本发明涉及医药领域，提供一种达托霉素或其盐的组合物及其制备方法。
背景技术：
达托霉素用于治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染以及菌血症的环状脂肽抗生素。注射用达托霉素可静脉内给药，其在制备成可注射用的液体形式之前主要以冻干粉末的形式保存，在使用前将其溶解重建即复溶。
为了提高冻干粉形式的达托霉素的储存稳定性，在冻干粉制备过程中需要加入冻干保护剂，有很多中物质可以作为冻干保护剂使用，常用的冻干保护剂包含乳糖、蔗糖、棉子糖、葡聚糖、甘露糖醇、肌醇、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、纤维素二糖、麦芽糖、海藻糖、甘氨酸等，但是不同的冻干保护剂在不同的药物中起到的保护作用存在较大的差异，因此，寻找合适的提高药物稳定性的保护剂是研究人员一直关注的问题。
专利wo2011063419公开了以甘氨酸、蔗糖、海藻糖或甘露醇作为冻干保护剂，能够提高达托霉素固体制剂的稳定性和重建速率。专利cn1616083a公开了包含甘露醇和右旋糖酐的达托霉素冻干制剂，还公开了含乳糖的达托霉素冻干制剂。wo2013103801公开了喷雾干燥方法制备含达托霉素和聚乙二醇的冻干制剂。
技术实现要素：
本发明发现了一种优于现有的以蔗糖为作为赋形剂的达托霉素的新的组合物，以肌醇作为达托霉素的赋形剂可大大提高达托霉素粉末及重建或复溶溶液的稳定性，同时能够提高冻干制剂的重建速率。
本发明提供一种包含达托霉素或其盐和肌醇的组合物，其可以是液体形式，也可以是粉末形式。
本发明的一些实施方案中，组合物中包含达托霉素或其盐和肌醇。
本发明的另一些实施方案中，达托霉素或其盐与肌醇的质量比为1:5至10:1范围内的任意值。
本发明的又一些实施方案中，达托霉素或其盐与肌醇的质量比为1:2至5:1范围内的任意值。
本发明的再一些实施方案中，达托霉素或其盐与肌醇的质量比为1:1至5:2范围内的任意值。
本发明的一些实施方案中，达托霉素或其盐与肌醇的质量比为5:4。
本发明的一些实施方案中，所述的组合物还包含缓冲剂。
本发明的另一些实施方案中，所述的缓冲剂选自磷酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、硼酸盐和碳酸盐中的至少一种。
本发明的一些实施方案中，达托霉素或其盐含量为5％-15％范围内的任意值，肌醇含量为2％-30％范围内的任意值。其中示例性的5％表示每100ml溶液中包含5g的达托霉素或其盐，肌醇的含量解释与其类似。
本发明的另一些实施方案中，所述的组合物包含达托霉素或其盐、肌醇和缓冲剂，其中达托霉素或其盐含量为8％-12％范围内的任意值，肌醇含量为2％-15％范围内的任意值。含量的解释同上。
本发明的又一些实施方案中，所述的组合物包含达托霉素或其盐、肌醇和缓冲剂，其中达托霉素或其盐含量为10％范围内的任意值，肌醇含量为8％范围内的任意值。含量的解释同上。
本发明的一些实施方案中，所述组合物的ph为4.0-8.0范围内的任意值。
本发明的另一些实施方案中，所述组合物的ph为4.7-7.4范围内的任意值。
本发明的又一些实施方案中，所述组合物的ph为5.5-7.4范围内的任意值。
本发明的再一些实施方案中，所述组合物的ph选自5.5、6.0、6.5、7.0或7.4。
本发明的一个实施方案中，所述组合物包含达托霉素或其盐、肌醇和磷酸盐缓冲液，其中达托霉素或其盐与肌醇的质量比为5:4，ph选自5.5、6.0、6.5、7.0或7.4。
本发明的又一个实施方案中，所述组合物包含达托霉素或其盐、肌醇和磷酸盐缓冲液，所述的达托霉素或其盐的含量为10％，所述肌醇的含量为8％，ph选自5.5、6.0、6.5、7.0或7.4。
本发明还提供一种无菌粉末，其通过将上述实施方案中液体形式的组合物转化成粉末制备而成。
本发明的一些实施方案中，通过冷冻干燥或喷雾干燥的方法将上述实施方案中液体形式的组合物制备成达托霉素或其盐无菌粉末制剂。
本发明还提供一种组合物，其通过重建或复溶本发明中的达托霉素或其盐无菌粉末得到。
本发明还提供一种制备达托霉素或其盐无菌粉末组合物的方法，所述的方法包含将前述实施方案中的液体形式的组合物进行冷冻干燥或喷雾干燥制备成粉末制剂。
术语
