一种硫酸氢氯吡格雷冻干口腔崩解片的制作方法

本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷口腔崩解片的制备方法。该口腔崩解片采用冻干工艺，硫酸氢氯吡格雷稳定性获得充分的保障。属于医药领域。
背景技术：
：血栓是很多心脑血管疾病的元凶。随着人类年龄的增长，人体血液血脂含量的增长、变稠，血管壁逐渐增厚、变硬，血栓愈发的容易形成。冠状动脉综合征，心肌梗死，缺血性脑卒中等致死率极高的疾病都与血栓关系密切。硫酸氢氯吡格雷是抗凝血、抗血栓的龙头型药品，广泛且大量应用于由血栓引起的各种心脑血管疾病，相关领域的用药地位几乎无可替代。1999年由赛诺菲公司研制上市，商品名波立维®，英文商品名plavix®，2005年中国国产药品上市。已上市产品的剂型为片剂，其规格包括25mg、75mg（以氯吡格雷计算），相当于硫酸氢氯吡格雷32.63mg、97.88mg。硫酸氢氯吡格雷已被用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件，如心肌梗死（从几天到小于35天），缺血性卒中（从7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病，急性冠脉综合征，急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非q波心肌梗死）。与阿司匹林合用时，用于经皮冠状动脉介入术后置入支架的维持治疗，急性冠脉综合征患者的溶栓治疗等。在公开的技术显示，赛诺菲所研制硫酸氢氯吡格雷片通过干法制粒工艺制备，其工艺步骤包括混合，润滑，压实，破碎筛分，制成颗粒,干燥，加外加辅料混匀，压片，包衣。与传统的干法造粒工艺相比，多出一步过程中的干燥，这与硫酸氢氯吡格雷强烈吸潮的特性是相关的。在常规的口服固体片剂制备中，硫酸氢氯吡格雷有一系列的问题和难点是共知的。将硫酸氢氯吡格雷制成冻干型的口腔崩解片可以将这些问题和难点几乎都能完美解决。传统压制工艺中，润滑剂的加入是不可避免的，硫酸氢氯吡格雷与经典的硬脂酸镁、硬脂酸锌润滑剂存在着相容性问题。us5520928、us4591592、wo0001364、wo2005070464、cn200610063151等专利为解决此问题设计了各种方案，都不甚理想。plavix®为解决润滑剂相容性问题，采用了聚乙二醇6000及氢化蓖麻油做润滑使用。这种方法虽然缓解了硫酸氢氯吡格雷与润滑剂的相容性问题，但聚乙二醇6000约60℃，氢化蓖麻油约75℃都属于较低的熔点。如此低熔点对压片中承受的重压进而发热是难以适应的，在压片过程中经常造成黏片，而且黏片的时间和程度还难以控制。本发明所选用的冻干工艺则根本不需要加入润滑剂。硫酸氢氯吡格雷强烈的吸潮效应是公知的，这也是普通片剂制备过程中较难克服的问题。诸如在制备过程中额外加干燥步骤，加包衣等，都是为了减弱吸潮带了的对片剂的不良影响。将硫酸氢氯吡格雷制成冻干型口腔崩解片，整个制备过程中，或处于溶液状态，或处于冻结真空状态，或置于密闭包装中，吸潮对这些程序的影响微乎其微。硫酸氢氯吡格雷在水的作用下容易水解，这种水解反应随温度的升高而变化趋向剧烈。本发明虽然在冻干前配制硫酸氢氯吡格雷溶液时直接使用了水，但溶液采用低温配制，较短时间内即进入了冻结状态，通过冻干后，成品片剂水分可以制在了2%以下，甚至更低，这种状态下水解的发生是微乎其微的。