本发明属于民族药朝药制剂领域，具体涉及一种抗肝纤维化及治疗肝硬化的药物及制备方法。
背景技术：
肝病是我国的多发病和常见病。据统计，我国有乙肝病毒携带者一亿二千多万，需治疗的肝病患者有三千多万。其中每年由相关肝病发展为肝硬化的患者有30多万，目前我国有肝硬化患者200多万，全国每年约有十多万人死于肝硬化疾病，近年来肝硬化发病率和死亡率呈上升趋势。脂肪肝发病机理：正常人的肝脏内总脂量约占肝重的5%，而患有脂肪肝者，肝脏内总脂量可达40%～50%，主要是甘油三酯和脂酸。脂肪肝发病机理是甘油三酯产生量多或极低密度脂蛋白量少，造成甘油三酯在肝脏内堆积形成脂肪肝。病因主要是机体代谢紊乱在肝脏的表现，往往有胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱等引起。脂肪肝的患者中约20%为脂肪性肝炎，30%～40%的脂肪性肝炎患者可发展为肝纤维化，10%～15%可发展为肝硬化。酒精肝发病机理：酒精肝是由酒精引起的肝脏炎症。酒精对肝脏有毒性，饮酒后摄入体内的乙醇95%以上在肝脏分解代谢，乙醇在乙醇脱氢酶的作用下氧化为乙醛，乙醛再由乙醛脱氢酶的作用下氧化为乙酸，乙醛对肝细胞的毒性比乙醇本身更大，它是造成慢性进行性肝损伤的主要因素，可引起肝细胞代谢紊乱，除造成脂肪肝外，也使肝细胞变性和坏死，并发炎症反应，胶原纤维和结节增生，产生肝衰竭和胆汁淤积及乙醇性低血糖等并发症，最终可致肝硬化。药物性肝损伤：药物进入人体内，能否引起肝损伤，主要取决于药物对肝脏的损害程度和机体对药物的反应。药物对肝脏的损伤有中毒性肝损伤和变态反应性肝损伤。中毒性肝损伤主要引起肝细胞坏死，胆汁淤积，慢性药物中毒；变态反应性肝损伤主要引起肝细胞和免疫病理性损伤。化学性肝损伤：日常生活中，化学性有害物质，如从事有毒物质的生产及使用、工业三废（废气、废水、废渣）、农药；车辆废气、生活煤烟以及某些日用化学品（如酒精）通过胃肠道、血液循环进入肝脏进行转化，因此，肝脏容易受到这些毒性物质的损害，造成化学性肝损伤。肝纤维化发病机理：肝纤维化是肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏内纤维结缔组织异常增生的病理过程，是机体对肝实质损伤的一种修复反应，以纤维充填连接保持组织器官相对完整性。而过度纤维化使肝脏萎缩变硬，直到引起肝硬化失代偿或肝衰竭。慢性肝病绝大多数都有肝纤维化，其中约25%～40%最终发展为肝硬化乃至肝癌。肝炎的主要病理变化是肝细胞变性、坏死及纤维组织增生。在处于严重的急性肝炎时，肝细胞在短期内大片坏死，界板支架塌陷。进入恢复期后，虽然肝细胞再生很活跃，但新生的肝细胞没有界板的支撑，就长成毫无秩序的一团，这种无秩序的肝细胞团为假小叶，没有其生理功能。细胞外基质过多产生和沉积是肝纤维化的核心表现,活化的肝星状细胞是细胞外基质的主要细胞来源。因此, 肝星状细胞活化是肝纤维化发生的中心环节。因此，肝硬化是由于肝内纤维生成和降解失衡，导致过多的细胞外基质在肝内沉积，使肝脏萎缩变硬。 肝内的纤维组织生长速度很快，它们会趁着肝细胞坏死和界板塌陷，迅速生长进来，对肝组织进行条块分隔。肝坏死严重，纤维组织增生就越多。当纤维组织得不到所需的养分坏死而引起收缩时，肝脏就变得又小又硬发展为肝硬化。因此，肝纤维化是肝硬化的前期病变，而肝硬化是肝纤维化进一步发展的结果，所以肝纤维化和肝硬化是连续的发展过程。目前在抗肝纤维化及治疗肝硬化临床方面还不能令人满意，因此肝硬化难治性已经成为医学界普遍关注的问题。
技术实现要素：
本发明的目的为克服上述的现有技术缺陷，而提供一种无毒副作用、易于吸收，适合于抗肝纤维化及治疗肝硬化，同时也适合于治疗脂肪肝、酒精肝及化学性肝损伤。
本发明的另一目的是提供一种上述药物组合物的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：
