐(0.22g，2.62mmol)和许尼希碱(0.46ml，2.62mmol)在etoh(10ml)中的混合物5h。将混合物浓缩，得到粗中间体(z)-乙酸7-(甲氧基亚氨基)-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-6-基酯。将残留物在meoh(10.0ml)中吸收。然后，加入na2co3(0.55g，5.23mmol)和h2o(0.25ml)，接着在室温搅拌4h。除去溶剂并将残留物在ch2cl2中吸收，用盐水洗涤。有机相经mgso4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上采用0-70％etoac/ch2cl2纯化，得到固体状的标题化合物。lc/ms＝179[m+1]。

步骤d:7-氨基-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-6-醇盐酸盐

在室温将thf中的bh3.thf(2.19ml，2.19mmol)滴加入(e)/(z)-6-羟基-5h-环戊并[b]吡啶-7(6h)-酮o-甲基肟(0.13g，0.73mmol)在thf(5ml)中的溶液中，然后回流3h。冷却下来后，小心加水(0.5ml)，然后加入20％koh水溶液(2ml)并在70℃加热4h。接着，将反应混合物冷却至0℃，向其中加入boc-酸酐(0.34ml，1.46mmol)，然后在室温搅拌3h，用dcm稀释，用盐水洗涤。分离有机相并用dcm萃取水相。经合并有机相经mgso4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上采用0-80％etoac/dcm纯化，得到(6-羟基-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯。然后将该中间体溶于dcm中并用1ml4nhcl/二噁烷处理，然后在室温搅拌3h。除去溶剂并在真空中干燥，得到固体状的标题化合物。lc/ms＝151[m+1]。

ai-9.异喹啉-8-基甲胺

方案12

步骤a:异喹啉-8-甲腈

在140℃加热在封盖的微波反应小瓶中的8-溴异喹啉(440mg，2.14mmol)、zn(cn)2(500mg，4.27mmol)和pd(dppa)cl2(784mg，1.07mmol)在dmf(5ml)中的混合物5小时。将反应混合物过滤通过硅藻土，用水(20ml)洗涤，并用etoac(3x20ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤经合并有机层，经na2so4干燥并浓缩，得到残留物，采用硅胶柱色谱采用etoac/己烷(2/1)对其纯化，得到固体状的异喹啉-8-甲腈。lc/ms＝155[m+1]。

步骤b:异喹啉-8-基甲胺

在0℃在氮气氛下将异喹啉-8-甲腈(210mg，1.36mmol)在无水thf(10ml)中的溶液滴加至lialh4(103mg，2.72mmol)在无水thf(5ml)中的悬浮液中。一旦完成加入，则移除冷却浴并在环境温度搅拌混合物2小时。用na2so4.10h2o(0.5g)淬灭反应混合物，并接着过滤。浓缩滤液，得到油状的异喹啉-8-基甲胺，将其未经进一步纯化而用于下一步骤。lc/ms＝159[m+1]。

ai-10.(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺

步骤a:4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物

向4-(三氟甲基)吡啶(1.0g，6.8mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(3.5g，20.4mmol)。在室温搅拌混合物过夜。用2nnaoh碱化混合物直至ph至8。用饱和na2co3水溶液(40ml)洗涤混合物，然后用dcm(3x40ml)萃取。经合并有机层经na2so4干燥并接着浓缩，得到固体状的4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物。lc/ms＝164[m+1]。

步骤b:4-(三氟甲基)吡啶甲腈

在90℃搅拌4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(970mg，5.91mmol)、tmscn(1.5g，14.78mmol)和tea(3.3ml，23.64mmol)在乙腈(15ml)中的溶液过夜。冷却至室温后，浓缩反应混合物，得到粗产物，使用制备性hplc对其进行纯化(采用5/95至95/5梯度的乙腈/水(含有0.05％nh4hco3)洗脱)得到固体状的4-(三氟甲基)吡啶甲腈。lc/ms＝173[m+1]。

步骤c:(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺

在环境温度在氢气(气球)下搅拌4-(三氟甲基)吡啶甲腈(840mg，4.88mmol)和10％pd/c(168mg，0.16mmol)在meoh(10ml)中的混合物过夜。将反应混合物过滤通过硅藻土并浓缩，得到油状的(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺。lc/ms＝177[m+1]。

ai-11.3-环丙基吡嗪-2-基)甲胺

步骤a:3-环丙基吡嗪-2-甲腈

在60℃在密封管中加热3-氯吡嗪-2-甲腈(556mg，4mmol)、环丙基硼酸(688mg，8mmol)、pd2(dba)3(732mg，0.8mmol)、x-phos(763mg，1.6mmol)和k3po4.h2o(3.2g，12mmol)在甲苯(10ml)中的混合物过夜。冷却至室温后，将反应混合物过滤并浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱采用etoac/己烷(1/1)对其纯化，得到固体状的3-环丙基吡嗪-2-甲腈。lc/ms＝146[m+1]。

步骤b:3-环丙基吡嗪-2-基)甲胺

在环境温度在氢气下搅拌3-环丙基吡嗪-2-甲腈(280mg，1.93mmol)和10％pd/c(84mg，0.08mmol)在hcl/meoh(0.1ml/5ml)中的混合物过夜。将反应混合物过滤通过硅藻土垫并浓缩，得到油状的(3-环丙基吡嗪-2-基)甲胺的hcl盐。lc/ms＝150[m+1]。

ai-12.(5-甲基嘧啶-2-基)甲胺

步骤a:5-甲基嘧啶-2-甲腈

在60℃在密封管中加热5-溴嘧啶-2-甲腈(800mg，4.37mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(1.1g，8.74mmol)、pd(dppf)cl2(639mg，0.87mmol)和csf(763mg，8.74mmol)和k3po4.h2o(3.2g，12mmol)在甲苯(10ml)中的混合物过夜。冷却至室温后，将反应混合物过滤并浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱采用乙酸乙酯/己烷(1/1)对其纯化，得到固体状的3-环丙基吡嗪-2-甲腈。lc/ms＝146[m+1]。

