本发明涉及一种与线粒体复合物i相关的肺癌、特别是非小细胞肺癌的治疗用药物组合物，其以二环式含氮芳香族杂环酰胺化合物或其制药学上可接受的盐为有效成分。
背景技术：
：肺癌是气管、支气管、肺泡的细胞丧失正常功能、无序增殖而产生的，因肺癌而死亡的人数占到全部癌症死亡人数的17％，是最多的，全世界每年约130万人死于肺癌。针对肺癌的治疗大致分为手术(外科疗法)、抗癌剂(化学疗法)、放射线照射(放射线疗法)，根据其组织学类型其治疗是否起效发生变化。例如，肺癌的确诊通过病理医师进行的显微镜标本的细胞病理组织诊断来进行，但在肺癌中占20％左右的小细胞肺癌通常恶性度高，增大、发展迅速，常观察到向其它脏器的转移，因此多数情况下发现时已经为晚期癌。因此，大多进行化学疗法、放射线疗法，但即使对这些方法比较敏感也经常复发，因此预后不那么良好。另一方面，其余的占80％左右的非小细胞肺癌在进展到某分期之前可考虑手术疗法，但在该分期以后则不太适合手术，变成以化学疗法、放射线疗法治疗为主。因此，对于任一肺癌而言，化学疗法均为其治疗中的重要选项。基于这样的背景，作为2型糖尿病治疗药的首选药而已知的二甲双胍备受关注。据报道，在流行病学分析中，二甲双胍使用者的肺癌发病的风险显著低于非二甲双胍使用者(bmccancer2012,12:410)此外，也报道了：非临床中，二甲双胍对包括非小细胞肺癌在内的多种癌种类发挥抗肿瘤效果，为了应用于肺癌治疗正在实施多个临床试验(expertopin.investig.drugs.2013,22:1401-1409)。关于二甲双胍的抗肿瘤机制，熟知的是通过将一磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosinemonophosphate(amp)-activatedproteinkinase，ampk)活化来抑制癌细胞的增殖(cancerres.2006,66:10269-10273,trendsendocrinol.metab.2013,24:469-480)。ampk是高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，在各种细胞中控制能量代谢，在细胞内监测并响应amp/atp比值的改变(annu.rev.biochem.1998,67:821-855)。已知二甲双胍所引起的ampk活化基于线粒体复合物i抑制作用(diabetesmetab.2003,29(4pt2):6s88-94)。线粒体复合物i是指位于线粒体内膜的nadh脱氢酶，已知其为线粒体中的氧化磷酸化的“起始酶”。由于线粒体复合物i抑制而细胞内atp水平低时，amp/atp比值上升，amp变构结合于ampk，ampk的α亚单位的第172位的苏氨酸被肝激酶b1(也称为lkb1或stk11)磷酸化，从而ampk得以活化。活化后的ampk介由结节性硬化复合物2(tuberoussclerosiscomplex2，tsc2)的磷酸化来抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mtor)的信号(genescells.2003,8:65-79)。这被认为是二甲双胍抑制包括非小细胞肺癌在内的癌细胞的增殖的原因之一(clin.cancerres.2013,19:3508-3519)。此外，如前所述，在ampk的活化中，由lkb1引起的ampk的磷酸化很重要，但非小细胞肺癌中屡屡观察到lkb1的突变/缺损(fam.cancer.2011,10:447-453)。近年报道了：在这样的癌症中，通过二甲双胍的结构类似物-苯乙双胍抑制线粒体复合物i，从而过量产生活性氧(reactiveoxygenspecies，ros)、诱导细胞死亡(cancercell.2013,23:143-158)。即，可以认为二甲双胍等具有线粒体复合物i抑制作用的化合物主要以线粒体复合物i抑制为起点来诱导非小细胞肺癌细胞的细胞死亡。作为具有线粒体复合物i抑制作用的化合物，除了已知鱼藤酮(rotenone)、哒螨酮(pyridaben)、泡番荔枝辛(bullatacin)、杀粉蝶菌素a(piericidina)、辣椒素(capsaicin)、喹螨醚(fenazaquin)等天然或非天然的多种化合物以外，例如还报道了：下述式(a)的化合物具有线粒体复合物i抑制作用，抑制包括肺癌细胞在内的各种癌细胞的增殖(专利文献1)。[化学式1](式中的符号的含义参见该公报。)此外报道了：作为具有ampk活化作用的化合物，例如，下述式(b)和(c)的化合物具有ampk活化作用，在2型糖尿病、动脉粥样硬化、心血管疾病等代谢性疾病的治疗等中有用(分别参见专利文献2和专利文献3)。但是，该文献中并不存在教导对癌症治疗等的有用性的具体记载。[化学式2](式中的符号的含义参见该公报。)现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第02/20008号专利文献2：国际公开第2009/132136号专利文献3：国际公开第2012/016217号技术实现要素：发明所要解决的问题提供一种与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物，特别是非小细胞肺癌治疗用药物组合物。用于解决问题的方法本发明人以与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物、特别是非小细胞肺癌治疗用药物组合物的研制为目的进行了深入研究，结果发现，本发明的二环式含氮芳香族杂环酰胺化合物或其制药学上可接受的盐具有优良的线粒体复合物i抑制作用(作为本申请的优先权基础的专利申请后国际公开的本申请人的国际公开第2014/199933号)，这些化合物对非小细胞肺癌荷瘤小鼠具有抗肿瘤效果，从而完成了本发明。即，本发明涉及一种与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物，其含有以下化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分，所述化合物选自：(5-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(以下有时称为“化合物a”)、(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(以下有时称为“化合物b”)、4-({4-[(6-{1-[(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(以下有时称为“化合物c”)和4-({4-[(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(以下有时称为“化合物d”)；作为某一方式，涉及非小细胞肺癌治疗用药物组合物；作为某一方式，涉及与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物；作为某一方式，涉及lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌治疗用药物组合物；作为某一方式，涉及lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物。此外，本发明为与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗剂，其含有选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐；作为某一方式，为非小细胞肺癌的治疗剂；作为某一方式，为与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗剂；作为某一方式，为lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗剂；作为某一方式，为lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗剂。此外，本发明涉及选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐在制造与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物中的应用；作为某一方式，涉及选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐在制造非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用；作为某一方式，涉及选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐在制造与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用；作为某一方式，涉及选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用；作为某一方式，涉及选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用；涉及选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐的、用于治疗与线粒体复合物i相关的肺癌的用途；作为某一方式，涉及选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐的、用于治疗非小细胞肺癌的用途；作为某一方式，涉及选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐的、用于治疗与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的用途；作为某一方式，涉及选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐的、用于治疗lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的用途；作为某一方式，涉及选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐的、用于治疗lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的用途；涉及选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗；作为某一方式，涉及选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于非小细胞肺癌的治疗；作为某一方式，涉及选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗；作为某一方式，涉及选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗；作为某一方式，涉及选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗；以及，涉及一种与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗方法，其包含向对象给药有效量的选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐的步骤；作为某一方式，涉及一种非小细胞肺癌的治疗方法，其包含向对象给药有效量的选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐的步骤；作为某一方式，涉及一种与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含向对象给药有效量的选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐的步骤；作为某一方式，涉及一种lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含向对象给药有效量的选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐的步骤；作为某一方式，涉及一种lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含向对象给药有效量的选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐的步骤。