本发明涉及药物制剂，特别是涉及稳定的包含cd147单克隆抗体的药物制剂。本发明还涉及所述药物制剂的制备方法及其用途。
背景技术：
：研究表明，cd147分子在肿瘤发展过程中介导多种生物学功能：(1)促进肿瘤细胞伪足形成，铺展及粘附；(2)促进肿瘤细胞运动；(3)促进肿瘤内皮细胞vegf表达，促进肿瘤新生血管形成；(4)影响下游分子表达；(5)抑制内质网应激诱导的肿瘤细胞凋亡和化学药物敏感性的降低；(6)通过tgf-β1-slug信号通路影响emt形成；(7)参与t细胞活化和免疫突触形成；(8)促进肿瘤细胞侵袭和转移(zhangdw等人，jhepatol.2012；chenyk等人，plosone，7(7)，2012；tangj等人，celldeathdiffer，19(11)，2012；liy等人，jbiolchem，287(7)，2012；wuj等人，oncogene，2011；zhaop等人，hepatology，54(6)，2011；zhaop等人，cancersci.101(2)，2010；gouxc等人，cancersci，100(5)，2009；chenyk等人，cancerletters，278(1)，2009)。因此，cd147分子已成为肿瘤治疗的新靶点。采用特异性单克隆抗体封闭cd147靶点的功能，可以有效地控制肿瘤的发生、发展、侵袭和转移。由于抗体分子具有复杂的蛋白质多级结构，并且易于物理上粘结在一起，从而可能导致不期望的免疫反应，或者可能在施用期间堵塞注射器或泵而对患者不安全，因此，抗体的液体制剂长期以来面临的问题之一是凝聚所导致的稳定性问题。因此，需要具有稳定性和质量一致性的cd147单克隆抗体的药物制剂。技术实现要素：本发明提供了在长时间内保持均一和稳定的包含cd147单克隆抗体的稳定的药物制剂。在一方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含cd147单克隆抗体、缓冲液、蛋白保护剂和表面活性剂。在一些实施方案中，所述药物制剂中的cd147单克隆抗体可包含重链可变区和/或轻链可变区，所述重链可变区可包含如下所示的cdr序列：如seqidno：1所示的氨基酸序列的cdr1；如seqidno：2所示的氨基酸序列的cdr2；和如seqidno：3所示的氨基酸序列的cdr3；且所述轻链可变区可包含如下所示的cdr序列：如seqidno：4所示的氨基酸序列的cdr1；如seqidno：5所示的氨基酸序列的cdr2；和如seqidno：6所示的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，所述cd147单克隆抗体可为人鼠嵌合的cd147单克隆抗体。在一些实施方案中，所述cd147单克隆抗体的重链可变区可包含如seqidno：7、seqidno：8、seqidno：9或seqidno：10所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述cd147单克隆抗体的轻链可变区可包含如seqidno：11、seqidno：12、seqidno：13或seqidno：14所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述cd147单克隆抗体可包含如seqidno：15、seqidno：16、seqidno：17或seqidno：18所示的氨基酸序列的重链和/或如seqidno：19、seqidno：20、seqidno：21或seqidno：22所示的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，所述cd147单克隆抗体为hchab18单克隆抗体，其包含如seqidno：15所示的氨基酸序列的重链和如seqidno：19所示的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，所述药物制剂可具有5.0～8.0的ph。例如，所述药物制剂可具有5.0～6.0、6.0～7.0或7.0～8.0的ph。在一些实施方案中，所述cd147单克隆抗体在所述药物制剂中的浓度可为1～40mg/ml。例如，所述cd147单克隆抗体在所述药物制剂中的浓度可为1～15mg/ml、15～25mg/ml或25～40mg/ml。在一些实施方案中，所述药物制剂中的缓冲液可选自琥珀酸缓冲液、组氨酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、醋酸缓冲液中的一种或多种。在一些实施方案中，所述缓冲液的浓度可为5～50mmol/l。例如，所述缓冲液的浓度可为5～11mmol/l、11～25mmol/l或25～50mmol/l。在一些实施方案中，所述药物制剂具有5.0～6.0的ph，且所述缓冲液是浓度为11～25mmol/l的琥珀酸缓冲液。在一些实施方案中，所述药物制剂中的蛋白保护剂可选自蔗糖、海藻糖中的一种或多种。在一些实施方案中，所述药物制剂不包含醇类蛋白保护剂。在一些实施方案中，所述蛋白保护剂在所述药物制剂中的浓度可为10～200mg/ml。例如，所述蛋白保护剂在所述药物制剂中的浓度可为10～70mg/ml、70～80mg/ml或80～200mg/ml。在一些实施方案中，所述蛋白保护剂可为海藻糖，且所述海藻糖在所述药物制剂中的浓度为70～80mg/ml。在一些实施方案中，所述表面活性剂可选自聚山梨酯20、聚山梨酯80中的一种或多种。在一些实施方案中，所述表面活性剂在所述药物制剂中的浓度为0.2～0.8mg/ml。例如，所述表面活性剂在所述药物制剂中的浓度为0.2～0.35mg/ml、0.35～0.45mg/ml或0.45～0.8mg/ml。在一些实施方案中，所述表面活性剂可为聚山梨酯20，且所述聚山梨酯20在所述药物制剂中的浓度为0.35～0.45mg/ml。在一些实施方案中，在所述药物制剂中，所述cd147单克隆抗体的浓度为15～25mg/ml；所述缓冲液为琥珀酸缓冲液，所述琥珀酸缓冲液的浓度为11～25mmol/l；所述蛋白保护剂为海藻糖，所述海藻糖在所述药物制剂中的浓度为70～80mg/ml；所述表面活性剂为聚山梨酯20，所述聚山梨酯20在所述药物制剂中的浓度为0.35～0.45mg/ml；且所述药物制剂具有5.0～6.0的ph。在一些实施方案中，所述药物制剂在低温条件下稳定至少6个月。在一些实施方案中，所述低温条件的温度为2-8℃。在一些实施方案中，所述药物制剂能够被稀释剂稀释30-50倍，并在25±2℃的温度下稳定至少8小时。在一些实施方案中，所述稀释剂是0.9％nacl注射液。在一些实施方案中，所述药物制剂在不低于4500lux的照度和2-8℃的温度下稳定高达10天。在一些实施方案中，所述药物制剂是注射液。在另一方面，本发明提供了所述药物制剂在制备治疗cd147相关疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，所述cd147相关疾病是非小细胞肺癌。在又一方面，本发明提供了制备所述药物制剂的方法，所述方法包括：1)配制溶液：a)配制浓度为5-25mmol/l的超滤缓冲液；b)配制包含缓冲液、蛋白保护剂和表面活性剂的第一制剂溶媒，在所述第一制剂溶媒中，缓冲液的浓度为5～50mmol/l，蛋白保护剂的浓度为60-1200mmol/l，表面活性剂的浓度为1.2～4.8mg/ml；c)配制包含缓冲液、蛋白保护剂和表面活性剂的第二制剂溶媒，在所述第二制剂溶媒中，缓冲液的浓度为5-50mmol/l，蛋白保护剂的浓度为10-200mmol/l，表面活性剂的浓度为0.2～0.8mg/ml；2)浓缩cd147单克隆抗体的原液，以获得cd147单克隆抗体浓度为30～100mg/ml的第一cd147单克隆抗体溶液；3)将所述第一cd147单克隆抗体溶液注入超滤系统，使用所述超滤缓冲液进行6倍体积的连续换液，从而获得第二cd147单克隆抗体溶液；4)将所述第一制剂溶媒加入所述第二cd147单克隆抗体溶液，以获得cd147单克隆抗体浓度为1～40mg/ml的药物制剂。在一些实施方案中，本发明的方法还包括：5)将所述第二制剂溶媒加入如上步骤4)所得的药物制剂，使得cd147单克隆抗体浓度达到15～25mg/ml。附图说明图1为在cd147单克隆抗体在不同ph值下的dsc扫描数据。图2为加速热稳定性测试中，包含cd147单克隆抗体和不同缓冲液的制剂的由ce-sds法测得的蛋白纯度随时间的变化。图3为在振荡稳定性测试中，包含cd147单克隆抗体、琥珀酸缓冲液、海藻糖蛋白保护剂和不同表面活性剂的制剂的由se-hplc法测得的聚合物含量随时间的变化。图4为在冻融稳定性测试中，包含cd147单克隆抗体、琥珀酸缓冲液、海藻糖蛋白保护剂和不同表面活性剂的制剂的由se-hplc法测得的聚合物含量随时间的变化。具体实施方式本发明的如下描述仅旨在说明本发明的各个实施方案。所描述的具体实施例不应被理解为是对本发明的范围的限制。在不偏离本发明的精神和实质的情况下，本领域技术人员可进行各种等同替代、改变或变化，而且应了解本文也包括这些等同实施方案。本文引用的所有文献，包括出版物、专利和专利申请等以全文引用方式并入本文。抗体如本文所用，术语“单克隆抗体”是指含有均一的或基本上均一的单个抗体的抗体群。单克隆抗体可以获自单一的杂交瘤细胞克隆(milstein，c(1999).