一种抗肝纤维化及治疗肝硬化的药物，是由下列原料按重量份经过水提取、蒸煮、烘干、粉碎步骤而制成：
松茸18～28份 鸭肉14～24份 万年蒿7～17份
蚂蚁7～17份 红参3～8份 苏子油2～7份。
进一步地，上述的抗肝纤维化及治疗肝硬化的药物，其原料优选配比为：
松茸18份 鸭肉14份 万年蒿7份
蚂蚁7份 红参3份 苏子油2份。
一种如上所述的抗肝纤维化及治疗肝硬化的药物的制备方法，包括以下步骤：
①将红参、万年蒿、松茸破碎成5mm粗粉后与蚂蚁混合，加14倍量水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤液浓缩，浸膏备用；
②提供苏子油备用；
③将鸭肉绞碎与苏子油混合后加等量水，用高压锅蒸煮1小时，冷却后打浆，将浆液与上述浸膏混合，减压干燥，粉碎至细粉制剂。
进一步地，所述的减压干燥温度在55℃~65℃之间，粉碎至细粉，与淀粉混合均匀后，用20%淀粉浆为粘合剂制成丸剂，经干燥后分装成小袋。
本发明为朝药制剂领域，属于朝医药学。朝医药学是中国传统医药学的一个重要组成部分，是在朝鲜族固有文化及传统医药学的基础上，吸收中医药学的理论，结合自己防病治病的实践，逐步形成具有独特理论和丰富临床经验的传统医药学体系。本发明药物组合物成分分析：红参：《四象医学临海指南》记载：大补元气、止渴生肌；《东医宝鉴》记载：性微温，味甘，无毒。主五脏气不足、定精神、安魂魄、明目、开心益智、疗虚损、止霍乱呕哕、治肺痿吐脓、消痰；《损益本草》记载：味甘补元气、止渴生津调荣卫；《医门宝鉴》记载：味甘，微温，无毒，入脾肺二经。补气安神、除邪、益智、疗心腹寒痛、除胸胁逆满、止消渴、破坚积、气壮而胃自开、气和而食自化；《东医四象诊疗医典》记载：补脾和脾；《朝药志》记载：补脾和脾、大补元气、止渴生肌。主治亡阳证、虚劳、小儿阴毒、慢惊风。蚂蚁：具有滋阴补肾、强筋骨、抗风湿、消炎止疼、护肝降脂、增强免疫的功效。对人体免疫功能有双向调节作用，并对真菌、金黄色葡萄球菌有明显的抑制作用。蚂蚁对强身壮骨、扶正祛邪、增强人体免疫功能、性功能、健身、美容及抗衰老方面具有明显效果。此外对类风湿性关节炎、风湿症、坐骨神经疼、恶性肿瘤、慢性肝炎、肺结核、阳痿、早泄、遗精、少白发、神经官能症及缺铁性贫血等均有较好疗效。万年蒿：《朝药志》记载：万年蒿为少阴人药，利湿热、退黄。用于黄疸诸症；《延边药用植物》记载：消炎、利尿，用于黄疸有效，亦可驱虫；《朝药学》记载：健脾、利湿热、退黄。主治黄疸、妇女内寒病证。朝鲜族在民间普遍用本品制作膏，治疗妇女内寒病证。松茸/蘑菇：蘑菇性味甘、凉，入肠、胃、肺经，有益肠胃、化痰、理气等功效；《医学入门》记载，蘑菇悦神，开胃；《生生编》记载，蘑菇益肠胃、化痰、理气；明代李时珍在《本草纲目》中称蘑菇为“蘑菰蕈”，释名为肉蕈，并认为蘑菇甘，寒，无毒，益肠胃化痰理气。蘑菇则能理气化痰，而于肠胃亦有功也。然皆体润性滞，多食均于内气有阻，而病多发，不独蘑菇然也；清代温病学家王士雄在《随息居饮食谱》中记载，蘑菇甘凉，味极鲜美，荤素皆宜，开胃、化痰，嫩而无砂者优。蘑菇有提高机体免疫力、镇痛、镇静、止咳化痰、通便排毒及抗癌等功效。苏子油:《损益本草》记载：苏油甘寒除客热，治虚嗽渴，且润血。具有保肝、抗血栓、降血脂、降血压、保护视力及提高智力的作用，并对过敏反应及炎症有抑制作用。鸭肉：《东医宝鉴》记载：性凉，无毒。补中益气、和胃气，治热毒风及恶疮疖，杀腹脏一切虫；《损益本草》记载：鸭肉酸寒补虚劳、水肿惊痫热胀消；《医门宝鉴》记载：味甘，咸，平，无毒。入肺肾二经。流行水府滋阴气以除蒸，闯达金宫，化虚痰而止嗽。
本发明药物组合物中蚂蚁补肝滋阴补肾，万年蒿健脾祛湿退黄，二药相伍补肝益肾，健脾祛湿退黄为主药。红参大补元气、疗虚损、除胸胁逆满、破坚积；松茸理气化痰、通便排毒、延缓衰老、抗癌；苏子油保肝补虚润血；鸭肉补中益气、滋阴化痰、杀腹脏一切虫。本发明诸药合用，共奏补中益气，补益肝肾，健脾祛湿，理气化痰，祛瘀破坚，活血解毒之功效。