需要说明的是，“对象”是指有必要进行该治疗的人或其它动物；作为某一方式，为有必要进行该治疗的人。发明效果作为本发明的药物组合物的有效成分的选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐具有线粒体复合物i抑制作用，对非小细胞肺癌荷瘤小鼠具有抗肿瘤效果，有可能可以作为与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物的有效成分使用；作为某一方式，有可能可以作为非小细胞肺癌治疗用药物组合物的有效成分使用；作为某一方式，有可能可以作为与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物的有效成分使用；作为某一方式，有可能可以作为lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌治疗用药物组合物的有效成分使用；作为某一方式，有可能可以作为lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物的有效成分使用。具体实施方式以下详细说明本发明。本说明书中，与线粒体复合物i相关的肺癌可以列举由于线粒体的电子传递体系活化从而线粒体中的氧化磷酸化亢进的肺癌；作为某一方式，可以列举非小细胞肺癌；作为某一方式，可以列举与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌。此外，lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌可以列举由lkb1引起的ampk的磷酸化受到抑制的非小细胞肺癌；作为某一方式，可以列举lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌。本说明书中，“选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的制药学上可接受的盐”是指化合物a、化合物b、化合物c或化合物d的酸加成盐，具体而言，可以列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加成盐；与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸(mesylicacid)、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸(tosylicacid)、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐。需要说明的是，“选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物”中包括化合物a、化合物b、化合物c或化合物d的各种溶剂化物，具体而言，包括水合物、乙醇化物。进而，“制药学上可接受的盐”中也包括这些溶剂化物的酸加成盐。此外，作为“选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐”的某一方式，可以列举未形成盐的游离碱，即化合物a、化合物b、化合物c或化合物d；作为某一方式，为化合物a；进而，作为某一方式为化合物b；进而，作为某一方式为化合物c；此外，进而作为某一方式为化合物d。此外，作为某一方式为化合物a、化合物b、化合物c或化合物d的对甲苯磺酸盐；进而，作为某一方式为化合物a的二对甲苯磺酸盐；进而，作为某一方式为化合物b的二对甲苯磺酸盐；进而，作为某一方式为化合物c的二对甲苯磺酸盐；此外，进而作为某一方式为化合物d的二对甲苯磺酸盐。以下示出本发明的方式。(1-1)一种与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物a或其制药学上可接受的盐作为有效成分。某一方式为一种非小细胞肺癌治疗用药物组合物，其含有化合物a或其制药学上可接受的盐作为有效成分。某一方式为一种与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物，其含有化合物a或其制药学上可接受的盐作为有效成分。某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌治疗用药物组合物，其含有化合物a或其制药学上可接受的盐作为有效成分。某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物，其含有化合物a或其制药学上可接受的盐作为有效成分。进而，某一方式为一种与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物a的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。进而，某一方式为一种非小细胞肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物a的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。进而，某一方式为一种与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物a的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。进而，某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物a的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。进而，某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物a的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。(1-2)化合物a或其制药学上可接受的盐在制造与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物中的应用。某一方式为化合物a或其制药学上可接受的盐在制造非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。某一方式为化合物a或其制药学上可接受的盐在制造与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。某一方式为化合物a或其制药学上可接受的盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。某一方式为化合物a或其制药学上可接受的盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物a的二对甲苯磺酸盐在制造与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物a的二对甲苯磺酸盐在制造非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物a的二对甲苯磺酸盐在制造与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物a的二对甲苯磺酸盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物a的二对甲苯磺酸盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。(1-3)一种化合物a或其制药学上可接受的盐的用途，其用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗。某一方式为一种化合物a或其制药学上可接受的盐的用途，其用于非小细胞肺癌的治疗。某一方式为一种化合物a或其制药学上可接受的盐的用途，其用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。某一方式为一种化合物a或其制药学上可接受的盐的用途，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗。某一方式为一种化合物a或其制药学上可接受的盐的用途，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物a的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物a的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物a的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物a的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物a的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。(1-4)化合物a或其制药学上可接受的盐，其用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗。某一方式为化合物a或其制药学上可接受的盐，其用于非小细胞肺癌的治疗。某一方式为化合物a或其制药学上可接受的盐，其用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。某一方式为化合物a或其制药学上可接受的盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗。某一方式为化合物a或其制药学上可接受的盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物a的二对甲苯磺酸盐，其用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物a的二对甲苯磺酸盐，其用于非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物a的二对甲苯磺酸盐，其用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物a的二对甲苯磺酸盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物a的二对甲苯磺酸盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。