而传统工艺，无论湿法、干法由于硫酸氢氯吡格雷本身极强吸潮的特性，加之不适于使用较高温度干燥的客观情况，成品片剂中水分控制在≤3%都较为困难。传统压制片工艺中混合、压片等各环节也将升高物料体系的温度，造成稳定性的进一步变差。冻干工艺不存在这些工艺环节，稳定性更容易获得保障。硫酸氢氯吡格雷存在多晶型现象，cn99807458对此有详细的阐述，其中上市产品使用或经常被讨论的是晶型1和晶型2。本发明制成的冻干口腔崩解片，属于不同的无定型状态，较之晶型1和晶型2有更好更快的溶解表现。硫酸氢氯吡格雷片的服用人群，多是老年患者，且经常或心或脑有损伤，思维、吞咽行动经常存在一定障碍。冻干型口腔崩解片放入口腔后会随着唾液的浸润而自动溶化呈液体，硫酸氢氯吡格雷及冻干片本身调至的弱酸性状态又往往能轻微刺激唾液的分泌，完全没有服用障碍。普通压制工艺的口崩片或分散片也可以在口腔中较快的分散开，但往往不能完全溶化，存在大量沉渣，在口腔形成砂砾感，较强的附着感等，体验感完全不如冻干片。技术实现要素：本发明的基本组成包括硫酸氢氯吡格雷、明胶、ph调节剂、矫味剂和支撑剂。硫酸氢氯吡格雷为活性成分，在本发明中拥有很宽的用量适用范围，确切的说，从0~100mg都能做成口腔崩解片。根据常规的治疗需要，本发明选择的药物使用范围为20mg~100mg。推荐将25mg、75mg（以氯吡格雷计算）两种不同量的硫酸氢氯吡格雷制成口腔崩解片，如此可以非常便利临床上对药物的使用。除硫酸氢氯吡格雷外，其他适宜的氯吡格雷盐也可以进行类似的冻干口腔崩解片制备，例如盐酸氯吡格雷、苯磺酸氯吡格雷、氢溴酸氯吡格雷等。本发明中明胶的使用，会大幅度改善口腔崩解片的性状。考虑到硫酸氢氯吡格雷在冻干口腔崩解片中的质量较大，较容易造成冻干片过于松散或粉末化，明胶的存在对冻干片剂保持足够的强度和韧性，维持完整的结构有重要的意义。明胶对本发明口腔崩解片性状的改善，体现在片剂强度增加，方便取用，韧性增强不易破碎。明胶可以选自普通生物源明胶，也可以选自经水解或部分水解的明胶。考虑到明胶的溶解特性，制备过程中，往往首先将明胶进行溶解、溶胀。为了加速这个进程，经常采用加热的方式进行促进。本发明中，明胶在水溶液中的浓度为0.5%~10%，优选使用的浓度为1%~8%。具体在本发明的口腔崩解片中明胶的含量范围是1mg~20mg/片。本发明中使用的支撑剂，原则上可以使用任何安全的，可以药用的，水溶性固体物质。然而考虑到最终产品的味觉效果和片形的好坏，发明者将支撑剂的选择范围定在糖类、糖醇类、氨基酸类、水溶性纤维素类、聚维酮类。糖类中如蔗糖、葡萄糖、果糖、木糖、乳糖、麦芽糖、甘露糖、山梨糖等等，也可以是低聚糖或高聚糖。低聚糖如低聚麦芽糖、低聚果糖，高聚糖如葡聚糖（右旋糖酐）等。糖醇类中如木糖醇、山梨糖醇、异山梨醇、甘露醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇等等。氨基酸类中如甘氨酸、甘氨酸钠也可以作为支撑剂使用，但考虑到成本并不推荐。小分子盐，小分子有机酸也可以作为支撑剂，例如氯化钠，磷酸钠盐，枸橼酸盐，枸橼酸，酒石酸等等。聚维酮及水溶性纤维素中如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。对冻干工艺成片可以起到片剂性状改良的作用，但这些产品经常有比较明显的致黏效应。当少量使用时，对产品并不会产生大的影响，但用量较多时片剂产品进入水中后，黏度增长，并不利于迅速溶化和其中活性成分的迅速释放。