本发明药物组合物通过对四氯化小鼠急性肝损伤的保护作用机理的研究，探明出本发明组合物通过保护细胞膜，清除氧自由基，抑制脂质过氧化而对肝细胞起到保护作用的机制，为临床抗肝纤维化及治疗肝硬化提供了参考依据，本发明药物组合物适合于抗肝纤维化及治疗肝硬化，同时也适合于治疗脂肪肝、酒精肝及化学性肝损伤。
本发明所述药物组合物的剂型为丸剂，1克约有10粒左右，每小袋内装9克丸剂。
本发明药物组合物成品的服用方法：一日3次，一次1袋（9克/袋），饭前30分钟用温开水送服。服用三个月为一个疗程。
本发明药物组合物的临床实验以实施例5为标准进行分析。
本发明药物组合物成品也称为“參蒿肝康丸/SHGKW”。其临床病例由延边朝医医院提供。
病例1：黄某，男，38岁。长期大量饮酒，自诉乏力，分虚弱，疲倦，腹胀，肝区疼痛，多次入住医院，医院超声显示，肝硬化、腹水，多项血清检测指标明显异常，诊断结果：酒精性肝硬化、腹水。
患者治疗前和治疗后的血清学检测指标
该患者服用本发明药物组合物治疗10个月，前一个月小剂量服用利尿剂，不适症状1个月后逐渐好转，未用其他药物，一直未输白蛋白，病情得到稳定，肝形态及血清学指标变化如上表。
病例2：吴某，女，38岁。自诉乏力，腹胀，肝区疼痛，食欲不振，医院超声显示，符合肝硬化形态学改变，血清学检测多项指标明显异常，诊断结果：慢性丙型肝炎，肝硬化。
患者治疗前和治疗后的血清学检测指标
该患者服用本发明药物组合物治疗7个月，不适症状两个月后逐渐改善，治疗过程中自服“安利”营养蛋白质及维生素，未用其他药物，病情得到稳定，正常生活，肝形态及血清学指标变化如上表。
病例3：李某，男，51岁，有明确乙肝病史20余年，经常全身乏力，腹胀，肝区疼痛，严重消化不良，多次住院治疗，医院超声显示，早期肝硬化改变，血清学检测部分异常，诊断结果：乙型肝炎，早期肝硬化。
患者治疗前和治疗后的血清学检测指标
该患者服用本发明药物组合物治疗过程为7个月，不适应症状逐渐改善，治疗过程中未用其他药物，病情得到稳定，正常生活，肝形态及血清指标见上表。
病例4：朴某，男，42岁。有明确乙肝病史12年，经常乏力，食欲不振，肝区疼痛，医院超声显示，肝脏明显缩小，血清学多项检测指标明显异常，医院诊断结果：慢性乙型肝炎，肝硬化。
患者治疗前和治疗后的血清学检测指标
该患服用本发明药物组合物治疗12个月，不适应症状逐渐好转，治疗过程中未用其他药物，病情得到稳定，消化良好，精力充沛，肝形态及血清学指标见上表。
病例5：张某，男性，59岁。长期大量饮酒，自诉乏力，消化不良、腹胀，肝区疼痛，医院肝纤维化超声显示，肝脏弹性值：Stiffness17.6,诊断结果：符合肝硬化形态学改变，血清学多项检测指标明显异常。
患者治疗前和治疗后的血清学检测指标
该患服用本发明药物组合物治疗6个月，医院肝纤维化超声显示，肝脏弹性值：Stiffness7.9,不适应症状逐渐好转，治疗过程中未用其他药物，肝形态及血清学指标见上表。
病例6：孙某，女，50岁。自诉疲倦，乏力，时有右上腹不适感，医院肝纤维化超声显示，肝脏弹性值：Stiffness16.6,诊断为重度肝纤维化，血清学多项检测指标明显异常，诊断结果：重度肝纤维化。。
患者治疗前和治疗后的血清学检测指标
该患服用本发明药物组合物治疗4个月，医院肝纤维化超声显示，肝脏弹性值：Stiffness8.6,不适应症状逐渐好转，治疗过程中未用其他药物，肝形态及血清学指标见上表。
动物实验
由延边大学医学院完成 “本发明药物组合物对四氯化小鼠急性肝损伤的保护作用”。
结果：本发明药物组合物对四氯化碳所致急性肝损伤小鼠血清ALT活性的影响
由表1可见，模型对照组ALT活性较正常对照组明显升高。差异具有统计学意义（P＜0.01），表明四氯化碳引起小鼠急性肝损伤模型建立成功；与模型对照组比较，本发明药物组合物大、中、小剂量组血清ALT活性明显降低，相比较差异具有统计学意义（P＜0.01），提示本发明药物组合物可显著抑制四氯化碳所致急性肝损伤小鼠血清ALT活性的升高。