(1-5)一种与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物a或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。某一方式为一种非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物a或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。某一方式为一种与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物a或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物a或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物a或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种与线粒体复合物i相关的癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物a的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物a的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物a的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物a的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物a的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。(2-1)一种与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物b或其制药学上可接受的盐作为有效成分。某一方式为一种非小细胞肺癌治疗用药物组合物，其含有化合物b或其制药学上可接受的盐作为有效成分。某一方式为一种与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物，其含有化合物b或其制药学上可接受的盐作为有效成分。某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌治疗用药物组合物，其含有化合物b或其制药学上可接受的盐作为有效成分。某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物，其含有化合物b或其制药学上可接受的盐作为有效成分。进而，某一方式为一种与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物b的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。进而，某一方式为一种非小细胞肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物b的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。进而，某一方式为一种与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物b的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。进而，某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物b的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。进而，某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物b的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。(2-2)化合物b或其制药学上可接受的盐在制造与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物中的应用。某一方式为化合物b或其制药学上可接受的盐在制造非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。某一方式为化合物b或其制药学上可接受的盐在制造与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。某一方式为化合物b或其制药学上可接受的盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。某一方式为化合物b或其制药学上可接受的盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物b的二对甲苯磺酸盐在制造与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物b的二对甲苯磺酸盐在制造非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物b的二对甲苯磺酸盐在制造与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物b的二对甲苯磺酸盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物b的二对甲苯磺酸盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。(2-3)一种化合物b或其制药学上可接受的盐的用途，其用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗。某一方式为一种化合物b或其制药学上可接受的盐的用途，其用于非小细胞肺癌的治疗。某一方式为一种化合物b或其制药学上可接受的盐的用途，其用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。某一方式为一种化合物b或其制药学上可接受的盐的用途，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗。某一方式为一种化合物b或其制药学上可接受的盐的用途，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物b的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物b的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物b的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物b的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物b的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。(2-4)化合物b或其制药学上可接受的盐，其用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗。某一方式为化合物b或其制药学上可接受的盐，其用于非小细胞肺癌的治疗。某一方式为化合物b或其制药学上可接受的盐，其用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。某一方式为化合物b或其制药学上可接受的盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗。某一方式为化合物b或其制药学上可接受的盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物b的二对甲苯磺酸盐，其用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物b的二对甲苯磺酸盐，其用于非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物b的二对甲苯磺酸盐，其用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物b的二对甲苯磺酸盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物b的二对甲苯磺酸盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。(2-5)一种与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物b或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。某一方式为一种非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物b或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。某一方式为一种与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物b或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物b或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物b或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种与线粒体复合物i相关的癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物b的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物b的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物b的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物b的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物b的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。(3-1)一种与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物c或其制药学上可接受的盐作为有效成分。某一方式为一种非小细胞肺癌治疗用药物组合物，其含有化合物c或其制药学上可接受的盐作为有效成分。某一方式为一种与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物，其含有化合物c或其制药学上可接受的盐作为有效成分。某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌治疗用药物组合物，其含有化合物c或其制药学上可接受的盐作为有效成分。某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物，其含有化合物c或其制药学上可接受的盐作为有效成分。进而，某一方式为一种与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物c的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。