步骤b:(5-甲基嘧啶-2-基)甲胺

在环境温度在氢气(气球)下搅拌5-甲基嘧啶-2-甲腈(280mg，2.35mmol)和10％pd/c(84mg，0.08mmol)在hcl/meoh(0.1ml/5ml)中的混合物过夜。将反应混合物过滤通过硅藻土并浓缩，得到油状的(5-甲基嘧啶-2-基)甲胺的hcl盐。lc/ms＝124[m+1]。

ai-13.(5-环丙基嘧啶-2-基)甲胺

步骤a:5-环丙基嘧啶-2-甲腈

在60℃在密封管中加热5-溴嘧啶-2-甲腈(640mg，3.5mmol)、环丙基硼酸(601mg，7mmol)、pd2(dba)3(640mg，0.7mmol)、x-phos(668mg，1.4mmol)和k3po4.h2o(2.79g，10.5mmol)在甲苯(10ml)中的混合物过夜。冷却至室温后，将反应混合物过滤并浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱采用乙酸乙酯/己烷(1/1)对其纯化，得到固体状的3-环丙基嘧啶-2-甲腈。lc/ms＝146[m+1]。

步骤b:(5-环丙基嘧啶-2-基)甲胺

在环境温度在氢气(气球)下搅拌5-环丙基嘧啶-2-甲腈(240mg，1.66mmol)和10％pd/c(84mg，0.08mmol)在hcl/meoh(0.1ml/5ml)中的混合物过夜。冷却至室温后，将反应混合物过滤通过硅藻土并浓缩，得到油状的(5-环丙基嘧啶-2-基)甲胺的hcl盐。lc/ms＝150[m+1]。

(3,6-二甲基吡啶-2-基)甲胺

步骤a:2-氯-3,6-二甲基吡啶

在-5℃向2-(二甲基氨基)乙醇(2.15g，24mmol)在thf(15ml)中的溶液中缓慢加入n-buli(2.5m，25mmol)并在-5℃搅拌所得混合物30分钟，然后冷却至-75℃，接着缓慢加入2-氯-3-甲基吡啶(1.0g，8mmol)在thf(5ml)中的溶液。搅拌反应混合物1.5小时，同时维持温度低于-70℃。将mei(2ml，32mmol)在thf(60ml)中的溶液缓慢加至上述混合物。一旦加入完成，则移除冷却浴并将反应混合物温热至0℃。使用水(60ml)小心淬灭反应混合物并用et2o(3x50ml)萃取。合并有机层，使用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，经mgso4干燥并浓缩，得到1.0g(88％收率)无色油状物，将其未经进一步纯化而用于下一步骤。lc/ms＝142[m+1]

步骤b:3,6-二甲基吡啶甲腈

在130℃通过微波反应器加热2-氯-3,6-二甲基吡啶(320mg，2.3mmol)、pd(pph3)4(810mg，6.80mmol)和zn(cn)2(820mg，6.80mmol)在dmf(2ml)中的混合物2小时。将反应混合物冷却至室温并加入水(5ml)。使用乙酸乙酯(3x10ml)萃取所得混合物。合并有机馏分，用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备性tlc(己烷/etoac＝30:1)纯化残留物，得到无色油状的3,6-二甲基吡啶甲腈(200mg，66％yield)。lc/ms＝133[m+1]

步骤c:(3,6-二甲基吡啶-2-基)甲胺

在室温在氢气气氛(1atm)下搅拌3,6-二甲基吡啶甲腈(120mg，0.91mmol)、etoh(8ml)、hcl(0.2ml)和10％pd/c(12mg，0.011mmol)的混合物2小时。将混合物过滤通过硅胶薄层并减压蒸发溶剂，得到白色固体状的3,6-二甲基吡啶-2-基)甲胺(140mg，89％收率)。lc/ms＝137[m+1]

使用与针对ai-8至ai-14所述相似的操作由相应的芳基腈、杂芳基腈或芳基/杂芳基溴化物/氯化物制备以下胺中间体(ai)：

(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)甲胺

方案13

步骤a:2-(叠氮基甲基)-6-(氯甲基)吡啶

在50ml烧瓶中装入dmf(5.0ml)中的2,6-二(氯甲基)吡啶(500mg，2.86mmol)、叠氮化钠(186mg，2.86mmol)和碳酸钠(606mg，5.71mmol)。在50℃在氮气下加热所得混合物过夜。将混合物过夜并用盐水(30ml)洗涤滤液，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。将所得油状的2-(叠氮基甲基)-6-(氯甲基)吡啶未经进一步纯化而用于下一步骤。lc/ms＝183(m+1)。

步骤b:2-(叠氮基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶

向2-(叠氮基甲基)-6-(氯甲基)吡啶(420mg，2.13mmol)在meoh(5.0ml)中的溶液中加入甲醇钠(249mg，4.6mmol)和nai(35mg，0.23mmol)。在50℃在ar下加热反应混合物2h。冷却后用水(10ml)淬灭该混合物。减压除去meoh并用etoac(3x10ml)萃取水性混合物。合并etoac相并用盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并浓缩。通过制备性tlc纯化粗产物，得到固体状的2-(叠氮基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶。lc/ms＝179(m+1)。

步骤c:(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)甲胺

向2-(叠氮基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡啶(200mg，1.12mmol)在thf(3ml)和h2o(0.3ml)的溶液中加入三苯基膦(591mg，2.25mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。真空浓缩该混合物并通过制备性tlc纯化残留物，得到油状的(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)甲胺。lc/ms＝153(m+1)。

4-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-胺

方案14

步骤a:4-氯-5h-环戊并[b]吡啶-7(6h)-酮

向4-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-醇(900mg，5.31mmol)在无水ch2cl2(10ml)中的溶液中加入dess-martin氧化剂(4501mg，10.61mmol)。在室温在氮气气氛下搅拌反应混合物过夜。用nahco3(水溶液)淬灭该混合物，用dcm萃取。并用盐水洗涤dcm相，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱纯化粗产物(采用己烷:乙酸乙酯＝3:1洗脱)，得到固体状的4-氯-5h-环戊并[b]吡啶-7(6h)-酮。lc/ms＝168[m+1]。

步骤b:4-氯-n-(2,4-二甲氧基苄基)-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-胺

向4-氯-5h-环戊并[b]吡啶-7(6h)-酮(200mg，1.193mmol)和2,4-二甲氧基苄基胺(399mg，2.387mmol)在clch2ch2cl(10ml)中的搅拌溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1012mg，4.77mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。用nahco3水溶液淬灭混合物并用dcm萃取。用盐水洗涤dcm相，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备性tlc纯化粗物质，得到固体状的4-氯-n-(2,4-二甲氧基苄基)-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-胺。lc/ms＝319[m+1].