″thehybridomarevolution：anoffshootofbasicresearch".bioessays.21(11)：966-73)。完整的单克隆抗体包含两个重链和两个轻链。每个重链由重链可变区(vh)和重链第一、第二和第三恒定区(ch1，ch2，ch3)组成，而每个轻链由轻链可变区(vl)和轻链恒定区(cl)组成。重链和轻链的vh和vl区中还各有三个互补决定区(cdr)，三个cdr由被称为框架区(fr)的连续部分间隔开，框架区比cdr更加高度保守并形成一个支架支撑超变环。一条重链和一条轻链的6个cdr共同构成抗体的抗原结合部位，决定抗体的特异性。本文所述的单克隆抗体还包括完整的单克隆抗体的具有抗原结合功能的片段或衍生物，所述片段或衍生物与完整的单克隆抗体具有相同的抗原结合特异性，但是所述片段或衍生物与其特异性抗原结合的亲和力可以与完整的单克隆抗体相同或不同。在一些实施方案中，本文所述的单克隆抗体包括抗原结合片段。抗原结合片段指保留与抗原特异性结合的能力的一种或多种抗体片段。抗原结合片段的例子包括但不限于(i)fab片段，其是指由vl、vh、cl和ch1结构域组成的单价片段；(ii)fab′片段，其是指包含一部分铰链区的fab片段；(iii)f(ab＇)2片段，其是指包含由铰链区的二硫键连接的2个fab片段的二价片段；(iv)由vh和ch1结构域组成的fd片段；(v)由抗体单臂的vl和vh结构域组成的fv片段，(vi)dab片段(ward等人，nature341：544-546(1989)；pct公开wo90/05144)，其包含单个可变结构域；(vii)分离的cdr；(viii)单链fv片段，其是指vl和vh结构域直接相连或通过一个肽链连接而形成的单价片段(hustonjs等，procnatlacadsciusa，85：5879(1988))。在一些实施方案中，本文所述的单克隆抗体包括嵌合的单克隆抗体，其部分重链和/或轻链与从特定种类中衍生获得的或属于特定抗体类或亚类的抗体对应序列是相同或同源，而剩余的链与从另一种类中衍生获得的或属于另一抗体类或亚类的抗体以及这种抗体的片段的对应序列是相同或同源的，只要它们表现出所需的功能活性。在一些实施方案中，本文所述的单克隆抗体包括人鼠嵌合的单克隆抗体，其具有鼠重链和轻链可变区和人重链和轻链恒定区。在一些实施方案中，本文所述的单克隆抗体包括人源化的单克隆抗体。非人体来源(如鼠源型)抗体的人源化形式是包含最少的从非人源型免疫球蛋白中获得的序列的嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(如fv、fab、fab’、f(ab’)2或抗体的其它与抗原结合的序列)。在一些例子中，人源化抗体可以是cdr嫁接的抗体，其中将人源型cdr的氨基酸序列引入非人源型vh和vl的氨基酸序列以替换相应的非人源型cdr的氨基酸序列。在另一些例子中，人源化抗体的大部分氨基酸序列可以来自于人源型免疫球蛋白(受体抗体)，其中受体的cdr的氨基酸残基被具有所需特异性、亲合性和能力的非人源型(例如小鼠、大鼠、兔)抗体的cdr的氨基酸残基替代。通常，人源化抗体基本上都包含至少一个，一般包括两个可变结构域，其中所有或基本上所有的cdr区对应于非人源型免疫球蛋白的序列，且所有或基本上所有的构架(fr)区是人源型免疫球蛋白的序列。在一些例子中，人源型免疫球蛋白的可变区的构架区残基被相应的非人源型残基取代。而且，人源化抗体可包括在受体抗体和输入的cdr或构架区序列中均没有的残基。本文所述的cd147单克隆抗体是指能够特异性结合cd147蛋白的单克隆抗体。本文所述的cdl47蛋白是指属于免疫球蛋白超家族的单次跨膜糖蛋白，其全长序列具有269个氨基酸残基，n端起始的前21个氨基酸残基为信号肽，22～205个氨基酸残基构成胞外区，206～229个氨基酸残基构成跨膜区，具有典型的亮氨酸拉链结构，靠近c端的230～269个氨基酸残基构成胞内区。胞外4个半胱氨酸形成2个二硫键，构成两个ig样结构域。cd147蛋白的代表性序列可以是，例如，如genbank号bac76828.1所示，也可以参考，例如，zhangdw等人，jhepatol.2012；chenyk等人，plosone，7(7)，2012；tangj等人，celldeathdiffer，19(11)，2012；liy等人，jbiolchem，287(7)，2012；wuj等人，oncogene，2011；zhaop等人，hepatology，54(6)，2011；zhaop等人，cancersci.101(2)，2010；gouxc等人，cancersci.100(5)，2009；chenyk等人，cancerletters，278(1)，2009。在一些实施方案中，本文所述的cd147单克隆抗体包括重链cdr序列，所述重链cdr序列选自如seqidno：1、2和3所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文所述的cd147单克隆抗体包括轻链cdr序列，所述轻链cdr序列选自如seqidno：4、5和6所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文所述的cd147单克隆抗体包括重链可变区vh，所述重链可变区vh包含如下所示的重链cdr序列：如seqidno：1所示的氨基酸序列的cdr1、如seqidno：2所示的氨基酸序列的cdr2，和/或如seqidno：3所示的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，本文所述的cd147单克隆抗体包括轻链可变区vl，所述轻链可变区vl包含如下所示的轻链cdr：如seqidno：4所示的氨基酸序列的cdr1、如seqidno：5所示的氨基酸序列的cdr2，和/或如seqidno：6所示的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，本文所述的cd147单克隆抗体包括重链可变区vh和轻链可变区vl，所述重链可变区vh包含具有如seqidno：1所示的氨基酸序列的cdr1、具有如seqidno：2所示的氨基酸序列的cdr2，和/或具有如seqidno：3所示的氨基酸序列的cdr3，所述轻链可变区vl包含具有如seqidno：4所示的氨基酸序列的cdr1、具有如seqidno：5所示的氨基酸序列的cdr2，和/或具有如seqidno：6所示的氨基酸序列的cdr3。在一些实施方案中，本文所述的cd147单克隆抗体包括具有如seqidno：7、seqidno：8、seqidno：9或seqidno：10所示的氨基酸序列的重链可变区vh。在一些实施方案中，本文所述的cd147单克隆抗体包括具有如seqidno：11、seqidno：12、seqidno：13或seqidno：14所示的氨基酸序列的轻链可变区vl。在一些实施方案中，本文所述的cd147单克隆抗体包括具有如seqidno：7、seqidno：8、seqidno：9或seqidno：10所示的氨基酸序列的重链可变区vh和如seqidno：11、seqidno：12、seqidno：13或seqidno：14所示的氨基酸序列的轻链可变区vl。在一些实施方案中，本文所述的cd147单克隆抗体包括具有如seqidno：7所示的氨基酸序列的重链可变区vh和如seqidno：11所示的氨基酸序列的轻链可变区vl。在一些实施方案中，本文所述的cd147单克隆抗体进一步包括免疫球蛋白恒定区。在一些实施方式中，免疫球蛋白恒定区包括重链和/或轻链恒定区。所述重链恒定区包括ch1、ch1-ch2或ch1-ch3区，所述轻链恒定区包括cl区。在一些实施方案中，本文所述的cd147单克隆抗体包括嵌合的cd147单克隆抗体，特别是人鼠嵌合的cd147单克隆抗体。在一些实施方案中，本文所述的人鼠嵌合的cd147单克隆抗体包含如seqidno：15、seqidno：16、seqidno：17或seqidno：18所示的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，本文所述的人鼠嵌合的cd147单克隆抗体包含如seqidno：19、seqidno：20、seqidno：21或seqidno：22所示的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，本文所述的人鼠嵌合的cd147单克隆抗体包含如seqidno：15、seqidno：16、seqidno：17或seqidno：18所示的氨基酸序列的重链和如seqidno：19、seqidno：20、seqidno：21或seqidno：22所示的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，本文所述的cd147单克隆抗体为hchab18单克隆抗体，其包含如seqidno：15所示的氨基酸序列的重链和如seqidno：19所示的氨基酸序列的轻链。下表1中列出了在一些实施方案中的示例性氨基酸序列：表1示例性的氨基酸序列本发明涉及包含cd147单克隆抗体的药物制剂。在一些实施方案中，本发明的药物制剂可包含浓度为1～40mg/ml的所述cd147单克隆抗体。