进而，某一方式为一种非小细胞肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物c的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。进而，某一方式为一种与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物c的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。进而，某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物c的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。进而，某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物c的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。(3-2)化合物c或其制药学上可接受的盐在制造与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物中的应用。某一方式为化合物c或其制药学上可接受的盐在制造非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。某一方式为化合物c或其制药学上可接受的盐在制造与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。某一方式为化合物c或其制药学上可接受的盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。某一方式为化合物c或其制药学上可接受的盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物c的二对甲苯磺酸盐在制造与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物c的二对甲苯磺酸盐在制造非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物c的二对甲苯磺酸盐在制造与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物c的二对甲苯磺酸盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物c的二对甲苯磺酸盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。(3-3)一种化合物c或其制药学上可接受的盐的用途，其用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗。某一方式为一种化合物c或其制药学上可接受的盐的用途，其用于非小细胞肺癌的治疗。某一方式为一种化合物c或其制药学上可接受的盐的用途，其用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。某一方式为一种化合物c或其制药学上可接受的盐的用途，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗。某一方式为一种化合物c或其制药学上可接受的盐的用途，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物c的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物c的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物c的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物c的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物c的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。(3-4)化合物c或其制药学上可接受的盐，其用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗。某一方式为化合物c或其制药学上可接受的盐，其用于非小细胞肺癌的治疗。某一方式为化合物c或其制药学上可接受的盐，其用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。某一方式为化合物c或其制药学上可接受的盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗。某一方式为化合物c或其制药学上可接受的盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物c的二对甲苯磺酸盐，其用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物c的二对甲苯磺酸盐，其用于非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物c的二对甲苯磺酸盐，其用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物c的二对甲苯磺酸盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物c的二对甲苯磺酸盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。(3-5)一种与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物c或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。某一方式为一种非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物c或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。某一方式为一种与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物c或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物c或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物c或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种与线粒体复合物i相关的癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物c的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物c的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物c的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物c的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物c的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。(4-1)一种与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物d或其制药学上可接受的盐作为有效成分。某一方式为一种非小细胞肺癌治疗用药物组合物，其含有化合物d或其制药学上可接受的盐作为有效成分。某一方式为一种与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物，其含有化合物d或其制药学上可接受的盐作为有效成分。某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌治疗用药物组合物，其含有化合物d或其制药学上可接受的盐作为有效成分。某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物，其含有化合物d或其制药学上可接受的盐作为有效成分。进而，某一方式为一种与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物d的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。进而，某一方式为一种非小细胞肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物d的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。进而，某一方式为一种与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物d的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。进而，某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物d的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。进而，某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗用药物组合物，其含有化合物d的二对甲苯磺酸盐作为有效成分。(4-2)化合物d或其制药学上可接受的盐在制造与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物中的应用。某一方式为化合物d或其制药学上可接受的盐在制造非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。某一方式为化合物d或其制药学上可接受的盐在制造与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。某一方式为化合物d或其制药学上可接受的盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。某一方式为化合物d或其制药学上可接受的盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物d的二对甲苯磺酸盐在制造与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物d的二对甲苯磺酸盐在制造非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物d的二对甲苯磺酸盐在制造与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物d的二对甲苯磺酸盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。进而，某一方式为化合物d的二对甲苯磺酸盐在制造lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌治疗用药物组合物中的应用。(4-3)一种化合物d或其制药学上可接受的盐的用途，其用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗。某一方式为一种化合物d或其制药学上可接受的盐的用途，其用于非小细胞肺癌的治疗。某一方式为一种化合物d或其制药学上可接受的盐的用途，其用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。某一方式为一种化合物d或其制药学上可接受的盐的用途，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗。某一方式为一种化合物d或其制药学上可接受的盐的用途，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物d的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物d的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物d的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物d的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为一种化合物d的二对甲苯磺酸盐的用途，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。(4-4)化合物d或其制药学上可接受的盐，其用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗。某一方式为化合物d或其制药学上可接受的盐，其用于非小细胞肺癌的治疗。某一方式为化合物d或其制药学上可接受的盐，其用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。某一方式为化合物d或其制药学上可接受的盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗。某一方式为化合物d或其制药学上可接受的盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物d的二对甲苯磺酸盐，其用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物d的二对甲苯磺酸盐，其用于非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物d的二对甲苯磺酸盐，其用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物d的二对甲苯磺酸盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗。进而，某一方式为化合物d的二对甲苯磺酸盐，其用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。(4-5)一种与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物d或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。某一方式为一种非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物d或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。某一方式为一种与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物d或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物d或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物d或其制药学上可接受的盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种与线粒体复合物i相关的癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物d的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物d的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物d的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。进而，某一方式为一种lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗方法，其包含将有效量的化合物d的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。进而，一种lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗方法作为某一方式，其包含将有效量的化合物d的二对甲苯磺酸盐给药于对象的步骤。本发明的药物组合物的药理效果通过以下的试验例得到了确认。在以下的试验例中，使用化合物a的二对甲苯磺酸盐(以下称为化合物a1)、化合物b的二对甲苯磺酸盐(以下称为化合物b1)、化合物c的二对甲苯磺酸盐(以下称为化合物c1)和化合物d的二对甲苯磺酸盐(以下称为化合物d1)作为受试化合物。需要说明的是，各试验例中，化合物a1、b1、c1和d1的浓度换算成各自的游离碱的浓度而进行记载。试验例1人线粒体复合物i抑制作用的评价从作为人pik3ca突变阳性乳腺癌的mda-mb-453肿瘤中提取线粒体，来评价化合物a1、b1、c1和d1的复合物i抑制活性。需要说明的是，pik3ca突变阳性乳腺癌是指：在磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase，pi3k)通路的基因突变中，在作为pi3k的催化单元的p110α的基因名pik3ca中具有突变的乳腺癌。此外，本试验例和此后的试验例2中使用的mda-mb-453细胞由美国典型培养物保藏中心(americantypeculturecollection)(以下有时记作atcc)获得。在4周龄的雄性裸小鼠(日本查尔斯河公司)的皮下荷瘤来自人pik3ca突变阳性乳腺癌的mda-mb-453细胞，在达到一定的大小后，摘出mda-mb-453肿瘤，加入为肿瘤重量的9倍量的线粒体提取用液(0.275m蔗糖,2.2mmedta,11mmtris/hclph7.5,complete-edta-free(罗氏诊断产品公司))，破碎。在600×g、4℃下离心10分钟而得到上清后，在14000×g、4℃下离心10分钟而得到沉淀物。将沉淀物悬浮在为所摘出的肿瘤重量的5倍量的10mmtris/hclph7.5中，得到人线粒体悬浮液。然后，相对于复合物i活性测定用液(25mm磷酸钾ph7.6，0.35％牛血清白蛋白(bsa)，60μm2,6-二氯苯酚靛酚，70μm癸基泛醌，1μm抗霉素)1ml加入人线粒体悬浮液25或50μl。分配到96孔板或384孔板中后，以终浓度10000nm至终浓度0.3nm间的任意范围添加受试化合物。作为阴性对照，添加受试化合物的溶剂、即二甲基亚砜(dmso)至终浓度达到1％，作为阳性对照，添加作为复合物i抑制剂的鱼藤酮至终浓度达到1μm。进而，在各孔中添加nadh至终浓度达到0.2或0.5mm，用预先设为37℃的spectramax(moleculardevice公司)测定波长600nm处的吸光度的变化。将用dmso处理的信号值作为top、将用鱼藤酮1μm处理的信号值作为bottom，在反应为线性的范围内算出信号的变动，通过sigmoid-emax模型非线性回归分析法算出50％抑制值(ic50)。将受试化合物a1、b1、c1和d1的结果示于表1。需要说明的是，化合物a1～d1通过后述的实施例1～4中记载的方法来制造(以下同样)。[表1]受试化合物ic50(nm)a141b175c122d1120试验例2ampk活化作用的评价通过cellelisa来测定作为ampk的底物的乙酰辅酶a羧化酶(acc)的第79位的丝氨酸(ser79)的磷酸化，从而评价化合物a1、b1、c1和d1的ampk活化作用。将mda-mb-453细胞按照每孔中达到15000细胞的方式用含有10％胎牛血清的leibovitz′sl-15培养基(lifetechnologies公司)以各孔36μl接种到384孔板中，在不存在co2的条件下在37℃培养一晚。第二天将受试化合物a1、b1、c1、d1和作为阴性对照的受试化合物的溶剂dmso用新鲜的培养基稀释到终浓度的10倍浓度，在各孔中添加4μl(受试化合物为终浓度10000nm到终浓度0.3nm的10个梯度，dmso的终浓度为0.1％)。然后，在不存在co2的条件下在37℃培养2小时。培养后，在各孔中添加40％乙二醛溶液(nacalaitesque公司)20μl，在室温下静置30分钟，从而将细胞固定。然后，对板进行离心(ecospin；c.a.n.公司，800rpm，8秒，以下只要没有特别声明则离心均以同一条件来进行)，从而除去上清，在各孔中添加含有0.1％tritonx-100的磷酸盐缓冲液(pbs)20μl，在室温下静置10分钟。通过离心除去含有0.1％tritonx-100的pbs，在各孔中添加封闭溶液(odysseyblockingbuffer；li-corbiosciences公司)20μl，在室温下静置1小时。通过离心除去封闭溶液，在各孔中添加含有相对于原液为1/500量的作为第一抗体的accser79的磷酸化抗体(cellsignaling公司)的封闭溶液10μl，在4℃下静置一晚。第二天对板进行离心而除去反应液，在各孔中添加含有0.05％tween-20的tris缓冲液(tbs)(thermoscientific公司；将20×tbstween-20用离子交换水稀释，以1×来使用)25μl，通过离心而除去，从而洗涤各孔。洗涤共进行3次。洗涤后，在各孔中添加含有相对于原液为1/1000量的作为第二抗体的irdye(注册商标)800cw山羊抗兔igg(li-corbiosciences公司)的封闭溶液10μl，在室温下静置1小时。对板进行离心而除去反应液，用含有0.05％tween-20的tbs与第一抗体反应后同样地将各孔洗涤3次。除去洗涤液后，直接将板在室温下风干3小时以上，用aerius(li-corbiosciences公司)测定信号。将用dmso处理的信号值作为bottom、将达到平台时的信号值作为top，通过sigmoid-emax模型非线性回归分析法算出50％活化值(ec50)。将受试化合物a1、b1、c1和d1的结果示于表2。[表2]受试化合物ec50(nm)a124b18.3c11.8d13.3试验例3非小细胞肺癌来源细胞荷瘤小鼠中的抗肿瘤试验1对于悬浮于将pbs和matrigel(注册商标)以1:1混合而成的溶液中的、作为lkb1突变阳性非小细胞肺癌细胞株的a427细胞和nci-h1395细胞以及作为lkb1野生型非小细胞肺癌细胞株的hara细胞和nci-h1993细胞，分别将3×106个注射植入4-5周龄的雄性balb/c裸小鼠(日本查尔斯河公司)的背部皮下。然后，确认平均肿瘤体积超过100mm3后，开始受试化合物的给药。试验以溶剂组和化合物给药组各4-5只来进行，溶剂组经口给药6％环糊精水溶液，化合物给药组则在6％环糊精水溶液中以达到8mg/kg的方式混合受试化合物后经口给药。给药分别1天1次地进行14天(nci-h1993，hara)、21天(a427)或35天(nci-h1395)，1周测定2次体重和肿瘤直径。肿瘤体积的算出使用以下的式子。[肿瘤体积(mm3)]＝[肿瘤的长径(mm)]×[肿瘤的短径(mm)]2×0.5按照下述式子由肿瘤体积的平均值算出肿瘤增殖抑制率和肿瘤萎缩率。