步骤c:4-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-胺

将4-氯-n-(2,4-二甲氧基苄基)-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-胺(150mg，0.471mmol)溶于tfa(3ml)中，在50℃油浴中搅拌反应混合物过夜。将混合物浓缩，并将残留物溶于dcm(30ml)中，用nahco3水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到固体状的4-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-胺。lc/ms＝169[m+1]。

(1-(2,2-二氟乙基)-1h-咪唑-2-基)甲胺

方案15

步骤a:(1h-咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯

在60℃搅拌(1h-咪唑-2-基)甲胺(300mg，3.1mmol)、(boc)2o(2020mg，9.3mmol)、et3n(937mg，9.3mmol)和dmap(76mg，0.62mmol)在dcm(20ml)中的溶液过夜。用水(3×20ml)洗涤该溶液并浓缩有机层，得到固体状的(1h-咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。lc/ms＝198[m+1]。

步骤b:(1-(2,2-二氟乙基)-1h-咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯

在60℃搅拌(1h-咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(220mg，1.12mmol)、2-溴-1,1-二氟乙烷(487mg，3.36mmol)、naoh(134mg，3.36mmol)和nai(84mg，0.56mmol)在thf(20ml)中的溶液过夜。通过制备性hplc采用mecn/h2o纯化该溶液，得到固体状的(1-(2,2-二氟乙基)-1h-咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。lc/ms＝262[m+1]。

步骤c:(1-(2,2-二氟乙基)-1h-咪唑-2-基)甲胺

在0℃搅拌(1-(2,2-二氟乙基)-1h-咪唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.61mmol)在tfa/dcm(2ml/20ml)中的溶液4小时。用饱和nahco3水溶液(3×20ml)洗涤该溶液并浓缩有机层，得到固体状的(1-(2,2-二氟乙基)-1h-咪唑-2-基)甲胺。lc/ms＝162[m+1]。

(1-异丙基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲胺

方案16

步骤a:1-异丙基-1h-1,2,4-三唑

在60℃微波处理1h-1,2,4-三唑(1g，14.48mmol)、2-碘丙烷(3.69g，21.72mmol)和k2co3(3.00g，21.72mmol)在meoh(15ml)中的混合物2小时。将混合物过滤。减压蒸发滤液并通过硅胶柱色谱采用(dcm/meoh:50/1)进行纯化，得到无色油状的1-异丙基-1h-1,2,4-三唑。lc/ms＝112[m+1]。

步骤b:1-异丙基-1h-1,2,4-三唑-5-甲醛

向25ml三颈烧瓶中加入1-异丙基-1h-1,2,4-三唑(600mg，5.40mmol)在无水thf(3ml)中的混合物。在0℃搅拌该混合物10分钟。加入n-buli(2.59ml，6.48mmol)。加入后，在0℃搅拌混合物45分钟。在0℃加入无水dmf(0.35ml，4.53mmol)。将混合物温热至室温并搅拌16小时。用饱和nh4cl(20ml)淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(20mlx3)萃取水层。合并有机层并经na2so4干燥。过滤后，减压蒸发有机溶剂，得到未经进一步纯化的油状的1-异丙基-1h-1,2,4-三唑-5-甲醛。lc/ms＝158[m+h2o+h]。

步骤c:1-异丙基-1h-1,2,4-三唑-5-甲醛肟

向50ml圆底烧瓶中加入1-异丙基-1h-1,2,4-三唑-5-甲醛(800mg，5.75mmol)、羟胺盐酸盐(799mg，11.50mmol)和吡啶(1.4g，17.70mmol)在meoh(15ml)中的混合物。在80℃搅拌混合物6小时。将所得混合物冷却至室温。减压蒸发有机溶剂并采用制备性tlc(dcm/meoh:50/1)纯化残留物，得到油状的1-异丙基-1h-1,2,4-三唑-5-甲醛肟。lc/ms＝155[m+1]。

步骤d:(1-异丙基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲胺

向25ml圆底烧瓶中加入(e)-1-异丙基-1h-1,2,4-三唑-5-甲醛肟(10mg，0.065mmol)和兰尼镍(20mg，0.341mmol)在meoh(10ml)中的混合物。在室温搅拌混合物18小时。过滤后，减压蒸发有机溶剂，得到未经进一步纯化的油状的(1-异丙基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲胺。lc/ms＝141[m+1]。

2-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-胺

方案17

步骤a:2-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶1-氧化物

将70％3-氯过氧苯甲酸(1.41g，5.73mmol)在ch2cl2(15ml)中的溶液滴加至2-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶(800mg，5.21mmol)在ch2cl2(8ml)中的搅拌溶液中并在室温搅拌所得溶液过夜。用饱和nahco3溶液淬灭反应混合物并分离ch2cl2层。然后用ch2cl2(3x50ml)萃取水相。合并有机层，用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，通过制备性tlc(采用己烷/乙酸乙酯1:1洗脱)纯化残留物，得到固体状的2-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶1-氧化物。lc/ms＝170[m+1]。