在一些实施方案中，cd147单克隆抗体的浓度是在上述范围内的任一浓度值。例如，根据需要，cd147单克隆抗体在药物制剂中的浓度可为至少1mg/ml、至少2mg/ml、至少3mg/ml、至少4mg/ml、至少5mg/ml、至少6mg/ml、至少7mg/ml、至少8mg/ml、至少9mg/ml、至少10mg/ml、至少11mg/ml、至少12mg/ml、至少13mg/ml、至少14mg/ml、至少15mg/ml、至少16mg/ml、至少17mg/ml、至少18mg/ml、至少19mg/ml、至少20mg/ml、至少21mg/ml、至少22mg/ml、至少23mg/ml、至少24mg/ml、或者至少25mg/ml，且至多40mg/ml、至多39mg/ml、至多38mg/ml、至多37mg/ml、至多36mg/ml、至多35mg/ml、至多34mg/ml、至多33mg/ml、至多32mg/ml、至多31mg/ml、至多30mg/ml、至多29mg/ml、至多28mg/ml、至多27mg/ml、至多26mg/ml、至多25mg/ml、至多24mg/ml、至多23mg/ml、至多22mg/ml、至多21mg/ml、至多20mg/ml、至多19mg/ml、至多18mg/ml、至多17mg/ml、至多16mg/ml、或者至多15mg/ml。在一些实施方案中，本发明的药物制剂可包含浓度为15～25mg/ml的所述cd147单克隆抗体。在一些实施方案中，所述cd147单克隆抗体的浓度可为15～24mg/ml、15～23mg/ml、15～22mg/ml、15～21mg/ml、16～21mg/ml、17～21mg/ml、18～21mg/ml、或者19～21mg/ml。缓冲液术语“缓冲液”指通过其酸碱共轭组分的作用而耐受ph值变化的缓冲溶液。本文所用的“缓冲液”指已知可安全地应用于药学制剂中、具有维持或控制该制剂的ph值在所需范围的化合物溶液。能控制ph值在温和酸性ph值至温和碱性ph值范围(例如，ph5.0～8.0)的可接受的缓冲液包括但不限于琥珀酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液、醋酸缓冲液、精氨酸缓冲液、2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇(tris)缓冲液、组氨酸缓冲液等中的一种或任意几种的组合。本发明的稳定的药物制剂可包含使得药物制剂具有5.0～8.0的ph值，例如具有5.0～6.0、6.0～7.0或7.0～8.0的ph值的缓冲液。在一些实施方案中，合适的缓冲液使得本发明的药物制剂具有5.0～6.0的ph值。特别地，本发明的药物制剂的ph值可以是如上列举的那些ph值范围内的任一ph值，例如5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9或8.0。可将药物制剂的ph值控制在所需范围内的缓冲液的例子包括琥珀酸缓冲液、组氨酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、醋酸缓冲液和其他有机酸或无机酸缓冲液。这些缓冲液可以单独使用1种，也可以将2种以上混合使用。优选地，本发明的药物制剂包含琥珀酸缓冲液、组氨酸缓冲液、柠檬酸缓冲液或醋酸缓冲液。更优选地，本发明的药物制剂包含琥珀酸缓冲液。“琥珀酸缓冲液”为包含琥珀酸根离子的缓冲液。琥珀酸缓冲液可包含琥珀酸、琥珀酸一钠、琥珀酸二钠、琥珀酸一钾、琥珀酸二钾、氯化钠、氯化钾中的一种或多种等。在一些实施方案中，琥珀酸缓冲液可为琥珀酸-琥珀酸二钠缓冲液。在一些实施方案中，琥珀酸缓冲液的ph值可为在5.0～6.0范围内的任一ph值，例如5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6.0。“组氨酸缓冲液”为包含组氨酸根离子的缓冲液。组氨酸缓冲液可包括组氨酸、组氨酸盐酸盐、组氨酸醋酸盐、组氨酸磷酸盐、组氨酸硫酸盐等中的一种或多种。在一些实施方案中，组氨酸缓冲液可为组氨酸-组氨酸盐酸盐缓冲液。在一些实施方案中，组氨酸缓冲液的ph值可为在5.0～6.0范围内的任一ph值，例如5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6.0。“柠檬酸缓冲液”为包含柠檬酸根离子的缓冲液。柠檬酸缓冲液可包含柠檬酸、柠檬酸一钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、柠檬酸一钾、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、氯化钠、氯化钾中的一种或多种等。在一些实施方案中，柠檬酸缓冲液为柠檬酸-柠檬酸三钠缓冲液。在一些实施方案中，柠檬酸缓冲液的ph值可为在5.0～6.0范围内的任一ph值，例如5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6.0。“醋酸缓冲液”为包含醋酸根离子的缓冲液。醋酸缓冲液可包含醋酸、醋酸钾、醋酸钠、氯化钠、氯化钾等中的一种或多种。在一些实施方案中，醋酸缓冲液为醋酸-醋酸钠缓冲液。在一些实施方案中，醋酸缓冲液的ph值可为在5.0～6.0范围内的任一ph值，例如5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6.0。本文所述的缓冲液的浓度指缓冲液中缓冲离子的浓度。在一些实施方案中，用于本发明的药物制剂的合适的缓冲液的浓度可为5～50mmol/l。在一些实施方案中，缓冲液的浓度是在上述范围内的任一浓度值。例如，缓冲液的浓度可为至少5mmol/l、至少6mmol/l、至少7mmol/l、至少8mmol/l、至少9mmol/l、至少10mmol/l、至少11mmol/l、至少12mmol/l、至少13mmol/l、至少14mmol/l、至少15mmol/l、至少16mmol/l、至少17mmol/l、至少18mmol/l、至少19mmol/l、至少20mmol/l、至少21mmol/l、至少22mmol/l、至少23mmol/l、至少24mmol/l、至少25mmol/l、至少30mmol/l、至少35mmol/l、至少40mmol/l、或者至少45mmol/l，且至多50mmol/l、至多45mmol/l、至多40mmol/l、至多35mmol/l、至多30mmol/l、至多25mmol/l、至多24mmol/l、至多23mmol/l、至多22mmol/l、至多21mmol/l、至多20mmol/l、至多19mmol/l、至多18mmol/l、至多17mmol/l、至多16mmol/l、至多15mmol/l、至多14mmol/l、至多13mmol/l、至多12mmol/l、至多11mmol/l、至多10mmol/l、至多9mmol/l、至多8mmol/l、至多7mmol/l、或者至多6mmol/l，取决于具体的缓冲液和药物制剂所需的稳定性。在一些实施方案中，用于本发明的药物制剂的缓冲液为琥珀酸缓冲液，包括琥珀酸-琥珀酸二钠缓冲液，其浓度可为5～50mmol/l。在一些实施方案中，琥珀酸缓冲液的浓度可为11～25mmol/l、12～25mmol/l、13～25mmol/l、14～25mmol/l、15～25mmol/l、16～25mmol/l、17～25mmol/l、18～25mmol/l、19～25mmol/l、20～25mmol/l、21～25mmol/l、22～25mmol/l、或者23～25mmol/l。蛋白保护剂如本文所用，术语“蛋白保护剂”指这样一种试剂，当其与感兴趣的蛋白质结合时，其能阻止或减少蛋白质的化学和/或物理不稳定性。蛋白保护剂的例子包括糖类、醇类、酸类、盐类、聚合物等。糖类的例子包括葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡聚糖等。醇类的例子包括山梨醇等。酸类的例子包括柠檬酸、磷酸、酒石酸、氨基酸、乙二胺四乙酸等。盐类的例子包括硫酸钠、谷氨酸钠、氯化钠、氯化钾、醋酸铵等。聚合物的例子包括聚乙二醇、聚维酮等。在一些实施方案中，用于本发明的药物制剂的蛋白保护剂选自糖类。在一些实施方案中，用于本发明的药物制剂的蛋白保护剂选自蔗糖、海藻糖或它们的组合。在一些实施方案中，本发明的药物制剂不包含醇类蛋白保护剂。在一些实施方案中，用于本发明的药物制剂的蛋白保护剂在药物制剂中的浓度可为10～200mg/ml。在一些实施方案中，蛋白保护剂的浓度是在上述范围内的任一浓度值。例如，蛋白保护剂在药物制剂中的浓度可为至少10mg/ml、至少20mg/ml、至少30mg/ml、至少40mg/ml、至少50mg/ml、至少60mg/ml、至少70mg/ml、至少80mg/ml、至少90mg/ml、至少100mg/ml、或者至少110mg/ml，且至多200mg/ml、至多190mg/ml、至多180mg/ml、至多170mg/ml、至多160mg/ml、至多150mg/ml、至多140mg/ml、至多130mg/ml、至多120mg/ml、至多110mg/ml、至多100mg/ml、至多90mg/ml、或者至多80mg/ml，取决于具体的蛋白保护剂和药物制剂所需的稳定性。在一些实施方案中，用于本发明的药物制剂的蛋白保护剂为海藻糖，其在药物制剂中的浓度可为10～200mg/ml。