专利名称:制备新的雌三醇酯方法
本发明是关于新的雌三醇酯，它的制备方法及制备含有此新的雌三醇酯的医用药物。本发明所述的新的雌三醇酯为通式(Ⅰ)的化合物。
其中R在各个情况下为2至10个碳原子的单羧酸的基。
用化学号1、3、5(10)-雌三烯-3、16α、17β-三醇表示的雌三醇是一种重要的自然界的奥斯特鲁根(OEtrogen)激素。
在奥斯特鲁根(Oestrogen)出现减少时，雌三醇在制剂中作为有效成份代奥斯特鲁根(Oestrogen)，例如在妇女闭经期。
因为雌三醇在身体中很快被排出，所以必须在很短的间隔(每日1至3次)就得给药。
在文献也已描述几种雌三醇的酯，例如雌三醇-三酯，16，17-二酯和16-单酯在化学学报，11(1963)510-514页中有报导，此外，3-醋酸酯，3、16-二醋酸酯和16、17-二醋酸酯在堪地那维亚的ACTA化字22(1968)254页也报导过。
雌三醇丁二酸酯例外，该酯必须一日三次给药，再没有雌三醇的酯类在医疗上用过。
至今没有被公开的2至10个碳原子单羧酸雌三醇的3、17β-二酯，在奥斯特鲁根激素作用的强度和持续时间方面，胜过雌三醇。
在通式Ⅰ中的酯基R主要是相同的，来自脂肪族的，环烷-脂肪族的或芳香族的单羧酸。优先选用的酯基R是醋酸基，丙酸基，丁酸基，异丁酸基，新戊酸基，戊酸基，己酸基，庚酸基，辛酸基和癸酸基，此外，β-环戊基丙酸基和安息香酸基。更为优先的化合物其化学式如下3，17β-二醋酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇3，17β-二丙酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇3，17β-二异丁酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇3，17β-二戊酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇3，17β-二己酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇3，17β-二新戊酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇3，17β-二癸酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇3，17β-二苯甲酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇3，17β-二丁酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇这些化合的制备方法将通过本发明的实例进行叙述。
奥斯特鲁根的活性和新的雌三醇酯的长效性能与雌三醇酯相比，按照鲁宾改良的子宫增长试验对卵巢切除的老鼠进行了测定(内分泌学49(1951)429-439页。)成年的已切除卵巢的老鼠，重量约为150g，每试验组6只老鼠，一次用各自的试验物质或相关物质(雌三醇)给药的当日做为试验的第一天(d1)。将药物溶于一由苯甲酸苄酯和蓖麻油组成的比例为4∶6的混合物中。日剂量为0.2毫升皮下给药。对于对照组只给0.2毫升不含药物的苯甲酸苄酯和蓖麻油混合物。
起作用的奥斯特鲁根，对于切除卵巢的老鼠的阴道上皮引起独特的改变，出现了极度的阴道上皮增生和表面细胞层角质化，每日作一次阴道涂片，并对涂片做细胞学的判断。
循环状态区分如下1＝间动情期(白血球，有核上皮细胞)。
2＝动情前期(有核上皮细胞)。
3＝动情期(无核角质块)。
4＝动情后期(无核角质块，白血球，上皮细胞)。
为了测定奥斯特鲁根在阴道的持续时间，以日来确定时间，在这些日子里一直保持动情期。
由表1得出，在服用雌三醇后，老鼠有一天时间处在动情期，在服用等克分子数量的雌三醇-二丙醇酯，雌三醇-二丁醇酯，雌三醇-二异丁醇酯，雌三醇-二戊醇酯和雌三醇-二己醇酯以后，动情期持续8、16、23、28、或27天。
表1对切除卵巢的老鼠，用等克分子剂量，一次注射(S、C)雌三醇(E3)或每次一次注射不同的3、17-二酯以后，奥斯特鲁根对阴道作用的接触时间。
化合物 动情期雌三醇(E3) 1天100μgs.c.
E3-二丙酸酯 8天139μgs.c.
E3-二丁酸酯 16天149μgs.c.
E3-二异丁酸酯 23天149μgs.c.
E3-二戊酸酯 28天158μgs.c.
E3-二己酸酯 27天168μgs.c.