步骤b:乙酸2-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基酯

在配有冷凝器的圆底烧瓶中，将2-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶1-氧化物(200mg，1.18mmol)溶于乙酸酐(5ml)中并在110℃加热过夜。lcms显示sm已被消耗。可将反应混合物冷却并在减压除去溶剂。将所得残留物溶于ch2cl2(70ml)中，并先后用饱和nahco3水溶液(2x60ml)和盐水(100ml)洗涤。经无水na2so4干燥后，减压除去溶液并通过制备性tlc纯化(采用乙酸乙酯/己烷(1:5)洗脱)，得到油状的乙酸2-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基酯。lc/ms＝212[m+1]。

步骤c:2-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-醇

向乙酸2-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-基酯(190mg，0.90mmol)在etoh(2ml)中的搅拌溶液中加入koh(55mg，0.99mmol)在etoh(5ml)中的溶液。在室温搅拌所得混合物3小时，然后在减压除去溶剂，得到黑色固体，用30ml水对其进行处理并用二氯甲烷(3x20ml)萃取。用盐水(饱和的，50ml)洗涤经合并有机馏分，干燥(na2so4)，过滤并减压蒸发溶剂。通过制备性tlc纯化残留物(采用己烷/乙酸乙酯(5:1)洗脱)，得到油状的2-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-醇。lc/ms＝170[m+1]。

步骤d:2-氯-5,6-二氢-7h-环戊并[b]吡啶-7-酮

将dess-martin氧化剂(725mg，1.710mmol)加至2-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-醇(145mg，0.86mmol)在dcm(5ml)中的溶液。在室温搅拌溶液2小时，然后用1nnaoh洗涤，经硫酸钠干燥，倒出并浓缩，得到固体状的2-氯-5h-环戊并[b]吡啶-7(6h)-酮。lc/ms＝168[m+1]。

步骤e:2-氯-n-(2,4-二甲氧基苄基)-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-胺

在室温搅拌2-氯-5h-环戊并[b]吡啶-7(6h)-酮(125mg，0.75mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(187mg，1.12mmol)在dmf(5ml)中的溶液30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(632mg，2.98mmol)并在室温搅拌混合物过夜。用乙酸乙酯(80ml)稀释溶液，用盐水(饱和的，2x50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩。通过制备性tlc纯化残留物(采用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱)，得到油状的2-氯-n-(2,4-二甲氧基苄基)-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-胺。lc/ms＝319[m+1]。

步骤f:2-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-胺

在50℃搅拌2-氯-n-(2,4-二甲氧基苄基)-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-胺(160mg，0.50mmol)在tfa(5ml)中的溶液2小时。减压除去溶剂，并通过碳酸氢钠水溶液中和残留物，用二氯甲烷(3x30ml)萃取，经na2so4干燥，并浓缩，得到油状的2-氯-6,7-二氢-5h-环戊并[b]吡啶-7-胺。lc/ms＝169[m+1]。

(3-乙基吡嗪-2-基)甲胺

方案18

步骤a:3-乙基吡嗪-2-甲醛

将2-甲基-3-乙基吡嗪(1.0g，8.19mmol)、二氧化硒(1.8g，16.38mmol)和硅藻土(1.8g)在二噁烷(20ml)中的混合物回流过夜。可将混合物冷却至室温。通过过滤通过硅藻土除去固体材料。减压蒸发溶剂。用水(3x10ml)洗涤粗产物，用乙酸乙酯(3x20ml)萃取，采用na2so4干燥并浓缩。将粗产物未经纯化而直接用于下一步骤反应。lc/ms＝137[m+1]。

步骤b:3-乙基吡嗪-2-甲醛肟

在室温搅拌3-乙基吡嗪-2-甲醛(111mg，0.816mmol)、羟胺盐酸盐(2.5ml，50％)和水(5ml)的混合物2小时。用水(3x10ml)洗涤所得混合物，用乙酸乙酯(3x20ml)萃取，采用na2so4干燥并蒸发。通过制备性hplc纯化粗产物，得到固体状的3-乙基吡嗪-2-甲醛肟。lc/ms＝152[m+1]。

步骤c:(3-乙基吡嗪-2-基)甲胺

将3-乙基吡嗪-2-甲醛肟(103mg，0.69mmol)和10％钯/硫酸钡(10mg，1mmol)与乙醇(10ml)混合并附接至氢化装置。采用氢气填充混合物。在室温搅拌混合物2小时。过滤所得混合物并浓缩滤液。将粗产物未经纯化而直接用于下一步骤。lc/ms＝138[m+1]。

(4-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲胺

方案19

步骤a:4-(二氟甲基)-1,3-二甲基-1h-吡唑

在0℃将二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(3.71ml，20.14mmol)加至1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲醛(500mg，4.03mmol)在dcm(6ml)中的搅拌溶液中。然后在室温搅拌混合物过夜。通过nahco3溶液(20ml)淬灭反应混合物，用二氯甲烷(3x10ml)萃取。用盐水(3x10ml)洗涤经合并有机馏分，采用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备性hplc反相(c-8)纯化残留物(采用(mecn/h2o＝2/1)洗脱)，得到油状的4-(二氟甲基)-1,3-二甲基-1h-吡唑。lc/ms＝147[m+1]。

步骤b:3-(溴甲基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑

向4-(二氟甲基)-1,3-二甲基-1h-吡唑(300mg，2.053mmol)在ccl4(3ml)中的溶液中加入nbs(475mg，2.67mmol)和aibn(34mg，0.207mmol)。回流混合物3小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液，得到固体状的粗产物。将粗产物未经纯化而直接用于下一步骤反应。lc/ms＝225[m+1]。

步骤c:2-((4-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

在80℃搅拌3-(溴甲基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑(290mg，1.289mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(potassium1,3-dioxoisoindolin-2-ide)(477mg，2.58mmol)在dmf(2ml)中的混合物1小时。将混合物冷却至室温并加水(20ml)。用乙酸乙酯(3x10ml)萃取混合物。用盐水(10ml)洗涤经合并有机馏分，采用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过采用(己烷/乙酸乙酯＝2/1)的硅胶柱色谱纯化残留物，得到固体状的2-((4-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮。lc/ms＝292[m+1]。