在一些实施方案中，海藻糖在药物制剂中的浓度可为70～100mg/ml、70～95mg/ml、70～90mg/ml、70-85mg/ml、或者70-80mg/ml。表面活性剂如本文所用，术语“表面活性剂”指同时具有亲水性和疏水性两性结构的有机物质，即它们包含具有相反溶解度趋势的基团，例如，油溶性烃链和水溶性离子基团。取决于表面活性部分的电荷，表面活性剂可分为阴离子、阳离子和非离子表面活性剂。表面活性剂的例子包括聚山梨酯(例如聚山梨酯20或80)；泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)；triton；以及聚乙二醇、聚丙二醇以及乙二醇和丙二醇的共聚物(例如普朗尼克(pluronics)、pf68等)。在一些实施方案中，本发明的药物制剂的表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80或它们的组合。在一些实施方案中，表面活性剂在本发明的药物制剂中的浓度可为0.2～0.8mg/ml。在一些实施方案中，表面活性剂的浓度是在上述范围内的任一浓度值。例如，表面活性剂在药物制剂中的浓度可为至少0.2mg/ml、至少0.25mg/ml、至少0.3mg/ml、至少0.35mg/ml、至少0.4mg/ml、至少0.45mg/ml、至少0.5mg/ml、至少0.55mg/ml、至少0.6mg/ml、至少0.65mg/ml、至少0.7mg/ml、或者至少0.75mg/ml，且至多0.8mg/ml、至多0.75mg/ml、至多0.7mg/ml、至多0.65mg/ml、至多0.6mg/ml、至多0.55mg/ml、至多0.5mg/ml、至多0.45mg/ml、至多0.4mg/ml、至多0.35mg/ml、至多0.3mg/ml、或者至多0.25mg/ml，取决于具体的表面活性剂和药物制剂所需的稳定性。在一些实施方案中，本发明的药物制剂的表面活性剂为聚山梨酯20，其在药物制剂中的浓度可为0.2-0.8mg/ml。在一些实施方案中，聚山梨酯20在药物制剂中的浓度可为0.35～0.45mg/ml、0.36-0.45mg/ml、0.37-0.45mg/ml、0.38-0.45mg/ml、0.39-0.45mg/ml、0.39～0.44mg/ml、0.39～0.43mg/ml、或者0.39～0.42mg/ml。其他材料本发明的药物制剂还可任选地包含其他材料，例如但不限于等渗剂、稀释剂等。术语“等渗剂”指可以赋予药物适宜的渗透张力避免水份跨越接触该药物的细胞膜净流动的化合物或组合物。在一些实施方案中，本发明的制剂具有与人血基本相同的渗透压。在一些实施方案中，本发明的制剂具有300-350mosmol/kg的渗透压。合适的等渗剂包括但不限于：甘油，氨基酸或蛋白质(如甘氨酸或白蛋白)，盐类(如氯化钠)以及糖类(如葡萄糖、甘露醇、蔗糖和乳糖)。术语“稀释剂”是药学上可接受的，并可用于稀释本发明的药物制剂的试剂。典型的稀释剂包括水、生理盐水、注射用抑菌剂、ph缓冲液、无菌盐溶液、林格溶液或葡萄糖液。在一些实施方案中，本发明使用的稀释剂为0.9％的nacl注射液。制剂在一方面，本发明提供了包含cd147单克隆抗体、缓冲液、蛋白保护剂和表面活性剂的稳定的药物制剂。所述药物制剂具有ph5.0～8.0，在一些实施方案中为ph5.0～6.0，以达到足够的稳定性。在一些实施方案中，本发明的药物制剂包含：cd147单克隆抗体，其浓度为15-25mg/ml；缓冲液，其优选为琥珀酸缓冲液、组氨酸缓冲液、柠檬酸缓冲液或醋酸缓冲液，最优选为琥珀酸缓冲液，且所述缓冲液在所述药物制剂中的浓度为5～50mmol/l，优选为11～25mmol/l；蛋白保护剂，其优选为蔗糖或海藻糖，最优选为海藻糖，且所述蛋白保护剂在所述药物制剂中的浓度为10-200mg/ml，优选为70-80mg/ml；表面活性剂，其优选为聚山梨酯80或聚山梨酯20，最优选为聚山梨酯20，且所述表面活性剂在所述药物制剂中的浓度为0.2～0.8mg/ml，优选为0.35～0.45mg/ml；且其中所述药物制剂具有ph5.0～6.0。在一些实施方案中，本发明的药物制剂包含浓度为约19～21mg/ml的cd147单克隆抗体、浓度为约23～25mmol/l的琥珀酸缓冲液、浓度为约70～80mg/ml的海藻糖和浓度为约0.35～0.45mg/ml的聚山梨酯20，其中所述药物制剂的ph为5.5～5.8。抗体分子的化学降解或凝聚形成更高级聚合物、脱糖基、糖基化修饰、氧化或可能导致单体蛋白质至少一种功能活性降低的其它结构性修饰都可能引起抗体制剂的不稳定。对于包含cd147单克隆抗体的药物制剂而言，在药物制剂储存过程中，cd147单克隆抗体可能发生化学降解，从而导致抗体的浓度下降；cd147单克隆抗体还可能凝聚而形成有时不可溶的以含有多个抗体分子的多聚分子形式存在的聚合物，从而导致含单个抗体分子的单体含量减少。因而，聚合物抗体的含量增加，将导致单体抗体的纯度下降。而且，由于不溶性聚合物的形成，药物制剂的浊度可能增大。在一些实施方案中，本发明的包含cd147单克隆抗体的药物制剂可以在长时间内保持稳定性，其中cd147单克隆抗体的物理和/或化学稳定性和/或功能活性等随时间变化而保持相对恒定。在一些实施方案中，抗体蛋白浓度、蛋白纯度、蛋白活性、制剂的ph值、制剂的渗透压、制剂的外观、制剂中的不溶性微粒等可作为药物制剂的稳定性的标志。本领域中已有多种测定蛋白质稳定性的分析技术，这在peptideandproteindrugdelivery，247-301，vincentlee编辑，marceldekkerinc.，纽约，纽约出版社(1991)和jones，a.adv.drugdeliveryrev.10：29-90(1993)中有所综述。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可通过本领域已知的方法在选定的条件和时间内进行测量。在一些实施方案中，可以对制剂进行差示扫描量热(dsc)测试、加速热稳定性、光照稳定性、冻融稳定性、振荡稳定性、长期稳定性、稀释稳定性和/或高温稳定性测试。例如，在dsc测试中，使用差示扫描量热仪测量制剂中的抗体的热跃迁中点(tm)。例如，在冻融稳定性测试中，药物制剂可经受三次循环，每次循环在-15±5℃下2天，然后在25±2℃下2天，并在第0、4、8、12天时取样进行测量，或者，药物制剂可经受五次循环，每次循环在-15±5℃下2天，然后在25±2℃下2天，并在第0、4、20天时取样进行测量。例如，在振荡稳定性测试中，药物制剂可在室温、67转/分钟的转速的条件下振荡24小时，并在第0、3、6和24小时时取样进行测量。例如，在光照稳定性测试中，药物制剂可在5±3℃下在4500±500lux的照度下储存10天，并在第0、5和10天时取样进行测量。例如，在长期稳定性测试中，药物制剂可在2-8℃下储存2年，并在第0、3、6、9、12、18和24个月时取样进行测量。例如，在稀释稳定性测试中，使用0.9％nacl注射液稀释药物制剂，经稀释的药物制剂可在25±2℃下储存8小时，并在第0、0.5、1、2、4和8小时时取样进行测量。在高温稳定性测试中，药物制剂可在40±2℃下储存10天，并在第0、5和10天取样进行测量。在一些实施方案中，稳定的药物制剂是指药物制剂在dsc测试中，可获得cd147单克隆抗体的三个tm值。在一些实施方案中，稳定的药物制剂是指当药物制剂在加速热稳定性测试中，药物制剂中的蛋白纯度下降不超过5.0％、不超过4.0％、不超过3.0％、不超过2.0％、或者不超过1.0％，其中蛋白纯度可通过ce-sds法测得。在一些实施方案中，稳定的药物制剂是指当药物制剂在振荡稳定性测试中，药物制剂中的聚合物含量增加小于约1％、小于约0.9％、小于约0.8％、小于约0.7％、小于约0.6％、小于约0.5％、小于约0.4％、小于约0.3％、小于约0.2％、或小于约0.1％，其中聚合物的含量可通过se-hplc法测得。在一些实施方案中，稳定的药物制剂是指当药物制剂在冻融稳定性测试中，药物制剂中的聚合物含量增加小于约1.0％、小于约0.9％、小于约0.8％、小于约0.7％、小于约0.6％、或小于约0.5％，其中聚合物的含量可通过se-hplc法测得。在一些实施方案中，稳定的药物制剂是指当药物制剂在高温稳定性、光照稳定性、冻融稳定性、长期稳定性或稀释稳定性测试中，药物制剂中的蛋白纯度为95.5％以上、96％以上、96.5％以上、97％以上、97.5％以上、98％以上、98.5％以上、99％以上、或者99.5％以上，其中蛋白纯度可通过ce-sds法测得。在一些实施方案中，稳定的药物制剂是指当药物制剂在高温稳定性、光照稳定性、冻融稳定性、长期稳定性或稀释稳定性测试中，药物制剂中小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、或者小于约1％的蛋白质为聚合物，其中聚合物的含量可通过se-hplc法测得。