对于肿瘤增殖抑制率＞100％的组，算出肿瘤萎缩率。肿瘤增殖抑制率(％)＝(1-各组的平均肿瘤体积增加÷对照组的平均肿瘤体积增加)×100肿瘤萎缩率(％)＝(1-各组的测定日的平均肿瘤体积÷各组的分组时的平均肿瘤体积)×100需要说明的是，来自非小细胞肺癌的a427细胞、nci-h1395细胞、nci-h1993细胞和hara细胞可以从atcc、jcrb细胞库等购买。将受试化合物a1的测定最终日的抗肿瘤效果示于表3。[表3]细胞抑制或萎缩率a42741％萎缩nci-h139516％萎缩hara32％抑制nci-h199362％抑制试验例4非小细胞肺癌来源细胞荷瘤小鼠中的抗肿瘤试验2对于悬浮于将pbs和matrigel(注册商标)以1∶1混合而成的溶液中的、作为lkb1突变阳性非小细胞肺癌细胞株的a427细胞和nci-h1395细胞以及作为lkb1野生型非小细胞肺癌细胞株的hara细胞和nci-h1993细胞，分别将3×106(a427细胞情况下为5×106)个注射植入4-5周龄的雄性balb/c裸小鼠(日本查尔斯河公司)的背部皮下。在肿瘤体积达到约100～300mm3时进行分组，开始受试化合物的给药。试验以溶剂组和化合物给药组各5只来进行，溶剂组经口给药6％环糊精水溶液，化合物给药组则在6％环糊精水溶液中按照表4的用量混合受试化合物后经口给药。给药分别1天1次地进行14天(hara)、21天(a427、nci-h1993)或35天(nci-h1395)，1周测定2次体重和肿瘤直径。肿瘤体积的算出使用以下的式子。[肿瘤体积(mm3)]＝[肿瘤的长径(mm)]×[肿瘤的短径(mm)]2×0.5按照下述式子由肿瘤体积的平均值算出肿瘤增殖抑制率和肿瘤萎缩率。对于肿瘤增殖抑制率＞100％的组，算出肿瘤萎缩率。肿瘤增殖抑制率(％)＝(1-各组的平均肿瘤体积增加÷对照组的平均肿瘤体积增加)×100肿瘤萎缩率(％)＝(1-各组的测定日的平均肿瘤体积÷各组的分组时的平均肿瘤体积)×100需要说明的是，来自非小细胞肺癌的a427细胞、nci-h1395细胞和nci-h1993细胞可以由atcc获得，hara细胞可以由jcrb细胞库等获得。将受试化合物a1、b1、c1、d1的测定最终日的抗肿瘤效果示于表4。[表4]由以上的结果可确认，作为本发明的药物组合物的有效成分的化合物a、化合物b、化合物c和化合物d抑制线粒体复合物i，还具有ampk活化作用。此外确认了，对非小细胞肺癌来源细胞荷瘤小鼠具有抗肿瘤作用。还确认了，对lkb1突变阳性非小细胞肺癌来源细胞荷瘤小鼠具有抗肿瘤作用。特别是在移植了来自lkb1突变阳性非小细胞肺癌的细胞的小鼠中，确认了几种受试化合物显示出肿瘤萎缩这一强抗肿瘤效果。因此，对于选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐盐，可以用于与线粒体复合物i相关的肺癌的治疗；作为某一方式，可以用于非小细胞肺癌的治疗；作为某一方式，可以用于与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗；作为某一方式，可以用于lkb1中具有突变和/或缺损的非小细胞肺癌的治疗；作为某一方式，可以用于lkb1中具有突变和/或缺损的与线粒体复合物i相关的非小细胞肺癌的治疗。对于含有选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物而言，作为任选的添加剂还可以含有赋形剂，此外可以使用本领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等通过常规方法进行制备。关于给药，可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等的经口给药，或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、经皮用液体制剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任一种方式。作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将1种或2种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法而含有惰性的添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、助溶剂。片剂或丸剂可以根据需要而用糖衣、或者胃溶性或肠溶性物质的膜进行包衣。用于经口给药的液体组合物包括药剂上允许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，包含通常使用的惰性的稀释剂，例如纯化水或乙醇。该液体组合物中除了惰性的稀释剂以外，还可以含有增溶剂、润湿剂、助悬剂之类的助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液制剂、悬浮剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，包括例如注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，有例如乙醇之类的醇类。这样的组合物还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或助溶剂。这些制剂例如可以通过过滤、配合杀菌剂或辐射来进行无菌化，所述过滤是指使其通过截留细菌的过滤器。此外，这些制剂也可以通过制造无菌的固体组合物、在使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂等。含有通常使用的软膏基质剂、洗液基质剂、水性或非水性的液体制剂、助悬剂、乳剂等。吸入剂、经鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，通过现有公知的方法来制造。还可以适当添加例如公知的赋形剂、以及ph调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的装置。例如，可以使用定量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，从而将化合物单独或以配方后的混合物的粉末的形式、或者与药学上可允许的载体进行组合而以溶液或悬浮液的方式给药。干粉吸入器等可以单次或多次给药，可以使用干粉或含有粉末的胶囊。或者，也可以为使用适当的喷射剂、例如氯氟烷或二氧化碳等适当气体的加压气雾喷雾剂等方式。通常在经口给药的情况下，1天的给药量相对于体重为约0.001～100mg/kg、优选为0.1～30mg/kg、进一步优选为0.1～10mg/kg是合适的，将该给药量1次给药或分为2次～4次给药。在静脉内给药的情况下，1天的给药量相对于体重为约0.0001～10mg/kg是合适的，1天1次～分成多次给药。此外，作为经粘膜剂，将相对于体重为约0.001～100mg/kg以1天1次～分成数次来给药。给药量可以考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况来适当确定。虽然根据给药途径、剂形、给药部位、赋形剂和添加剂的种类而不同，但本发明的药物组合物含有0.01～100重量％的作为有效成分的选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐；作为某一方式，本发明的药物组合物含有0.01～50重量％的作为有效成分的选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐。本发明的药物组合物有可能可以与认为对肺癌、与线粒体复合物i相关的肺癌、特别是非小细胞肺癌显示出有效性的各种治疗剂联合使用。该联合使用可以同时给药、或者分别开连续地给药或间隔期望的时间间隔来给药。在同时给药的的情况下，可以为配合剂，也可以各自制剂化。实施例以下基于实施例来详细说明化合物a、化合物b、化合物c和化合物d的制造方法。此外，在制造例中示出它们的原料化合物的制造方法。此外，化合物a、化合物b、化合物c和化合物d的制造方法并非仅限于以下示出的具体实施例的制造方法，也可以通过这些制造方法的其它组合、或对本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。本说明书中，化合物的命名有时使用acd/name(注册商标、advancedchemistrydevelopment,inc.)等命名软件。此外，为了方便，将浓度mol/l表示为m。例如，1m氢氧化钠水溶液是指1mol/l的氢氧化钠水溶液。粉末x射线衍射使用rint-ttrii(rigaku公司)，在真空管：cu、管电流：300ma、管电压：50kv、采样宽度：0.020°、扫描速度：4°/分钟、波长：测定衍射角范围(2θ)：2.5～40°的条件下来测定，包括数据处理在内的装置操作按照各装置所指示的方法和步骤来进行。各晶体通过各自的粉末x射线衍射图来表征，但就粉末x射线衍射而言，从数据的性质上来看，在晶体的同一性认定中晶格间距、整体的图案是重要的，衍射角和衍射强度可能根据晶体生长方向、晶粒大小、测定条件而稍有改变，因此不应被严格地解释。对于粉末x射线衍射图中的衍射角(2θ(°))而言，考虑该测定方法中通常允许的误差范围进行解释，作为某一方式，可取±0.2°的误差范围。制造例1在5-溴-1h-苯并咪唑-2-甲酸(1.0g)、1-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪(1.0g)、1-羟基苯并三唑(840mg)和n,n-二甲基甲酰胺(10ml，以下简记为dmf)的混合物中加入n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2g)，在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌1小时，滤取所生成的固体后，在减压下干燥。在加热回流下将所得到的固体溶解于氯仿(100ml)和乙醇(1ml)的混合物。将混合物冷却到室温后，加入己烷(100ml)。滤取所生成的固体后，在减压下干燥，以固体形式得到(5-溴-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(1.4g)。制造例2将(5-溴-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(1.2g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.6g)、四(三苯基膦)钯(590mg)、碳酸钠(2.2g)、二烷(40ml)和水(10ml)的混合物在氩气氛、95℃下搅拌24小时后，自然冷却到室温。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，除去干燥剂后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，以油状物形式得到4-[2-({4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}羰基)-1h-苯并咪唑-5-基]-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.2g)。制造例3在4-[2-({4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}羰基)-1h-苯并咪唑-5-基]-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.4g)的乙醇(40ml)溶液中加入10％钯-活性炭(含水约50％的产品、500mg)，在氢气氛、室温下搅拌6小时。