步骤d:(4-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲胺

在室温搅拌2-((4-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(89mg，0.30mmol)和水合肼(42mg，0.82mmol)在甲醇(2ml)中的混合物过夜。加入dcm(2ml)并过滤。浓缩滤液并未经进一步纯化而直接用于下一步骤中。lc/ms＝162[m+1]。

(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)甲胺

方案20

步骤a:1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑

在氮气保护下向5-(三氟甲基)-1h-咪唑(1g,6.67mmol)在5ml无水thf中的溶液中加入60％的nah(399mg，9.99mmol)。在室温搅拌溶液1小时。然后加入碘甲烷(1.42g，9.99mmol)。在室温搅拌混合物溶液3小时。蒸发溶剂，并将水(20ml)加至该混合物。用dcm(3x20ml)萃取混合物。通过na2so4干燥有机相并蒸发。通过色谱柱采用己烷/乙酸乙酯＝1:1纯化粗产物，得到1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑。lc/ms＝165[m+1]。

步骤b:1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-甲醛

在-78℃在氩气氛下将正丁基锂(1.6m在己烷中，2ml，3.2mmol)滴加至1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑(440mg，2.94mmol)在thf中的溶液(10ml)。搅拌混合物30分钟，然后滴加二甲基甲酰胺(236mg，3.22)的四氢呋喃溶液(2ml)。在0℃搅拌混合物2小时，然后将反应溶液加至冰水(10ml)，接着用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。用饱和盐水(10ml)洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到通过蒸发溶剂获得的粗产物。lc/ms＝179[m+1]。

步骤c:1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-甲醛肟

将1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-甲醛(400mg，2.25mmol)、羟胺盐酸盐(232mg，3.37mmol)、吡啶(266mg，3.37mmol)和乙醇(20ml)的混合物回流过夜。真空浓缩混合物并用二氯甲烷(50ml)洗涤残留物。浓缩有机层，得到未经进一步纯化的白色固体状的产物。lc/ms＝194[m+1]。

步骤d:(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)甲胺

在80℃搅拌(e)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-甲醛肟(143mg0.74mmol)、盐酸(6m，4ml)和锌(721mg，11.1mmol)在etoh(50ml)中的混合物1小时。过滤混合物并真空浓缩滤液，得到粗产物，将其未经进一步纯化而用于下一步骤。lc/ms＝180[m+1]。

(1-乙基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲胺

方案21

步骤a:1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-甲醛

在-78℃在氩气氛下将正丁基锂(0.8ml，2.5m在己烷中，2.0mmol)滴加入1-乙基-1h-1,2,4-三唑(200mg，2.06mmol)、tmeda(0.3ml)和thf(4ml)的搅拌溶液中。在-78℃搅拌混合物2小时。在-78℃将dmf(0.3ml)加至该混合物。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物倾入nh4cl(水)溶液(10ml)中并用dcm(15mlx2)萃取。用饱和盐水(10ml)洗涤有机层并经mgso4干燥。浓缩溶剂，得到油状的1-乙基-1h-1,2,4-三唑-5-甲醛的粗产物。lc/ms＝144[m+18+1]。

步骤b:(e)-1-乙基-1h-1,2,4-三唑-5-甲醛肟

将1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-甲醛(160mg，1.28mmol)、羟胺盐酸盐(177mg，2.56mmol)和nahco3(188mg，2.56mmol)在乙醇(10ml)中的混合物加热至回流过夜。真空浓缩混合物并用二氯甲烷(50ml)洗涤残留物。浓缩有机层，得到固体状的产物。lc/ms＝141[m+1]。

步骤c:(1-乙基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲胺

将(e)-1-乙基-1h-1,2,4-三唑-5-甲醛肟(140mg1mmol)、盐酸(6m，4ml)和pd(oh)2/c(70mg)在etoh(30ml)中的混合物装入50ml圆底烧瓶中。排空系统并用氢气回填3次。在室温搅拌混合物过夜。过滤混合物并浓缩滤液，得到油状的粗产物。lc/ms＝127[m+1]。

(5-甲基嘧啶-4-基)甲胺

方案22

步骤a:4,5-二甲基嘧啶

在火焰干燥的三颈烧瓶(100ml)中装入甲基锂(1.78ml，5.3mmol)和乙醚(15ml)。在-30℃在氮气下滴加5-甲基嘧啶(500mg，5.3mmol)在乙醚(15ml)中的溶液。一旦加入完全，可将反应混合物温热至室温并搅拌1小时，然后滴加ddq(1.2g，5.3mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。在室温搅拌混合物1小时。用氢氧化钠水溶液(10ml)洗涤反应混合物。有机馏分经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到油状的4,5-二甲基嘧啶。将产物立即用于下一步骤。lc/ms＝109[m+1]。

步骤b:4-(溴甲基)-5-甲基嘧啶

将4,5-二甲基嘧啶(572mg，5.3mmol)和溴(763mg，4.77mmol)在乙酸(10ml)中的溶液密封在管中，并将反应混合物加热至50℃且保持2小时。用乙醚(100ml)稀释反应混合物并用饱和碳酸钠溶液(200ml)中和。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到油状的4-(溴甲基)-5-甲基嘧啶。将产物立即用于下一步骤。lc/ms＝187[m+1]。

步骤c:2-((5-甲基嘧啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮

将4-(溴甲基)-5-甲基嘧啶(100mg，0.537mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(198mg，1.07mmol)在dmf(5ml)中的溶液加热至80℃且保持2小时。过滤反应混合物并通过制备性hplc纯化滤液，得到固体状的2-((5-甲基嘧啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮。lc/ms＝254[m+1]。

步骤d:(5-甲基嘧啶-4-基)甲胺

在室温将甲醇(3ml)中的2-((5-甲基嘧啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(150mg，0.592mmol)与一水合肼(111mg,1.776mmol)一起搅拌12小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。通过制备性hplc纯化残留物，得到(5-甲基嘧啶-4-基)甲胺。lc/ms＝124[m+1]。