在一些实施方案中，稳定的药物制剂是指当药物制剂在稀释稳定性测试中，药物制剂中粒径10μm以上的不溶性微粒的量≤6000粒/ml、≤5000粒/ml、≤4000粒/ml、≤3000粒/ml、≤2000粒/ml、≤1000粒/ml、≤900粒/ml、≤800粒/ml、≤700粒/ml、≤600粒/ml、≤500粒/ml、≤400粒/ml、≤300粒/ml、≤200粒/ml、≤100粒/ml、≤90粒/ml、≤80粒/ml、或者≤70粒/ml粒径25μm以上的不溶性微粒的量≤600粒/ml、≤500粒/ml、≤400粒/ml、≤300粒/ml、≤200粒/ml、≤100粒/ml、≤90粒/ml、≤80粒/ml、≤70粒/ml、≤60粒/ml、≤50粒/ml、≤40粒/ml、≤30粒/ml、≤20粒/ml、≤10粒/ml、≤9粒/ml、≤8粒/ml、≤7粒/ml、≤6粒/ml、≤5粒/ml、≤4粒/ml、≤3粒/ml、≤2粒/ml、或者≤1粒/ml，其中不溶性微粒的量根据《中国药典》2010年版，三部，制剂通则0903，“不溶性微粒检查法”测得。在一些实施方案中，稳定的药物制剂是指当药物制剂在高温稳定性、光照稳定性、冻融稳定性、长期稳定性或稀释稳定性测试中，药物制剂中的蛋白浓度的变化不超过+/-5％、不超过+/-4％、不超过+/-3％、不超过+/-2％、不超过+/-1％、或者不超过+/-0.5％，其中蛋白浓度可根据《中国药典》2010年版，三部，通则0401，通过紫外-可见光分光光度法测定。。在一些实施方案中，稳定的药物制剂是指当药物制剂在高温稳定性、光照稳定性、冻融稳定性、长期稳定性或稀释稳定性测试中，药物制剂的功能活性为50％-150％，其中“功能活性”是指药物制剂针对特定靶细胞产生杀伤或抑制作用的能力，并可通过细胞毒性检测法进行测得。可以定量描述功能活性，其中将新制药物制剂样品(参比品)的靶细胞杀伤率定义为100％，药物制剂的功能活性即为待进行稳定性测试的药物制剂样品(供试品)的靶细胞杀伤率与参比品的靶细胞杀伤率的比值。在一些实施方案中，药物制剂的功能活性可通过包括如下步骤的细胞毒性检测法进行测定：1.在96孔板中加入3000个a549细胞(50μl)，再加入40倍的淋巴细胞(50μl)；2.将药物制剂的供试品和参比品的初始浓度分别稀释至10μg/ml，再以10倍系列稀释6个梯度，获得共7个浓度梯度，以20ul/孔加入至96孔板的试验孔中；3.将上述96孔板置于37℃孵箱中孵育4小时后，将50μl细胞培养上清液转移到另一96孔板中，将显色剂以50μl/孔加入至96孔板中，室温避光孵育20分钟；4.以50μl/孔加入终止液，在1小时之内在490nm波长处读值，记为ed值。通过供试品和参比品的ed值，计算供试品的相对值：功能活性(％)＝供试品的ed值/参比品的ed值×100％。在一些实施方案中，稳定的药物制剂是指当药物制剂在高温稳定性、光照稳定性、冻融稳定性、长期稳定性或稀释稳定性测试中，抗体的结合活性为65％-150％，所述结合活性表示抗体与靶点的特异性结合活性，其可根据《中国药典》2010版，三部，通则3418通过酶联免疫法测得。在一些实施方案中，抗体的结合活性通过包括如下步骤的酶联免疫法进行测定：1.用一抗稀释液将参比品及供试品分别稀释至如下8个梯度：0.1ng/ml，1ng/ml，10ng/ml，50ng/ml，100ng/ml，500ng/ml，1000ng/ml，10000ng/ml；2.将稀释好的参比品及供试品溶液以100μl/孔加入至已包被好的96孔板，在37℃下反应1小时，洗涤3次，拍干；3.将ap-羊抗人igg(h+l)抗体用二抗稀释液稀释1000倍，以100μl/孔加入至已包被好的96孔板，在37℃下反应0.5小时，洗涤3次，拍干；4.加入反应底物pnpp(对硝基苯酚磷酸盐)，以100μl/孔加入至已包被好的96孔板，室温避光反应20分钟，在405nm处读值；5.以吸光度为纵坐标，以参比品溶液的浓度为横坐标，分别对标准品及供试品进行四参数曲线拟合，得出标准品及供试品的半数有效浓度(ec50)，按下列公式计算供试品的相对结合活性：相对结合活性(％)＝供试品的ec50/标准品的ec50×100％。制剂制备在另一方面，本发明提供了制备药物制剂的方法，其包括：1)配制溶液：a)配制浓度为5～25mmol/l的超滤缓冲液；b)配制包含缓冲液、蛋白保护剂和表面活性剂的第一制剂溶媒，在所述第一制剂溶媒中，缓冲液的浓度为5～50mmol/l，蛋白保护剂的浓度为60-1200mmol/l，表面活性剂的浓度为1.2～4.8mg/ml；c)配制包含缓冲液、蛋白保护剂和表面活性剂的第二制剂溶媒，在所述第二制剂溶媒中，缓冲液的浓度为5～50mmol/l，蛋白保护剂的浓度为10-200mmol/l，表面活性剂的浓度为0.2～0.8mg/ml；2)浓缩cd147单克隆抗体的原液，以获得cd147单克隆抗体浓度为30～100mg/ml的第一cd147单克隆抗体溶液；3)将所述第一cd147单克隆抗体溶液注入超滤系统，使用所述超滤缓冲液进行6倍体积的连续换液，从而获得第二cd147单克隆抗体溶液；4)将所述第一制剂溶媒加入所述第二cd147单克隆抗体溶液，以获得cd147单克隆抗体浓度为1-40mg/ml的药物制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括：5)将所述第二制剂溶媒加入如上步骤4)所得的药物制剂，使得cd147单克隆抗体浓度达到15-25mg/ml。应用在另一方面，本发明还提供了治疗受试者的疾病的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物制剂施用至受试者，其中所述受试者具有需要用针对cd147的抗体进行治疗的疾病。如本文所用，术语“治疗”指减少或改善病症或其一种或多种症状的严重性和/或持续时间，抑制或预防病症进展，引起病症消退，抑制或预防与病症相关的一种或多种症状复发、发展、发作或进展。需要治疗的受试者包括已经患有疾病的受试者。术语“治疗有效量”指实现可测量的改善或预防特定的病症所需的最小浓度。本发明的药物制剂可用于治疗cd147相关的疾病，包括慢性和急性疾病。cd147相关的疾病包括癌症、炎症等。在一些实施方案中，所述cd147相关的疾病例如为上皮来源的恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述cd147相关的疾病例如为肺癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌或胃癌。在一些实施方案中，所述cd147相关的疾病例如为类风湿性关节炎。在一些实施方案中，所述cd147相关的疾病为非小细胞肺癌。本发明的药物制剂可通过任何合适的途径施用于受试者。例如，所述药物制剂可通过皮下注射施用于受试者。在又一方面，本发明提供了药物制剂在制备治疗cd147相关疾病的药物中的用途。本发明的实施方案还包括但不限于如下项目：项目1.一种药物制剂，所述药物制剂包含cd147单克隆抗体、缓冲液、蛋白保护剂和表面活性剂。项目2.根据项目1所述的药物制剂，其中所述cd147单克隆抗体包含重链可变区和/或轻链可变区，所述重链可变区包含如下所示的cdr序列：如seqidno：1所示的氨基酸序列的cdr1；如seqidno：2所示的氨基酸序列的cdr2；和如seqidno：3所示的氨基酸序列的cdr3；且所述轻链可变区包含如下所示的cdr序列：如seqidno：4所示的氨基酸序列的cdr1；如seqidno：5所示的氨基酸序列的cdr2；和如seqidno：6所示的氨基酸序列的cdr3。项目3.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述cdl47单克隆抗体为人鼠嵌合的cd147单克隆抗体。项目4.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述cd147单克隆抗体的重链可变区包含如seqidno：7、seqidno：8、seqidno：9或seqidno：10所示的氨基酸序列。项目5.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述cd147单克隆抗体的轻链可变区包含如seqidno：11、seqidno：12、seqidno：13或seqidno：14所示的氨基酸序列。项目6.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述cd147单克隆抗体包含如seqidno：15、seqidno：16、seqidno：17或seqidno：18所示的氨基酸序列的重链和/或如seqidno：19、seqidno：20、seqidno：21或seqidno：22所示的氨基酸序列的轻链。项目7.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂具有5.0～8.0、5.0～6.0、6.0～7.0或7.0～8.0的ph。项目8.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述cd147单克隆抗体在所述药物制剂中的浓度为1～40mg/ml、1～15mg/ml、15～25mg/ml或25～40mg/ml。项目9.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述缓冲液选自琥珀酸缓冲液、组氨酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、醋酸缓冲液中的一种或多种。项目10.