本发明组合物对四氯化碳所致急性肝损伤小鼠肝组织SOD，GSH-Px活性和MDA含量的影响
由表1可见，与模型对照组比较，本发明药物组合物大、中、小剂量组小鼠肝组织SOD，GSH-Px活性明显升高，MDA含量明显降低，相比较差异均具有统计学意义（P＜0.01，P＜0.05），提示本发明药物组合物能升高四氯化碳所致急性肝损伤小鼠肝组织SOD和GSH-Px活性的降低，同时降低MDA含量。
表1 本发明药物组合物对四氯化碳所致急性肝损伤小鼠血清ALT活性及肝组织SOD，GSH-Px活性和MDA含量的影响（x±SD，n=10）
本实验结果表明，给予本发明药物组合物对四氯化碳所致小鼠血清ALT活性的升高有明显的抑制作用。肝硬化患者由于肝脏功能低下，清除自由基的能力明显下降。国内外大量研究结果表明，肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝癌及酒精肝等肝病的发生、发展与自由基损伤密切相关，临床上应用自由基清除剂治疗也收到了良好的效果。自由基是人体正常生物化学过程中的中间产物，在机体正常及病理过程中都存在，同时机体在进化过程中获得了灭活氧自由基的一些酶，如SOD，GSH-Px等，是人体内重要的抗氧化物酶，起到保护细胞膜结构与功能完整的作用。MDA是脂质过氧化的最终产物，可严重破坏细胞膜的结构，导致细胞肿胀、坏死，它的含量可反映组织过氧化的损伤程度。本实验结果表明，本发明药物组合物大、中、小剂量组小鼠肝组织中的SOD和GSH-Px活性比较模型对照组显著升高，而MDA含量则显著降低，提示本发明药物组合物可能通过保护细胞膜，清除氧自由基，抑制脂质过氧化而对肝细胞起到保护作用。
具体实施方式
实施例1
一种抗肝纤维化及治疗肝硬化的药物组合物，是由下列原料按重量份经过水提取、蒸煮、烘干、粉碎步骤而制成：松茸18～28份、鸭肉14～24份、万年蒿7～17份、蚂蚁7～17份、红参3～8份、苏子油2～7份。
其制备方法，包括以下几个步骤：
①将红参、万年蒿、松茸破碎成5mm粗粉后与蚂蚁混合，加14倍量水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤液浓缩，浸膏备用；
②紫苏子经压榨制得苏子油，备用；
③将鸭肉绞碎与苏子油混合加等量水，用高压锅蒸煮1小时，冷却后打浆，将浆液与上述浸膏混合，减压干燥55℃~65℃，粉碎至细粉，加入适量淀粉（或等量淀粉）混合均匀后，用20%淀粉浆为粘合剂制成丸剂，经干燥后分装成小袋，即获得本发明药物组合物成品。
实施例2
一种抗肝纤维化及治疗肝硬化的药物，是由下列原料按重量份经过水提取、蒸煮、烘干、粉碎步骤而制成：松茸18～26份、鸭肉14～22份、万年蒿7～15份、蚂蚁7～15份、红参3～6份、苏子油2～5份。
实施例2药物的制备方法同实施例1。
实施例3
一种抗肝纤维化及治疗肝硬化的药物，是由下列原料按重量份经过水提取、蒸煮、烘干、粉碎步骤而制成：松茸20～25份、鸭肉16～20份、万年蒿9～13份、蚂蚁9～13份、红参5～6份、苏子油4～5份。
实施例3药物的制备方法同实施例1。
实施例4
一种抗肝纤维化及治疗肝硬化的药组合物，是由下列原料按重量份经过水提取、蒸煮、烘干、粉碎步骤而制成：松茸18～24份、鸭肉14～19份、万年蒿7～13份、蚂蚁7～13份、红参3～6份、苏子油2～5份。
实施例4药物组合物的制备方法同实施例1。
实施例5
一种抗肝纤维化及治疗肝硬化的药组合物，是由下列原料按重量份经过水提取、蒸煮、烘干、粉碎步骤而制成：松茸18份、鸭肉14份、万年蒿7份、蚂蚁7份、红参3份、苏子油2份。
实施例5药组合物的制备方法同实施例1。
本发明实施例的用途仅用于说明本发明，而非意欲限制本发明的保护范围。此外，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。