本发明化合物的a2a活性

在竞争结合测定中使用闪烁接近(scintillationproximity)技术确定本发明化合物对人类a2a受体的结合亲和力。因此，将0.3μg来自表达人类a2a受体的hek293细胞的膜与本发明化合物在3000nm至0.15nm浓度范围在还含0.5nm5-氨基-7-[2-苯乙基]-2-(呋喃-2-基)-7h-吡唑并[4,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的氚代形式(氚代化合物)和100μg麦胚凝集素包覆的硅酸钇spa小珠的反应混合物中在室温伴随搅拌温育1小时。然后历时1小时使小珠沉降在孔的底部，此后在topcount酶标仪(microplatereader)中通过闪烁计数确定膜相关的放射性(radioactivity)。使用cheng-prusoff方程确定ki值。

用于a2a活性确定的材料和方法的概述：

材料

表达人类、大鼠、狗或猴腺苷2a受体的hek293细胞(购自perkin-elmer#rbha2am400ua)。

按照公开的方法通过mrl放射化学内部制备氚代化合物。

麦胚凝集素包覆的硅酸钇spa小珠(gehealthcare#rpnq0023)。在测定缓冲液中稀释至25mg/ml。

内部制备测定缓冲液：杜氏不含钙和镁的磷酸盐缓冲盐水(dulbecco’scalciumandmagnesiumfreephosphatebufferedsaline)+10mmmgcl2

来自牛小肠的腺苷脱氨酶，10mg/2ml(roche#10102105001).

dmso

a2a拮抗剂标准(来自tocrisbioscience的9-氯-1-(2-呋喃基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-胺)

化合物稀释

在100％dmso中由3mm化合物储备液进行8次1:3连续稀释

转移50nl化合物至384孔optiplate(perkinelmer)中。

通常，测定中使用的化合物的终浓度范围为3000nm至0.152nm。

放射性同位素

在测定缓冲液中将氚代化合物的溶液稀释至1.25nm。其为2.5x溶液。测定中的终浓度为0.5nm。通过对两个5μl等分试样进行计数计算浓度。

膜制备

使用0.25ug膜/孔。在测定缓冲液中将膜稀释至9.7μg/ml。用20ug/ml腺苷脱氨酶(ada)在室温处理15分钟，使内源性腺苷降解。

膜-小珠混合物

使用100μg/孔麦胚凝集素包覆的硅酸钇spa小珠。

在测定前将经ada处理的膜与spa小珠一起混合30min。

测定组合装置(assayassembly)

向含化合物滴定(titration)的perkin-elmeroptiplate-384中加入20μl2.5x氚代化合物的溶液和30μl膜-小珠混合物。伴随搅拌在室温温育1小时。

包括全部结合(测定缓冲液+1％dmso)和非特异性结合(cgs15943,1μm)孔。

计数

历时1小时使小珠沉降。

在topcount中计数。

计算

使用曲线拟合程序(即，prism、activitybase、chemcart)确定ec50。使用cheng-prusoff方程计算ki值：

ki＝ec50/(1+(放射性配体浓度/kd))。

使用前述测定方法，使用本申请所述的各种本发明化合物得到下列结果。所测试的每个实施例化合物以下列格式进行报道：实施例编号：以nm为单位报道的a2aec50。因此，例如，使用上述测定确定化合物ex-1的ec50为4.0nm，并且相应地报道为“ex-1：a2a＝4.0”

ex-1a:a2a＝4.0；ex-1b:a2a＝2.9；ex-3:a2a＝3.4；ex-4:a2a＝4.6；ex-5:a2a＝4.7；ex-6:a2a＝5.9；ex-7:a2a＝1.4；ex-8:a2a＝2.2；ex-9:a2a＝2.1；ex-10:a2a＝1.2；

表i化合物a2aki(nm)