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述缓冲液的浓度为5～50mmol/l、5～11mmol/l、11～25mmol/l或25～50mmol/l。项目11.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂具有5.0～6.0的ph，所述缓冲液是浓度为11～25mmol/l的琥珀酸缓冲液。项目12.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述蛋白保护剂选自蔗糖、海藻糖中的一种或多种。项目13.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂不包含醇类蛋白保护剂。项目14.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述蛋白保护剂在所述药物制剂中的浓度为10～200mg/ml、10～70mg/ml、70～80mg/ml或80～200mg/ml。项目15.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述蛋白保护剂为海藻糖，且所述海藻糖在所述药物制剂中的浓度为70～80mg/ml。项目16.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80中的一种或多种。项目17.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述表面活性剂在所述药物制剂中的浓度为0.2～0.8mg/ml、0.2～0.35mg/ml、0.35～0.45mg/ml或0.45～0.8mg/ml。项目18.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述表面活性剂为聚山梨酯20，且所述聚山梨酯20在所述药物制剂中的浓度为0.35～0.45mg/ml。项目19.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述cd147单克隆抗体在所述药物制剂中的浓度为15～25mg/ml；所述缓冲液为琥珀酸缓冲液，所述琥珀酸缓冲液的浓度为11～25mmol/l；所述蛋白保护剂为海藻糖，所述海藻糖在所述药物制剂中的浓度为70～80mg/ml；所述表面活性剂为聚山梨酯20，所述聚山梨酯20在所述药物制剂中的浓度为0.35～0.45mg/ml，其中所述药物制剂具有5.0～6.0的ph。项目20.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂在低温条件下稳定至少6个月。项目21.根据项目20所述的药物制剂，其中所述低温条件的温度为2-8℃。项目22.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂能够被稀释剂稀释30-50倍，并在25±2℃的温度下稳定至少8小时。项目23.根据项目22所述的药物制剂，其中所述稀释剂是0.9％nacl注射液。项目24.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂在不低于4500lux的照度和2-8℃的温度下稳定高达10天。项目25.根据前述项目中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂是注射液。项目26.项目1-25中任一项所述的药物制剂在制备治疗cd147相关疾病的药物中的用途。项目27.根据项目26所述的用途，其中所述cd147相关疾病是非小细胞肺癌。项目28.制备项目1-25中任一项所述的药物制剂的方法，所述方法包括：1)配制溶液：a)配制浓度为5～25mmol/l的超滤缓冲液；b)配制包含缓冲液、蛋白保护剂和表面活性剂的第一制剂溶媒，在所述第一制剂溶媒中，缓冲液的浓度为5～50mmol/l，蛋白保护剂的浓度为60-1200mmol/l，表面活性剂的浓度为1.2～4.8mg/ml；c)配制包含缓冲液、蛋白保护剂和表面活性剂的第二制剂溶媒，在所述第二制剂溶媒中，缓冲液的浓度为5～50mmol/l，蛋白保护剂的浓度为10-200mmol/l，表面活性剂的浓度为0.2～0.8mg/ml；2)浓缩cd147单克隆抗体的原液，以获得cd147单克隆抗体浓度为30～100mg/ml的第一cd147单克隆抗体溶液；3)将所述第一cd147单克隆抗体溶液注入超滤系统，使用所述超滤缓冲液进行6倍体积的连续换液，从而获得第二cd147单克隆抗体溶液；4)将所述第一制剂溶媒加入所述第二cd147单克隆抗体溶液，以获得cd147单克隆抗体浓度为1～40mg/ml的药物制剂。项目29.根据项目28所述的方法，其还包括：5)将所述第二制剂溶媒加入步骤4)所得的药物制剂，使得cd147单克隆抗体浓度达到15～25mg/ml。实施例参照如下实施例可更好地理解本发明，然而，如下实施例旨在说明本发明，不应理解为限制本发明的范围。考虑到本文的教导可能进行多种修改和改变，因此这些修改和改变在本发明的范围内。在实施例中所用的各种试剂、设备和测量方法如下：试剂cd147单克隆抗体：hchab18单克隆抗体，其包括如seqidno：15所示的重链和如seqidno：19所示的轻链。琥珀酸缓冲液：由琥珀酸溶液和琥珀酸二钠溶液配制而成。组氨酸缓冲液：由组氨酸溶液和组氨酸盐酸盐溶液配制而成。柠檬酸缓冲液：由柠檬酸溶液和柠檬酸三钠溶液配制而成。醋酸缓冲液：由醋酸溶液和醋酸钠溶液配制而成。测试在研究制剂的高温稳定性、光照稳定性、冻融稳定性和长期稳定性时，本发明所用的表示制剂稳定的预设标准为：蛋白浓度变化不超过2.0mg/ml(对于20mg/ml的初始蛋白浓度)，由ce-sds法测得的蛋白纯度≥95.5％，由se-hplc法测得的蛋白纯度中单体含量≥99.00％，聚合物含量≤1.00％，制剂ph为5.8～6.2，制剂渗透压为300-350mosmol/kg，抗体的功能活性为50％-150％，抗体的结合活性为65％-150％。在研究制剂的加速热稳定性时，本发明所用的表示制剂稳定的预设标准为：由ce-sds法测得的蛋白纯度≥90.0％。在研究制剂的振荡稳定性时，本发明所用的表示制剂稳定的预设标准为：由se-hplc法测得的聚合物含量增加小于1.00％。在研究制剂的稀释稳定性时，本发明所用的表示制剂稳定的预设标准为：蛋白浓度为0.5±0.05mg/ml(对于0.5mg/ml的稀释后制剂的初始蛋白浓度)，由ce-sds法测得的蛋白纯度≥95.5％，由se-hplc法测得的单体含量≥99.00％，聚合物含量≤1.00％，制剂ph值为5.0-6.0，抗体的功能活性为50％-150％，抗体的结合活性为65％-150％，粒径10μm以上的不溶性微粒的量≤6000粒/ml，粒径25μm以上的不溶性微粒的量≤600粒/ml。下表列出了制剂稳定性的各种测试条件：蛋白浓度测定：紫外-可见光分光光度法(检测波长：280nm)蛋白纯度测定：ce-sds法、se-hplc法抗体结合活性测定：酶联免疫法抗体功能活性测定：细胞毒性检测法实施例1：不同ph值下的cd147单克隆抗体的稳定性将cd147单克隆抗体以1.5mg/ml的浓度置于ph值为3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0的组氨酸-组氨酸盐酸盐缓冲液(由25mmol/l的组氨酸溶液和25mmol/l的组氨酸盐酸盐溶液配制而成)中，使用差示扫描量热仪(dsc)测量抗体的热跃迁中点(tm)。所得测试结果示于表1和图1中。表1.cd147单克隆抗体在不同ph值下的dsc扫描数据*未检测出理论上，cd147单克隆抗体的dsc扫描应获得三个tm值，其分别对应于抗体的三个不同的结构域。然而，在本实施例的dsc扫描中，在一些ph值下的样品并未显示出三个tm值，表明在这些ph值条件下部分抗体结构域已发生变性或被破坏，换言之，这些ph条件不利于抗体的稳定性。由表1和图1可以看出，在ph5.0～8.0下，cd147单克隆抗体均显示三个tm值，而在ph值低于5.0或高于8.0时，cd147单克隆抗体未显示三个tm值。这表明cd147单克隆抗体在ph5.0～8.0下可稳定存在。特别地，在ph5.0～8.0的范围内，cd147单克隆抗体在ph5.0～6.0下的tm1、tm2和tm3值明显高于在ph6.0～8.0下的tm1、tm2和tm3值，表明ph5.0～6.0更有利于cd147单克隆抗体的稳定性。因此，对于包含cd147单克隆抗体的药物制剂而言，ph5.0～6.0为制剂优选的ph值范围，ph6.0～7.0和ph7.0～8.0为制剂可选的ph值范围。实施例2：缓冲液对制剂稳定性的作用在该实施例中选择以下4种不同的缓冲液配制ph5.0～6.0的包含浓度为1.5mg/ml的cd147单克隆抗体的药物制剂：使用dsc测量药物制剂中抗体的tm，并对药物制剂进行加速热稳定性测试以分析蛋白纯度变化，其中蛋白纯度通过ce-sds法测得。所得dsc扫描结果和加速热稳定性测试结果示于表2、表3和图2中。其中，表2和表3中列出的每组缓冲液的测试结果均为包含相关缓冲液组的制剂的测试结果的平均值。表2.包含cd147单克隆抗体和不同缓冲液的制剂的dsc扫描数据表3.