除去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂，在得到的残渣的乙醇(40ml)溶液中加入10％钯-活性炭(含水约50％的产品、500mg)，在3.0kgf/cm2的氢气氛、室温下搅拌4小时。除去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂，在得到的残渣的甲醇(41ml)溶液中加入20％氢氧化钯-活性炭(含水约50％的产品、800mg)，在3.0kgf/cm2的氢气氛、室温下搅拌24小时。除去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，以油状物形式得到4-[2-({4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}羰基)-1h-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g)。制造例4在4-[2-({4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}羰基)-1h-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g)的乙酸乙酯(30ml)溶液中加入4m氯化氢/乙酸乙酯溶液(5ml)，在室温下搅拌6小时，静置过夜。在减压下蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙酸乙酯和己烷。滤取所生成的固体后，在减压下干燥，以固体形式得到[5-(哌啶-4-基)-1h-苯并咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮的盐酸盐(740mg，但与氯化氢的摩尔比未确定)。制造例5在4-[2-({4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}羰基)-1h-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(270mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)，在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣通过氨基硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，以非晶形形式得到[5-(哌啶-4-基)-1h-苯并咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(150mg)。制造例6将6-溴-1h-吲哚-2-甲酸(1.0g)、n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.1g)、1-羟基苯并三唑(770mg)和二氯甲烷(15ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。在反应混合物中加入4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲腈二盐酸盐(1.2g)和n,n-二异丙基乙基胺(1.6ml)，在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，用氯仿-甲醇萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，除去干燥剂后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，以固体形式得到4-({4-[(6-溴-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(1.1g)。制造例7将4-({4-[(6-溴-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(1.1g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.6g)、四(三苯基膦)钯(480mg)、碳酸钠(790mg)、二烷(18ml)和水(1.8ml)的混合物在氩气氛、100℃下搅拌过夜后，自然冷却到室温。在反应混合物中加入水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，除去干燥剂后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇、然后己烷-乙酸乙酯)纯化，将得到的固体用二异丙基醚洗涤，以固体形式得到4-(2-{[4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基]羰基}-1h-吲哚-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(470mg)。制造例8在4-(2-{[4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基]羰基}-1h-吲哚-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(470mg)、四氢呋喃(以下简记为thf)(14ml)和乙醇(3ml)的混合物中加入10％钯-活性炭(含水约50％的产品、230mg)，在氢气氛、室温下搅拌2小时。除去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂，在得到的残渣、thf(14ml)和乙醇(3ml)的混合物中加入10％钯-活性炭(含水约50％的产品、230mg)，在氢气氛、室温下搅拌过夜。除去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂，在得到的残渣、thf(14ml)和乙醇(3ml)的混合物中加入20％氢氧化钯-活性炭(含水约50％的产品、230mg)，在3.0kgf/cm2的氢气氛、室温下搅拌4小时后，静置3天。除去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣通过氨基硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，以油状物形式得到4-[2-(哌嗪-1-基羰基)-1h-吲哚-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(360mg)。制造例9在4-[2-(哌嗪-1-基羰基)-1h-吲哚-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg)、4-甲酰基苯甲腈(140mg)和二氯甲烷(3ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(360mg)，在室温下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和甲醇，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，除去干燥剂后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，以油状物形式得到4-(2-{[4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基]羰基}-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg)。制造例10在4-(2-{[4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基]羰基}-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg)的dmf(4ml)溶液中，在冰冷却下加入氢化钠(含有约45％液体石蜡、40mg)，在室温下搅拌1小时。在室温下，在反应混合物中加入碘甲烷(58μl)，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，以油状物形式得到4-(2-{[4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)。制造例11在4-(2-{[4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中，在室温下加入三氟乙酸(500μl)，在室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，除去干燥剂后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣通过氨基硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，以固体形式得到4-[(4-{[1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1h-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲腈(120mg)。制造例12在5-乙氧基吡嗪-2-甲酸乙酯(4.5g)的甲醇(100ml)溶液中，在冰冷却下将硼氢化钠(2.6g)分数次加入，在室温下搅拌6小时。在反应混合物中加入1m盐酸使ph达到4后，在室温下搅拌15分钟。在混合物中加入1m氢氧化钠水溶液使ph达到9后，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，除去干燥剂后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，以油状物形式得到(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲醇(2.6g)。制造例13在(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲醇(150mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，在冰冷却下加入亚硫酰氯(200μl)，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩，以油状物形式得到2-(氯甲基)-5-乙氧基吡嗪(160mg)。制造例14将5-溴-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(5.2g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(13g)、四(三苯基膦)钯(5.3g)、2m碳酸钠水溶液(28ml)和二烷(110ml)的混合物在氩气氛、95℃下搅拌17小时后，自然冷却到室温。在反应混合物中加入水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，除去干燥剂后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯、然后氯仿-甲醇)和氨基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，在得到的固体(6.5g)中加入己烷-二异丙基醚而粉末化。