ex-5:a2aki＝0.1994；ex-6:a2aki＝0.2244；ex-7a:a2aki＝5.183；ex-7b:a2aki＝0.3873；ex-9:a2aki＝0.6396；ex-10:a2aki＝0.5734；ex-11:a2aki＝0.1247；ex-12:a2aki＝9.825；ex-13:a2aki＝6.059；ex-14:a2aki＝2.119；ex-15:a2aki＝1.255；ex-16:a2aki＝5.143；ex-17:a2aki＝17.3；ex-18:a2aki＝0.1514；ex-19:a2aki＝2.763；ex-20:a2aki＝0.3655；ex-21:a2aki＝0.9344；ex-22:a2aki＝0.9189；ex-23:a2aki＝0.2927；ex-24:a2aki＝78.48；ex-25:a2aki＝16.15；ex-26:a2aki＝1.712；ex-27:a2aki＝119.5；ex-28:a2aki＝14.48；ex-29:a2aki＝0.3361；ex-30:a2aki＝0.3139；ex-31:2aki＝0.7366；ex-32:a2aki＝1.505；ex-33:a2aki＝2.801；ex-34:a2aki＝846.6；ex-35:a2aki＝0.3959；ex-36:a2aki＝0.4639；ex-37:a2aki＝7.773；ex-38:a2aki＝2.268；ex-39:a2aki＝33.86；ex-40:a2aki＝14.59；ex-41:a2aki＝0.5931；ex-42:a2aki＝0.6718；ex-43:a2aki＝0.1155；ex-44:a2aki＝0.5328；ex-45:a2aki＝0.7352；ex-46:a2aki＝5.59；ex-47:a2aki＝1.802；ex-48:a2aki＝1.007；ex-49:a2aki＝1.265；ex-50:a2aki＝1.247；ex-51:a2aki＝0.7168；ex-52:a2aki＝4.876；ex-53:a2aki＝26.1；ex-54:a2aki＝1.77；ex-55:a2aki＝3.892；ex-56:a2aki＝21.52；ex-57:a2aki＝1.032；ex-58:a2aki＝4.559；ex-59:a2aki＝14.82；ex-60:a2aki＝9.202；ex-61:a2aki＝2.463；ex-62:a2aki＝0.6221；ex-63:a2aki＝2.517；ex-64:a2aki＝1.495；ex-65:a2aki＝4.192；ex-66:a2aki＝24.38；ex-67:a2aki＝64.09；ex-68:a2aki＝27.29；ex-69:a2aki＝56.46；ex-70:a2aki＝41.03；ex-71:a2aki＝23.84；ex-72:a2aki＝0.2868；ex-73:a2aki＝4.639；ex-74:a2aki＝2.271；ex-75:a2aki＝40.37；ex-76:a2aki＝50.14；ex-77:a2aki＝0.8283；ex-78:a2aki＝5.724；ex-79:a2aki＝0.3395；ex-80:a2aki＝1.588；ex-81:a2aki＝2.802；ex-82a:a2aki＝2.48；ex-82b:a2aki＝43.5；ex-83:a2aki＝3.178；ex-84a:a2aki＝279.9；ex-84b:a2aki＝245.4；ex-85:a2aki＝0.7；ex-87:a2aki＝0.4708；ex-88:a2aki＝6.155；ex-89:a2aki＝0.7461；ex-90:a2aki＝4.95；ex-91:a2aki＝2.931；ex-92:a2aki＝11.43；ex-93:a2aki＝3.996；ex-94a:a2aki＝8.7；ex-94b:a2aki＝137.6；ex-95:a2aki＝0.2765；ex-96:a2aki＝12.85；ex-97:a2aki＝35.23；ex-98:a2aki＝2.929；ex-99:a2aki＝208.2；ex-100:a2aki＝110.2；ex-101:a2aki＝12.88；ex-102:a2aki＝11.89；ex-103:a2aki＝0.3534；ex-106:a2aki＝251.6；ex-107:a2aki＝1.152；ex-108:a2aki＝6.581；ex-109:a2aki＝14.98；ex-110:a2aki＝1.324；ex-111:a2aki＝82.2；ex-112:a2aki＝14.54；ex-113:a2aki＝30.22；ex-114:a2aki＝5.76；ex-115:a2aki＝8.745；ex-116:a2aki＝21.35；ex-117:a2aki＝104.2；ex-118:a2aki＝31.68；ex-119:a2aki＝6.239；ex-120:a2aki＝5.808；ex-121:a2aki＝3.178；ex-122:a2aki＝2.913；ex-123:a2aki＝17.41；ex-124:a2aki＝1.77；ex-125:a2aki＝18.81；ex-126:a2aki＝83；ex-127:a2aki＝0.279；ex-128:a2aki＝12.49；ex-129:a2aki＝0.1983；ex-130:a2aki＝3.411；ex-131:a2aki＝10.33；ex-132:a2aki＝0.3574；ex-133:a2aki＝2.591；ex-134:a2aki＝3.394；ex-135:a2aki＝0.1686；ex-136:a2aki＝0.2665；ex-137:a2aki＝0.3068；ex-138:a2aki＝0.5878；ex-139:a2aki＝3.034；ex-140:a2aki＝0.2251；ex-141:a2aki＝0.3905；ex-142:a2aki＝0.7041；ex-143:a2aki＝1.72；ex-144:a2aki＝0.3817；ex-145:a2aki＝4.219；ex-146:a2aki＝5.573；ex-147:a2aki＝0.6007；ex-148:a2aki＝15.82；ex-149:a2aki＝0.8552；ex-150:a2aki＝3.589；ex-151:a2aki＝4.581；ex-153:a2aki＝0.1413；ex-154:a2aki＝0.1248；ex-155:a2aki＝13.92；ex-156:a2aki＝68.93；ex-157:a2aki＝0.6009；ex-158:a2aki＝1.967；ex-159:a2aki＝1.201；ex-160:a2aki＝264；ex-161:a2aki＝0.2934；ex-162:a2aki＝0.3331；ex-163:a2aki＝0.1966；ex-164:a2aki＝1.286；ex-165a:a2aki＝13.12；ex-165b:a2aki＝2.12；ex-165c:a2aki＝7.639；ex-165d:a2aki＝9.338；ex-166:a2aki＝0.5993；ex-167:a2aki＝0.1583；ex-169:a2aki＝0.3747；ex-170:a2aki＝0.4818；ex-171:a2aki＝1.034；ex-172:a2aki＝3.053；ex-173:a2aki＝0.1908；ex-174:a2aki＝2.964；ex-175:a2aki＝6.313；ex-178:a2aki＝0.2169；ex-179:a2aki＝0.1002；ex-180:a2aki＝0.1678；ex-181:a2aki＝1.303；ex-182:a2aki＝2.701；ex-183:a2aki＝6.721；ex-184:a2aki＝0.208；ex-185:a2aki＝4.254；ex-186:a2aki＝0.1809；ex-187:a2aki＝0.4489；ex-188:a2aki＝0.2902；ex-189:a2aki＝1.026；ex-190:a2aki＝12.27；ex-191a:a2aki＝1.329；ex-191b:a2aki＝2.563；ex-193:a2aki＝0.4352；ex-194:a2aki＝1.648；ex-195:a2aki＝1.714；ex-196:a2aki＝2.527；ex-197:a2aki＝6.372；ex-198:a2aki＝8.772；ex-199:a2aki＝9.424；ex-200:a2aki＝14.7；ex-201:a2aki＝0.6331；ex-202:a2aki＝2.22；ex-203:a2aki＝3.481；ex-204:a2aki＝1504；ex-205:a2aki＝385；ex-206:a2aki＝3.718；ex-207:a2aki＝2.922；ex-208:a2aki＝0.9819；ex-209:a2aki＝2.971；ex-210:a2aki＝1.419；ex-211:a2aki＝7.366；ex-212:a2aki＝98.95；ex-213:a2aki＝0.4199；ex-214:a2aki＝0.689；ex-215:a2aki＝1.444；ex-216:a2aki＝0.1228；ex-217:a2aki＝1.402；ex-218:a2aki＝0.3088；ex-219:a2aki＝36.48；ex-222:a2aki＝9.219；ex-223:a2aki＝2.977；ex-224:a2aki＝0.2012；ex-225:a2aki＝0.178；ex-226a:a2aki＝38.24；ex-226b:a2aki＝0.1741；ex-228:a2aki＝1.739；ex-229:a2aki＝0.3578；ex-230a:a2aki＝3.74；ex-230b:a2aki＝0.7618；ex-231a:a2aki＝29.18；ex-231b:a2aki＝10.47；ex-233a:a2aki＝1.154；ex-233b:a2aki＝0.5717；ex-235:a2aki＝0.2432；ex-236:a2aki＝1.609；ex-237:a2aki＝1.77；ex-238a:a2aki＝5.508；ex-238b:a2aki＝0.9399；ex-240a:a2aki＝40.45；ex-240b:a2aki＝1.725；ex-242:a2aki＝1.092；ex-243:a2aki＝15.09；ex-244a:a2aki＝0.2195；ex-244b:a2aki＝1.28；ex-245a:a2aki＝6.692；ex-245b:a2aki＝4.394；