此外，黏性物质过多，也不利于最终冻干片从包材中脱离，即冻干片可能会在包材接触面黏附过牢。本发明中，支撑剂在水溶液中的浓度为0.2%~10%，优选使用的浓度为0.5%~5%。具体在本发明的口腔崩解片中支撑剂的含量范围是2mg~30mg/片。本发明中如以糖或糖醇为支撑剂，会使片剂具有一定的甜味，但这经常不足以矫正硫酸氢氯吡格雷所造成的显著酸味。为了改善口感，矫味剂的加入成为一种需要，甜味是首选的矫味剂选择项。非糖强效甜味剂中，糖精及其钠盐、阿司帕坦、甜蜜素、蔗糖素等都可以选择。硫酸氢氯吡格雷具有较强的酸性，其溶解度伴随有明显的ph依赖特性。在没有调节的情况下，硫酸氢氯吡格雷极易溶于水，其水溶液ph值小于1。过酸的溶液将造成较强的腐蚀性、刺激性，味觉上也难以接受，患者无法服用，所以制备过程中需要将溶液调节至口服可以接受的范围，研究显示较弱的酸性环境患者是可以接受的，例如在ph≥2.5时，而ph≥3.0时则更佳。不同ph环境下过饱和硫酸氢氯吡格雷溶液放置12小时测定溶解度ph值1.02.03.03.54.0平衡溶解度（mg/ml）94413741187ph3时不同温度下硫酸氢氯吡格雷溶液放置12小时测定溶解度温度（℃）51020平衡溶解度（mg/ml）554841包合溶液由ph1环境调节至ph3.5环境，不同时间测定的硫酸氢氯吡格雷溶解度时间（min）1103060120溶解度（mg/ml）418241180147107检测方式：高效液相色谱法。溶解方式：将硫酸氢氯吡格雷溶于水中，制成过饱和溶液。ph调节方式：以氢氧化钠单向调节。溶解度测定方式：在溶液中，直接取液过滤后测试。平衡溶解度测定方式：将饱和溶液静止24小时，然后取上清液，过滤后测试。ph越小越酸硫酸氢氯吡格雷溶解度越好，但是太酸的产品并不适于直接服用。ph越大硫酸氢氯吡格雷溶解度变差，不利于高浓度溶液的形成，不利于冻干产品的制备。ph2.5~ph4.0是适合冻干口腔崩解片制备的，其中优选的ph3.0~ph3.5是最优的范围，结合口感和溶解度要求更好的。温度降低对硫酸氢氯吡格雷溶解的影响是有限的。工艺先将硫酸氢氯吡格雷溶解于水，形成相对强酸性水溶液，然后调碱，在硫酸氢氯吡格雷析出前冻结溶液。所配制用于冻干的硫酸氢氯吡格雷溶液浓度范围为20mg/ml~150mg/ml，更适宜的浓度为40mg/ml~100mg/ml。更大的溶液浓度，需要更快的冻结前操作，甚至可能有析出成混悬产品的可能。本发明推荐的工艺过程是先以温或热水化开溶解明胶，然后将明胶水溶液溶解支撑剂、矫味剂，制成空白溶液。将空白溶液温度降至室温，加入硫酸氢氯吡格雷，溶解完全。加入ph调节剂，将ph调至目标范围。溶液迅速分装至片形模具中，低温冻结。进入真空状态，冻干。在此基本程序中，ph调节剂选用的是碱性物质或溶液，ph调节剂在硫酸氢氯吡格雷溶解完全后加入是为了避免提前加入使溶剂呈碱性，从而限制硫酸氢氯吡格雷的溶解效率。ph调节剂的加入需要保障溶液体系有足够的搅拌或分散效率，这可以避免较长时间的局部碱性过大，硫酸氢氯吡格雷大量析出。能用于制药的无机碱，有机碱或碱式盐均可作为ph调节剂应用于本发明。本发明中，允许少量水溶性黏性物质的加入，以对冻干片片型的强度和稳定起巩固作用。聚维酮、水溶性纤维素类在特定处方中可以加入。溶液配置过程中，如发现或怀疑有气泡产生，有必要对溶液进行脱气处理。因为气泡的存在容易破坏冻干产品的形态。溶液中固形物的含量范围为5%~30%（w/v），优选的固形物含量范围为10%~25%，其中包含硫酸氢氯吡格雷、明胶、支撑剂、矫味剂和其他可能加入的成分。