滤取固体后，在减压下干燥，以固体形式得到5-[1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(5.0g)。制造例15在5-[1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(5.0g)、乙醇(55ml)和thf(55ml)的混合物中加入20％氢氧化钯-活性炭(含水约50％的产品、1.0g)，在氢气氛、室温下搅拌3小时。除去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣通过氨基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(4.8g)。制造例16在5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(4.8g)、碳酸铯(7.0g)和乙腈(70ml)的混合物中加入硫酸二甲酯(1.8ml)，在75℃下搅拌2小时后，自然冷却到室温。在反应混合物中乙酸乙酯后，用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，除去干燥剂后，在减压下蒸馏除去溶剂，以油状物形式得到5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(5.7g)。制造例17在5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(5.7g)、二烷(23ml)和乙醇(23ml)的混合物中加入1m氢氧化钠水溶液(23ml)，在60℃下搅拌过夜后，自然冷却到室温。在反应混合物中，在冰冷却下加入1m盐酸(23ml)，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，除去干燥剂后，在减压下蒸馏除去溶剂，以非晶形形式得到5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(4.8g)。制造例18在5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(4.8g)、1-羟基苯并三唑(1.9g)、n,n-二异丙基乙基胺(6.8ml)和二氯甲烷(55ml)的混合物中加入4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲腈二盐酸盐(4.0g)和n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.1g)，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，除去干燥剂后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，以非晶形形式得到4-(2-{[4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.8g)。制造例19在4-(2-{[4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.8g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在室温下加入三氟乙酸(5ml)，在室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，除去干燥剂后，在减压下蒸馏除去溶剂，以非晶形形式得到4-[(4-{[1-甲基-5-(哌啶-4-基)-1h-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲腈(7.1g)。实施例1将[5-(哌啶-4-基)-1h-苯并咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮的盐酸盐(200mg)、6-甲氧基烟醛(100mg)、三乙胺(140μl)、乙酸(100μl)和二氯甲烷(4ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。在反应混合物中，在室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(580mg)，在室温下搅拌2小时后，在室温下静置过夜。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，除去干燥剂后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的粗产物通过氨基硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，在得到的油状物(化合物a；110mg)的丙酮溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(69mg)，在减压下蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入乙醇(3ml)和二异丙醚(20ml)，在室温下搅拌。滤取所生成的固体后，在减压下干燥，以非晶形形式得到(5-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(化合物a)的二对甲苯磺酸盐(180mg)。此外，将与上述同样地制造的化合物a(200mg)与乙腈(10ml)的混合物在95℃下搅拌30分钟后，加入对甲苯磺酸一水合物(130mg)。将混合物在搅拌下自然冷却至室温后，在室温下搅拌7天。滤取所生成的固体后，在减压下干燥，以晶体形式得到(5-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(化合物a)的二对甲苯磺酸盐(300mg)。将该晶体的粉末x射线衍射数据示于后述表10。实施例2在[5-(哌啶-4-基)-1h-苯并咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(47mg)、n,n-二异丙基乙基胺(68μl)、乙腈(1ml)和dmf(1ml)的混合物中加入2-(氯甲基)-5-甲氧基吡嗪(16mg)，在室温下搅拌5天。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，除去干燥剂后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，在所得到的油状物(化合物b；38mg)的丙酮(2ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(24mg)和乙酸乙酯(3ml)，在室温下搅拌过夜。滤取所生成的固体后，在减压下干燥，以固体形式得到(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(化合物b)的二对甲苯磺酸盐(53mg)。此外，将与上述同样制造的化合物b(200mg)、丙酮(18ml)和乙腈(3ml)的混合物在80℃下搅拌后，加入对甲苯磺酸一水合物(130mg)。将混合物在搅拌下自然冷却到室温后，在室温下搅拌72小时。滤取所生成的固体后，在减压下干燥，以晶体形式得到(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(化合物b)的二对甲苯磺酸盐(300mg)。将该晶体的粉末x射线衍射数据示于后述表10。实施例3在4-[(4-{[1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1h-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲腈(120mg)、n,n-二异丙基乙基胺(160μl)、乙腈(1ml)的混合物中加入2-(氯甲基)-5-乙氧基吡嗪(53mg)的乙腈(500μl)溶液，在室温下搅拌过夜。在减压下将反应混合物的溶剂蒸馏除去后，将得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)和diol硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化。将得到的固体(110mg)和丙酮(3ml)的混合物在80℃下搅拌后，加入对甲苯磺酸一水合物(68mg)。将混合物在搅拌下自然冷却到室温后，在室温下搅拌过夜。滤取所生成的固体后，在减压下干燥，以晶体形式得到4-({4-[(6-{1-[(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(化合物c)的二对甲苯磺酸盐(130mg)。将该晶体的粉末x射线衍射数据示于后述表10。实施例4在4-[(4-{[1-甲基-5-(哌啶-4-基)-1h-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲腈(2.0g)、n,n-二异丙基乙基胺(2.7ml)、乙腈(10ml)的混合物中加入2-(氯甲基)-5-甲氧基吡嗪(760mg)的二氯甲烷(5ml)溶液，在室温下搅拌5天。在减压下将反应混合物的溶剂蒸馏除去，将得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)和氨基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯、然后氯仿-甲醇)纯化，得到非晶形物(1.4g)。将得到的非晶形物(1.2g)通过硅胶柱色谱(氯仿-乙酸乙酯)纯化，将得到的固体(760mg)和丙酮(100ml)的混合物在80℃下加热搅拌30分钟后，加入对甲苯磺酸一水合物(510mg)。将混合物在搅拌下自然冷却到室温后，在室温下搅拌4小时。滤取所生成的固体后，在减压下干燥，以晶体形式得到4-({4-[(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(化合物d)的二对甲苯磺酸盐(1.1g)。将该晶体的粉末x射线衍射数据示于后述表10。将制造例化合物和实施例化合物的结构、以及物理化学数据示于后述表5～表10。需要说明的是，在后述表5～表10中，使用了以下的缩写。pre：制造例编号，ex：实施例编号，str：化学结构式，dat：物理化学数据，esi+：质谱中的m/z值(离子化法esi，无特别声明时为[m+h]+)，esi-：质谱中的m/z值(离子化法esi，无特别声明时为[m-h]-)，apci/esi：apci/esi-ms(大气压化学离子化法apci，apci/esi是指同时测定apci和esi，apci/esi+为[m+h]+)，nmr1：cd3od中的1h-nmr中的峰的δ(ppm)，nmr2：dmso-d6中的1h-nmr中的峰的δ(ppm)，me：甲基，et：乙基，boc：叔丁氧羰基，以及，2θ(°)：粉末x射线衍射中的衍射角。进而，化学结构式中的xhcl表示该化合物为盐酸盐、但与氯化氢的摩尔比未确定，2tsoh表示该化合物为二对甲苯磺酸盐。[表5][表6][表7][表8][表9][表10]产业上的可利用性作为本发明的药物组合物的有效成分的选自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制药学上可接受的盐具有线粒体复合物i抑制作用，对非小细胞肺癌荷瘤小鼠具有抗肿瘤效果，可能能够作为与线粒体复合物i相关的肺癌、特别是非小细胞肺癌的治疗用药物组合物的有效成分来使用。当前第1页12