包含cd147单克隆抗体和不同缓冲液的制剂的加速热稳定性测试结果由表2可以看出，在ph5.0～6.0下，在琥珀酸缓冲液中的cd147单克隆抗体显示出最高的tm值，这表明相比于其他三种缓冲液，cd147单克隆抗体在琥珀酸缓冲液中具有更好的热力学稳定性，理论上有更长的有效期。由表3和图2所示的加速热稳定性测试可以看出，包含四种缓冲液的制剂在测试条件下的蛋白纯度在4周时间内有所下降，但最终蛋白纯度均≥90.0％。其中包含琥珀酸缓冲液的制剂在4周后的蛋白纯度下降最小，表明琥珀酸缓冲液对cd147单克隆抗体的保护性最佳。因此，琥珀酸缓冲液可作为用于本发明的包含cd147单克隆抗体的制剂的最优选的缓冲液，而组氨酸缓冲液、柠檬酸缓冲液和醋酸缓冲液可作为可选的缓冲液。实施例3：缓冲液的浓度对制剂ph值稳定性的作用在该实施例中分别选择落入三种不同浓度范围(5～11mmol/l、11～25mmol/l和25～50mmol/l)内的琥珀酸缓冲液和组氨酸缓冲液配制ph5.5的包含浓度为20.0mg/ml的cd147单克隆抗体的制剂，并进行加速热稳定性测试，测得制剂的ph值。所得加速热稳定性测试结果示于表4中。不同浓度的琥珀酸缓冲液由对应浓度的琥珀酸溶液和琥珀酸二钠溶液配制并调节至ph5.5，不同浓度的组氨酸缓冲液由对应浓度的组氨酸溶液和组氨酸盐酸盐溶液配制并调节至ph5.5。其中，表4中列出的每组缓冲液的测试结果均为相关缓冲液组制剂测试结果的平均值。表4.在包含cd147单克隆抗体和不同浓度的缓冲液的制剂的加速热稳定性测试中制剂ph值测量结果由表4可以看出，使用浓度为5～50mmol/l的琥珀酸缓冲液或组氨酸缓冲液均能将制剂的ph值稳定在5.0～6.0范围内。其中相比于5～11mmol/l和25～50mmol/l的缓冲液浓度，浓度为11～25mmol/l的琥珀酸缓冲液或组氨酸缓冲液可使得制剂的ph值保持更稳定，在4周时间内制剂的ph值变化分别为0和0.1，特别地，浓度为11～25mmol/l的琥珀酸缓冲液可使得制剂的ph值保持最稳定。因此，11～25mmol/l为更优选的缓冲液浓度，5～11mmol/l和25～50mmol/l为可选的缓冲液浓度。由如上实施例1-3可以看出，用于本发明的包含cd147单克隆抗体的制剂的最优选的缓冲液为使得药物制剂的ph值为5.0～6.0的浓度为11～25mmol/l的琥珀酸缓冲液。实施例4：蛋白保护剂对制剂稳定性的作用使用浓度为25mmol/l的琥珀酸缓冲液和组氨酸缓冲液，选择3种不同的蛋白保护剂(海藻糖、蔗糖和山梨醇)以落入3个不同范围(10～70mg/ml、70～80mg/ml和80～200mg/ml)内的蛋白保护剂浓度，配制ph为5.5的包含浓度为1.5mg/ml的cd147单克隆抗体和不同缓冲液的制剂，使用dsc测量抗体的tm。包含cd147单克隆抗体、不同缓冲液和不同浓度的不同蛋白保护剂的制剂的实验分组如表5所示。所得dsc扫描结果示于表6中。表5.包含cd147单克隆抗体、不同缓冲液和不同浓度的不同蛋白保护剂的制剂的实验分组表6.包含cd147单克隆抗体、不同缓冲液和不同浓度的不同蛋白保护剂的制剂的dsc扫描数据*tm提高值指对于包含一种缓冲液和一种蛋白保护剂的制剂，对应于cd147单克隆抗体的某一结构域的tm的最大值与不添加蛋白保护剂的空白组的相应tm值之差。由表6可以看出，在包含蔗糖和海藻糖的药物制剂中，cd147单克隆抗体的tm值均显示增加，表明蔗糖和海藻糖均具有提高cd147单克隆抗体的热力学稳定性的作用。相比之下，在包含山梨醇的药物制剂中，cd147单克隆抗体的tm值增加不明显，表明其提高cd147单克隆抗体的热力学稳定性的作用有限。另外，相比于使用组氨酸缓冲液作为药物制剂中的缓冲液，使用琥珀酸缓冲液可使得制剂中的cd147单克隆抗体显示出相对更高的tm值，这与实施例2的结果一致。对于包含琥珀酸缓冲液的药物制剂，相比于使用蔗糖作为蛋白保护剂，使用海藻糖作为蛋白保护剂可使得cd147单克隆抗体显示出相对更高的tm值。这说明海藻糖是更优选的蛋白保护剂。当使用蔗糖或海藻糖作为制剂中的蛋白保护剂时，10～200mg/ml的浓度即可使制剂的稳定性满足预设标准。海藻糖或蔗糖在70～80mg/ml的浓度时可更好地维持与人体等渗的渗透压。因此，本发明的药物制剂中海藻糖或蔗糖作为蛋白保护剂的优选浓度为70～80mg/ml，可选的浓度为10～70mg/ml和80～200mg/ml。优选地，本发明的制剂包含浓度为70～80mg/ml的海藻糖作为蛋白保护剂。实施例5：表面活性剂对制剂稳定性的作用在使用琥珀酸缓冲液和海藻糖的情况下，本实施例选择2种不同的表面活性剂(聚山梨酯80、聚山梨酯20)以落入三种不同范围(0.2～0.35mg/ml、0.35～0.45mg/ml和0.45～0.8mg/ml)内的表面活性剂浓度来配制包含浓度为20.0mg/ml的cd147单克隆抗体、浓度为25mmol/l的琥珀酸缓冲液和浓度为75mg/ml的海藻糖的制剂。为了比较，本实施例还配制了其他组分相同，但不含表面活性剂的对照制剂。包含cd147单克隆抗体、琥珀酸缓冲液、海藻糖蛋白保护剂和不同浓度的不同表面活性剂的制剂的实验分组如表7所示。使用上述制剂进行振荡稳定性测试和冻融稳定性测试。所得振荡稳定性测试结果示于表8和图3中，所得冻融稳定性测试结果示于表9和图4中。表7.包含cd147单克隆抗体、琥珀酸缓冲液、海藻糖蛋白保护剂和不同浓度的不同表面活性剂的制剂的实验分组表8.在包含cd147单克隆抗体、琥珀酸缓冲液、海藻糖蛋白保护剂和不同浓度的不同表面活性剂的制剂的振荡稳定性测试中的由se-hplc测得的聚合物含量数据(％)时间点实验组1实验组2实验组3实验组4实验组5实验组6对照0h0.410.410.410.410.410.410.413h0.410.410.410.420.420.420.436h0.510.520.440.450.440.460.5524h0.560.540.510.470.480.490.62含量增加0.150.130.100.060.070.080.21表9.在包含cd147单克隆抗体、琥珀酸缓冲液、海藻糖蛋白保护剂和不同浓度的不同表面活性剂的制剂的冻融稳定性测试中的由se-hplc测得的聚合物含量数据(％)由表8和图3可以看出，实验组1-6的聚合物含量增加明显小于不包含表面活性剂的对照组的聚合物含量增加，说明聚山梨酯80和聚山梨酯20在0.2-0.8mg/ml的浓度下均具有减缓抗体聚合物增加的作用。其中包含聚山梨酯20的实验组4的聚合物含量增加最小，为0.06％。由表9和图4可以看出，实验组1～6在冻融后的聚合物含量增加明显小于不包含表面活性剂的对照组的聚合物含量增加，说明聚山梨酯80和聚山梨酯20在0.2～0.8mg/ml的浓度下均具有减缓抗体聚合物增加的作用。其中包含聚山梨酯20的实验组6的聚合物含量增加最小，为0.40％。综合振荡稳定性测试和冻融稳定性测试结果，可以看出聚山梨酯80和聚山梨酯20在0.2～0.8mg/ml的浓度下均具有减缓抗体聚合物增加的作用。相比于聚山梨酯80，聚山梨酯20更有利于减缓聚合物含量增加，因此本发明的药物制剂优选使用聚山梨酯20作为表面活性剂，而聚山梨酯80同样也有减缓聚合物含量增加的作用，因此可作为本发明的药物制剂的可选的表面活性剂。由于实验组4在振荡稳定性测试中聚合物含量增加仅为0.06％，为各实验组中最优，并且在冻融稳定性测试中聚合物含量增加为0.41％，与最优组的差异最小，因此浓度为0.35～0.45mg/ml的聚山梨酯20最优选用于本发明的药物制剂，浓度为0.35-0.45mg/ml的聚山梨酯80可作为本发明的药物制剂的可选的表面活性剂。实施例6：本发明的药物制剂稳定性的影响因素制备本发明的药物制剂，其中cd147单克隆抗体的浓度为20.0mg/ml，琥珀酸缓冲液的浓度为25mmol/l，海藻糖的浓度为75mg/ml，聚山梨酯20的浓度为0.40mg/ml，制剂的ph为5.5。使用所得制剂进行影响因素测试，包括高温稳定性测试、光照稳定性测试和冻融稳定性测试。各个测试结果示于表10中。由表10可以看出，在高温、光照和冻融稳定性测试条件下，本发明的制剂的蛋白浓度、ph、渗透压、功能活性和结合活性均保持在预设标准范围内。在高温测试条件下，本发明的制剂的蛋白纯度(ce-sds)降低0.7％，聚合物含量增加0.1％；在光照测试条件下，本发明的制剂的聚合物含量增加2.24％，蛋白纯度(ce-sds)下降1.5％，表明本发明的制剂应避光保存；在冻融测试条件下，本发明的制剂的蛋白纯度(ce-sds)降低0.1％，聚合物含量增加0.05％。在各个测试终点时，本发明的制剂的纯度(ce-sds)和聚合物含量均符合预设标准。因此，本发明的药物制剂能够较好地保持cd147单克隆抗体的稳定性。为了更好地保持抗体的稳定性，优选在2-8℃的温度下避光储存本发明的药物制剂。实施例7：本发明的制剂的长期稳定性使用cd147单克隆抗体、琥珀酸缓冲液、海藻糖和聚山梨酯20，制备3个批次的本发明的制剂，分别命名为a组、b组和c组，其中cd147单克隆抗体的浓度为20.0mg/ml，琥珀酸缓冲液的浓度为25mmol/l，海藻糖的浓度为75mg/ml，聚山梨酯20的浓度为0.40mg/ml，制剂的ph为5.5。对a-c组制剂进行长期稳定性测试，结果列于表11中。将制剂置于注射剂瓶中，以溴化丁基胶塞密封瓶口，以铝塑组合盖紧固瓶口。将该制剂在2-8℃下避光密闭储存至少6个月，定期取样检测制剂的蛋白浓度和纯度等。