硫酸氢氯吡格雷溶液，从溶解到冻实的时间越短越好。一般被分装至片形模具包材中的溶液量有限，所以冻实的时间往往较短。溶液存在的时间，主要取决于溶液的体积以及分装的速度，而分装的速度取决于分装头的多少以及分装的效率。更短的溶液存在时间有利于硫酸氢氯吡格雷的稳定性。同时硫酸氢氯吡格雷在溶液中是由低ph向高ph进行调节，调节后随着时间的推移，溶液中可以容纳的硫酸氢氯吡格雷量是下降的，时间越长可能析出的风险就越大。当溶液中硫酸氢氯吡格雷浓度达到100mg/ml时，应将从调节ph到完成分装再到冻结实的总时长控制在2小时以内。溶液ph调节完毕后，分装至片型包装模具中预备速冻。当溶液量较大时，分装时间过短是不可以接受的。可以采取分灌制备的方式或在线调节ph的方式以避免分装时间受到限制。分罐制备的方式将溶液配制在一个较大的容器中，将部分溶液分到一个相对较小的容器中，调节小容器ph值，从该容器中导出调好ph的溶液进行分装。小容器中溶液量较小，可以较快完成分装。在线调节ph的方式是指硫酸氢氯吡格雷溶液和ph调节溶液并不互相直接加入，而是在管道路线中实现混合。通过控制溶液的排量，力度以及管道的长度等保障混合均匀性。分装之前不混合，混合后很快分装，这种操作，必要时可以添加一个小型的混合腔体。生产时，需要根据现场设备情况，充分考虑ph用量和流量的准确性，进行充分生产验证。溶液分装至片形模具的容量范围为0.1ml~1.5ml，优选的体积为0.2ml~0.6ml。这种片型模具一般以泡罩包装的形式出现，可以是圆形的，也可以是椭圆，类方等非圆型。更大的片可能限制入口的便利性，而更小的片则会显著提升对溶液分装的效率要求。综合规划溶液分装量及5%~30%的固形物含量，较优的口腔崩解片经冻干后质量会在30mg~150mg，更优的质量范围为35mg~120mg。本发明中溶液迅速冻结的方式，实验室经常通过低温冰箱或低温冷阱实现，实验室和生产中都可以通过低温通道得以实现。低温通道即溶液在分装至片形模具后的传送途中迅速降温的方式，这种通道的降温方式较为剧烈，需要使用较多的冷媒，例如液氮，氢氟烷烃，氟氯烷烃等制冷剂。如使用液氮是通过液氮流转进行快速降温，如使用烷烃类制冷剂则是通过压缩泵原理进行工作。速冻完成后，一般不再储存而是直接转移或传送至干燥箱进行冻干，除非能保障超低温状态得以一直持续，而这将给液氮的用量或制备线上的耗能带来严重的负荷。片形物中的温度要求低于-40℃，优选为低于-50℃。干燥箱是冻干机重要的组成部分，冻干开始后，设备进行抽真空，真空程度≤10bar，优选的真空度为≤1bar。预冻的物料在真空状态下，持续以升华的形式除去水分，而这个过程中，水分升华吸热维持物料的低温状态，此为一级干燥。冻干机自带的温度调剂功能，可以加热或降低物料容器的温度，以保障产品物料温度一直在设定的范围内。所以冻干机带有温度调节功能在口腔崩解片的制备过程中是重要的。整个一级干燥时间，以水分控制为准，控制水分≤5%，优化的控制指标是水分≤2%，生产中进行了必须的验证后，可以以时间进行参数设定。更低的水分，降低了其后二级干燥的时间和难度。为了达到这个水分控制水平，一级干燥可以在20小时以内。优秀的工艺可以将一级干燥时间控制在8小时以内。一级干燥完成后，冻干机持续保持真空状态，逐渐升温以除去极少量初始未能升华除去的水分，此为二级干燥。二级干燥温度最终可以升高至不超过60℃。