表ii化合物

ex-249:a2aki＝3.451；ex-250:a2aki＝2.4；ex-251:a2aki＝1.104；ex-252:a2aki＝1.809；ex-253:a2aki＝8.569；ex-254:a2aki＝1.473；ex-255:a2aki＝0.1997；ex-256:a2aki＝0.1956；ex-257:a2aki＝1.944；ex-258:a2aki＝2.898；ex-259:a2aki＝403.1；ex-260:a2aki＝786.3；ex-261:a2aki＝1418；ex-262:a2aki＝339.7；ex-263:a2aki＝3.746；ex-264a:a2aki＝99；ex-264b:a2aki＝2.4；

表iii化合物

ex-268:a2aki＝359.1；ex-269:a2aki＝4.3；ex-270:a2aki＝6469.7；ex-271:a2aki＝6.19；ex-272:a2aki＝269.01；ex-273:a2aki＝2.23；ex-274:a2aki＝2；ex-275:a2aki＝2.1；ex-276:a2aki＝407.9；ex-277:a2aki＝3.3；ex-278:a2aki＝191.3；ex-279:a2aki＝59.3；ex-280:a2aki＝148.2；ex-281:a2aki＝5.7；ex-282:a2aki＝1.4；ex-283:a2aki＝2.4；ex-284:a2aki＝6.5；ex-285:a2aki＝10000；ex-286:a2aki＝123.7；ex-287:a2aki＝131；ex-288:a2aki＝1.9；ex-289:a2aki＝34.8；ex-290:a2aki＝317.6；ex-291:a2aki＝10000；ex-292:a2aki＝54.8；ex-293:a2aki＝106.8；ex-294:a2aki＝68.8；ex-295:a2aki＝13.6；ex-296:a2aki＝35.6；ex-297:a2aki＝1.65；ex-298:a2aki＝32.9；ex-299:a2aki＝33.6；ex-300:a2aki＝44.4；ex-301:a2aki＝182.5；ex-302:a2aki＝28.3；ex-303:a2aki＝14.4；ex-304:a2aki＝3.6；ex-305:a2aki＝49.5；ex-306:a2aki＝48.6；ex-307:a2aki＝21.6；ex-308:a2aki＝34.5；ex-309:a2aki＝179.6；ex-310:a2aki＝15.65；ex-311:a2aki＝1161.5；ex-312:a2aki＝606.9；ex-313:a2aki＝22.8；ex-314:a2aki＝3.7；ex-315:a2aki＝194.7；ex-316:a2aki＝66.9；ex-317:a2aki＝2196.9；ex-318:a2aki＝316.7；ex-319:a2aki＝77.9；ex-320:a2aki＝149.2；ex-321:a2aki＝70.2；ex-322:a2aki＝61.9；ex-323:a2aki＝65.3；ex-324:a2aki＝54；ex-325:a2aki＝337；ex-326:a2aki＝6.1；ex-327:a2aki＝55.7；ex-328:a2aki＝626.9；ex-329:a2aki＝8.6；ex-330:a2aki＝61.5；ex-331:a2aki＝75.4；ex-332:a2aki＝4.1；ex-333:a2aki＝57.9；ex-334:a2aki＝13.7；ex-335:a2aki＝114.4；ex-336:a2aki＝134.8；ex-337:a2aki＝11.2；ex-338:a2aki＝132.9；ex-339:a2aki＝117.4；ex-340:a2aki＝12.8；ex-341:a2aki＝104.6；ex-342:a2aki＝122.1；ex-343:a2aki＝35.9；ex-344:a2aki＝31；ex-345:a2aki＝6；ex-346:a2aki＝397.4；ex-347:a2aki＝46.39；ex-348:a2aki＝10.07；ex-349:a2aki＝179.67；ex-350:a2aki＝629.7；ex-351:a2aki＝314.9；ex-352:a2aki＝51.1；ex-353:a2aki＝49；ex-354:a2aki＝389.6；ex-355:a2aki＝543.4；ex-356:a2aki＝4.3；ex-357:a2aki＝69.4；ex-358:a2aki＝73.3；ex-359:a2aki＝90；ex-360:a2aki＝615.2；ex-361:a2aki＝63.2；ex-362:a2aki＝142.9；ex-363:a2aki＝0.5；ex-394:a2aki＝1911。

表iv化合物

ex-379:a2aki＝1486；ex-380:a2aki＝0.3836；ex-381:a2aki＝80.5；ex-382:a2aki＝38.4；ex-383:a2aki＝6.4；ex-384:a2aki＝63.7；ex-385:a2aki＝0.6；ex-386:a2aki＝0.3；ex-387:a2aki＝2.8；ex-388:a2aki＝2.5；ex-389a:a2aki＝12.27；ex-389b:a2aki＝1.117；ex-389c:a2aki＝0.3169；ex-389d:a2aki＝2.209；ex-393:a2aki＝3.621。