由表11可以看出，在6个月的测试终点时，a-c组制剂的蛋白浓度、ph、渗透压和功能活性无明显变化；由ce-sds法测得的蛋白纯度分别降低0.2％、0.9％和0.3％，由se-hplc法测得的聚合物含量分别上升0.12％、0.14％和0.20％。a-c组制剂的聚合物含量均符合预设标准；结合活性的变化也满足预设标准。这表明本发明的制剂在2-8℃下能够稳定储存6个月。实施例8：本发明的制剂的稀释稳定性制备本发明的制剂，其中cd147单克隆抗体的浓度为20.0mg/ml，琥珀酸缓冲液的浓度为25mmol/l，海藻糖的浓度为75mg/ml，聚山梨酯20的浓度为0.40mg/ml，制剂的ph为5.5。使用0.9％nacl注射液稀释制剂，使得制剂中的抗体浓度由20.0mg/ml降低至0.5mg/ml。在稀释稳定性测试条件下测定经稀释的制剂的稳定性。该稀释稳定性测试重复进行三次，分别为a、b和c组。所得结果如表12所示。由表12可以看出，a-c组制剂在经稀释之后，制剂的ph值、蛋白浓度、蛋白纯度(ce-sds法)、单体和聚合物含量(se-hplc法)、不溶性微粒、功能活性、结合活性的变化均符合预设标准，这表明本发明的制剂在用0.9％nacl注射液稀释40倍后，可在25±2℃下稳定储存至少8小时。本发明不限于本文所述的具体实施方案的范围。事实上，根据上述说明，本发明的各种修改和改变对本领域技术人员而言是容易想到的。这些修改和改变也落在所附权利要求的范围内。sequencelisting<110>江苏太平洋美诺克生物药业有限公司<120>稳定的包含cd147单克隆抗体的药物制剂<130>022079-8007cn02<160>22<170>patentinversion3.5<210>1<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>cd147单克隆抗体重链cdr1<400>1glyphethrpheseraspalatrpmetasp1510<210>2<211>19<212>prt<213>人工序列<220><223>cd147单克隆抗体重链cdr2<400>2gluileargserlysalaasnasnhisalaprotyrtyrthrgluser151015vallysgly<210>3<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>cd147单克隆抗体重链cdr3<400>3argaspserthralathrhis15<210>4<211>11<212>prt<213>人工序列<220><223>cd147单克隆抗体轻链cdr1<400>4lysalaserglnservalileasnaspvalala1510<210>5<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>cd147单克隆抗体轻链cdr2<400>5tyralaserasnargasnthr15<210>6<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>cd147单克隆抗体轻链cdr3<400>6glnglnasptyrserproprophethr15<210>7<211>117<212>prt<213>人工序列<220><223>cd147单克隆抗体重链可变区vh<400>7gluvallysleuglugluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015sermetlysleusercysvalalaserglyphethrpheseraspala202530trpmetasptrpvalargglnserproglulysglyleuglutrpval354045alagluileargserlysalaasnasnhisalaprotyrtyrthrglu505560servallysglyargphethrileserargaspaspserlysserile65707580iletyrleuglnmetasnasnleuargalagluaspthrglyiletyr859095tyrcysthrargaspserthralathrhistrpglyglnglythrleu100105110valthrvalserala115<210>8<211>133<212>prt<213>人工序列<220><223>cd147单克隆抗体重链可变区vh<400>8metglytrpsercysileileleupheleuvalalathralathrgly151015gluvallysleuglugluserglyglyglyleuvalglnproglygly202530sermetlysleusercysvalalaserglyphethrpheseraspala354045trpmetasptrpvalargglnserproglulysglyleuglutrpval505560alagluileargserlysalaasnasnhisalaprotyrtyrthrglu65707580servallysglyargphethrileserargaspaspserlysserile859095iletyrleuglnmetasnasnleuargalagluaspthrglyiletyr100105110tyrcysthrargaspserthralathrhistrpglyglnglythrleu115120125valthrvalserala130<210>9<211>111<212>prt<213>人工序列<220><223>cd147单克隆抗体重链可变区vh<400>9gluvallysleuglugluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015sermetlysleusercysvalalaserglyphethrpheseraspala202530trpmetasptrpvalargglnserproglulysglyleuglutrpval354045alagluileargserlysalaasnasnhisalaprotyrtyrthrglu505560servallysglyargphethrileserargaspaspserlysserile65707580iletyrleuglnmetasnasnleuargalagluaspthrglyiletyr859095tyrcysthrargaspserthralathrhistrpglyglnglythr100105110<210>10<211>127<212>prt<213>人工序列<220><223>cd147单克隆抗体重链可变区vh<400>10metglytrpsercysileileleupheleuvalalathralathrgly151015gluvallysleuglugluserglyglyglyleuvalglnproglygly202530sermetlysleusercysvalalaserglyphethrpheseraspala354045trpmetasptrpvalargglnserproglulysglyleuglutrpval505560alagluileargserlysalaasnasnhisalaprotyrtyrthrglu65707580servallysglyargphethrileserargaspaspserlysserile859095iletyrleuglnmetasnasnleuargalagluaspthrglyiletyr100105110tyrcysthrargaspserthralathrhistrpglyglnglythr115120125<210>11<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>cd147单克隆抗体轻链可变区vl<400>11serilevalmetthrglnthrprothrpheleuvalvalseralagly151015aspargvalthrilethrcyslysalaserglnservalileasnasp202530valalatrptyrglnglnlysproglyglnserprolysleuleuile354045phetyralaserasnargasnthrglyvalproaspargphethrgly505560serglytyrglythraspphethrphethrileserthrvalglnala65707580gluaspleualavaltyrphecysglnglnasptyrserproprophe859095thrpheglyserglythrlysleugluilelysarg100105<210>12<211>124<212>prt<213>人工序列<220><223>cd147单克隆抗体轻链可变区vl<400>12metglytrpsercysileileleupheleuvalalathralathrgly151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