“组合物”表示含有一种或多种本文所述达托霉素或其盐与其他化学组分的混合物，所述其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。本文中，“组合物”和“制剂”并不互相排斥。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照有利于生产的常规条件或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例1：达托霉素冻干剂的制备
a、溶液的配制
20％达托霉素水溶液：称取约5g达托霉素至100ml烧杯中，加入约15ml纯化水，冰水浴搅拌至溶解(溶解过程中，磁子慢速搅拌，避免产生太多泡沫，不利于后期定容)。转移至25ml容量瓶，纯化水定容。
4mnaoh溶液：称取约1.6g氢氧化钠至25ml烧杯中，加入约6ml纯化水搅拌溶解，转移至10ml容量瓶，冷却至室温，纯化水定容。
1mnaoh溶液：称取约0.8g氢氧化钠至50ml烧杯中，加入约15ml纯化水搅拌溶解，转移至20ml容量瓶，冷却至室温，纯化水定容。
磷酸盐缓冲液：按照公知的方法配制磷酸盐缓冲液，按照需要对应地调节不同的ph值。
b、达托霉素冻干制剂的制备
处方信息1：
处方信息2：
处方信息3：
处方084：移取5ml20％达托霉素水溶液，称取0.0358g十二水磷酸氢二钠，冰水浴搅拌溶解。用氢氧化钠调节ph至6.0，将上述溶液转移至10ml容量瓶中，纯化水定容。
处方085：移取5ml20％达托霉素水溶液，称取0.0358g十二水磷酸氢二钠，冰水浴搅拌溶解，称取1.5g蔗糖加入，冰水浴搅溶解。用氢氧化钠调节ph至6.0，将上述溶液转移至10ml容量瓶中，纯化水定容。
处方231：移取5ml20％达托霉素水溶液，称取0.0358g十二水磷酸氢二钠，冰水浴搅拌溶解，称取0.8g肌醇加入，冰水浴搅溶解。用氢氧化钠调节ph至6.0，将上述溶液转移至10ml容量瓶中，纯化水定容。
按照上述处方配制方法，调整缓冲液和ph值配制上述列表中其它溶液。处方信息4：
265：移取5ml20％达托霉素水溶液，称取1.5g蔗糖加入，冰水浴搅溶解。用氢氧化钠调节ph至4.7，将上述溶液转移至10ml容量瓶中，加入适当的磷酸盐缓冲液定容。
266：移取5ml20％达托霉素水溶液，用氢氧化钠调节ph至4.7，将上述溶液转移至10ml容量瓶中，加入适当的磷酸盐缓冲液(终浓度10mm)，加入适当的磷酸盐缓冲液定容。
267：移取5ml20％达托霉素水溶液，称取0.8g肌醇加入，冰水浴搅溶解。用氢氧化钠调节ph至4.7，将上述溶液转移至10ml容量瓶中，加入适当的磷酸盐缓冲液定容。
268-282：按照上述三个处方配制方法，对应处方信息替换保护剂和调整ph来配制溶液。
将上述处方样品冷冻干燥处理，之后将其在40℃条件下的放置7天，检测达托霉素稳定性及重建速率。
结果分析：
筛选不同ph条件下不同的冻干保护剂对达托霉素稳定性的影响，从表1、表2、表5的数据可以发现，除蔗糖外的冻干保护剂无论从稳定性还是重建速率方面的考察结果都不理想，与不加保护剂的制剂相差不大。进一步筛选冻干保护剂，发现肌醇与蔗糖效果相当，甚至优于蔗糖，数据见表3、表4、表6。
进一步考察不同ph条件下，表7数据显示，未加保护剂的处方稳定性最差，40℃7天后纯度降低1.5％以上；而达托霉素-蔗糖冻干制剂及达托霉素-肌醇冻干制剂表现出良好的稳定性。除ph4.7条件外，其他ph条件下达托霉素-肌醇冻干制剂纯度变化值均小于达托霉素-蔗糖冻干制剂。其中达托霉素-肌醇冻干制剂(ph＝6.0)稳定性最好，40℃-7天实验条件下纯度仅降低0.17％，明显优于达托霉素-蔗糖冻干制剂(ph＝6.0)，略优于达托霉素-蔗糖(ph＝4.7)，数据见表7。重建结果显示，除ph＝4.7条件下肌醇重建时间＞3min外，其他处方重建时间均约1min，重建迅速，数据见表8。
表1不同冻干保护剂不同ph条件下达托霉素的纯度变化
表2不同冻干保护剂不同ph条件下有关物质和水分
表3ph6条件下不同冻干保护剂的筛选(达托霉素纯度变化)
表4ph6条件下不同冻干保护剂的筛选(总杂质变化)
表5不同冻干保护剂不同ph条件下重建时间
表6ph6条件下不同冻干保护剂重建时间
表7不同ph条件下蔗糖与肌醇作为保护剂时冻干制剂的纯度变化对比
表8不同ph条件下蔗糖与肌醇作为保护剂时冻干制剂的重建速率对比