二级干燥，产品仍以水分为控制指标，最终干燥至产品水分含量≤2%。完成二级干燥，口腔崩解片制备即算完成了冻干步骤，接下来需要转移出冻干机进行包装。硫酸氢氯吡格雷口腔崩解片中各物料均是水溶性材料，冻干完成后，片剂结构较为疏松，这些都加大了产品的引湿特性。所以，承载硫酸氢氯吡格雷溶液并进行冻干的模具包装不仅需要具有优良的抗形变能力，更需要有较好的水分隔绝能力。包装材质一般选择金属材质为基本结构，如不锈钢、铝等，加以特殊膜层隔离金属与药物的直接接触。膜材选用可以药用的材质，例如聚乙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚四氟乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、环氧树脂等等。待完成冻干，承载冻干口腔崩解片的包材移出冻干机后，需及时覆上封闭材料，如覆铝箔，覆含铝层纸膜等。所附材料必须满足产品与外界完全隔离的要求。冻干硫酸氢氯吡格雷口腔崩解片的质量控制，最重要的是硫酸氢氯吡格雷含量的降低，即控制活性成分的降解。其次是优良的冻干成型效果，需要冻干片形完整，有一定物理强度和韧性，便于从包材中取出，便于患者或护理人员拿住而不会出现破碎、散塌等。然后是快速的溶化特性，口腔崩解片1分钟溶化或崩散的要求相对是低的。通过冻干工艺制成的硫酸氢氯吡格雷口腔崩解片，片剂中硫酸氢氯吡格雷以无定形形式存在，见附图1。通过加速实验（40℃），市售硫酸氢氯吡格雷普通压制片（波立维）与硫酸氢氯吡格雷冻干口腔崩解片的稳定性比较，以相对于标示的百分含量评价。时间市售硫酸氢氯吡格雷普通片（%）市售产品中氯吡格雷酸含量（%）（实施例1）冻干口腔崩解片（实施例1）产品中氯吡格雷酸含量（%）新购/新制100.40.03199.10.0531个月100.60.07499.00.0663个月99.50.13298.50.0826个月99.30.20498.70.129氯吡格雷酸以面积归一法计算，峰面积百分比表示。实施例1组分用量g/1000片硫酸氢氯吡格雷32.6明胶12聚维酮k303阿司帕坦0.10氢氧化钠调ph至3.2溶解用水（终挥去）400ml将处方量明胶加入300ml水中，加热至80℃，搅拌，使完全溶清。加入处方量甘露醇、阿司帕坦，搅拌，使完全溶解。溶液降温至约25℃，加入硫酸氢氯吡格雷，搅拌，使完全溶解。加入1mol/l氢氧化钠溶液调ph至3.2。分装溶液至铝塑泡眼中，300μl/片。快速冷冻，使硫酸氢氯吡格雷溶液迅速降低温度至-50℃~-80℃，完全冻结。保障冻结品温度在原范围，将预冻片转运至冻干机。抽真空，启动冻干，真空要求＜1bar。持续冻干7小时，时间达到，停止冻干制冷，维持真空，待样品自然升温至25℃，持续20分钟，继续升温至40℃，加热至水分＜2%，即可出柜。密封包装。取冻干片，进行粉末衍射测试，见附图1。硫酸氢氯吡格雷普通压制片与硫酸氢氯吡格雷冻干口腔崩解片溶化性评价比较。方式硫酸氢氯吡格雷普通压制片（实施例1）冻干口腔崩解片2ml水中静止观察无法完全崩散，大量沉渣38秒完全溶化200ml水中静止观察12分57秒完全崩散，大量沉渣17秒完全溶化实施例2组分用量g/1000片硫酸氢氯吡格雷97.9明胶20葡聚糖10糖精钠0.06氢氧化钠调ph至3.0溶解用水（终挥去）1000ml实施例3组分用量g/1000片硫酸氢氯吡格雷32.6明胶18甘露醇15安赛蜜0.1氢氧化钠调ph至3.5溶解用水（终挥去）400ml当前第1页12