在表2中指出了，对切除卵巢的老鼠，在一次注射(s.c)雌三醇(E3)和每次一次注射(s′.c)不同的E-3.17-二酯以后，雌三醇(E3)-血清浓度在时间上的进程，以p mcL/L表示。
为了利用RIA(放射免疫测定法)测定血清-E-浓度，在第一天注射前2小时，及第5、10、15、20、25和30天注射后，抽取老鼠血液。
由表2表明，在使用了雌三醇-3、17-二酯后，放射免疫测定的E3-浓度，比使用等克分子的雌三醇(E3)后，高出5-15倍。
对于二酯来说，一直延至30天都能观察到增高的雌三醇浓度，而对雌三醇只有8天时间。
由老鼠的试验结果看出，通过雌三醇的酯化，不仅作用效果加强，而且作用持续时间也提高了。
通过雌三醇在3、17-位置上的酯化，得到一种自然奥斯特鲁根的代谢作用-稳定的型体，它可用于医疗的各个方面，尽管这种新的酯也能口服，但主要是使用胃肠外的用药方法。因为，只有这样才能显示出新酯的全部优点。通过胃肠外用药才能避免肝通道，以及由此而产生的快速代谢作用。此外，通过胃肠外用药避免了有害肝脏的奥斯特鲁根作用。例如像凝血因素的增高，激素转移旦白增高，血管扩张素增加和脂蛋白的平衡转动。
新的雌三醇酯的主要应用领域是在妇女闭经期取代奥斯特鲁根，这种妇女在更年期患有机能衰退，如头部充血、热感、骨质疏松，皮肤和生殖机能萎缩，此外对妇女来说，还有节制生育力和其他一些妇科指征，例如阴道萎缩、外阴部干皱等等。
服用新的雌三醇酯的剂量可在很大范围内变动，可包括各种有效剂量，与要治疗的情况，与服药的类型和经常性有关，数量大致可以是1至100mg(毫克)。
这种新的酯作为雌三醇的前驱药物用于制造可以注射的或植入卵巢的长效制剂特别合适。它与口服的制剂相比也有优点，只注射一次就够一个月或数个月。举例来说，药片必须每天口服，长效作用的时间与酯的链长和数量有关，与放出有效成分的载体物质类别有关。
一些在生理上可以相溶的溶剂适合作载体物质，在这种溶剂中有效物能够溶解或悬浮。适合作稀释剂的有例如带或不带电解盐或增稠剂添加物的水。因此，储存方式可以是一种水的微晶体悬浮液。
作为稀释剂也常常使用带或不带添加物的油剂，此种添加物是溶液促进剂，表面活化物质，悬浮液或乳化剂，例如油剂有橄榄油、花生油、棉子油、大豆油、蓖麻油、芝麻油。例如溶液促进剂，主要的是苯甲醇和苯甲酸苄酯。一种优先选用的混合物是由6重量部分的蓖麻油和4重量部分苯甲酸苄酯所组成。
在使用新的雌三醇作为长效避孕剂时，这种新酯可以与一种长效促孕素或一种口服促孕素结合起来，这种结合使用可以同时或交替进行。因此，举例来说，可将通式Ⅰ的长效奥斯特鲁根和一种长效促孕素结合一月注射一次。一种油剂的长效促孕素，炔诺酮庚酸盐是适宜的，作为一种微晶悬浮液长效促孕素，6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮是适宜的。
根据所要求的作用持续期的情况，大约可将3至100毫克新的长效奥斯特鲁根与30至300毫克的长效促孕素结合使用。
也可以注射本发明的长效奥斯特鲁根及每日口服一种通用的促孕素，如炔诺酮、炔诺孕酮(Norgestrel)左炔诺孕酮(Levonorgestrel)或环丙孕酮。
植入子宫的制剂可以含有带惰性物的有效物质，例如生物可分解的聚合物，也可将有效物质与硅橡胶加工成植入剂。
，
(其中R如前定义)，是由通式(Ⅱ)的雌三醇-16-甲硅烷基醚
(其中R1，R2，R3可相同或不相同，各自为含1至5碳原子的烷基、苯基或苯甲基)在3-和17β-位置上的氢氧基酯化，所述酯化是用已知的传统方法，在一种碱存在的情况下，与相应的单羧酸RCOOH或一种衍生物，尤其是与酸酐单羧酸的氯化物完成的。作为碱主要考虑叔胺，如吡啶，4-二甲胺基吡啶，可力丁，三乙基胺或这些胺的混合物。
接着进行甲硅烷基醚裂解，同样也是按已知的传统方法进行的，一种优选的方法是在室温下用无水四氢呋喃中的四丁基铵氟化物进行裂解。
作为原料化合物使用的通式Ⅱ的雌三醇-16-甲硅烷基醚，是在溶于甲酰胺中的咪唑存在情况下，通过雌三醇与相应甲硅烷基氯化物的转化制造出来的。甲硅烷基可以考虑如特-丁基二甲基甲硅烷基氯化物，二甲基-2-(3-甲基-丁基)-甲硅烷基氯化物，三甲基-甲硅烷基氯化物和三苯甲基甲硅烷基氯化物。
原料化合物的制造16α-(特丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1，3，5，(10)-雌三烯-3、17β-二醇向冷至-20℃的溶于200毫升二甲基甲酰胺的11、52克1、3、5(10)-雌三烯-3、16α、17β-三醇溶液，在加入6.52克咪唑以后，滴入溶于100毫升二甲基酰胺的13.24克的特-丁基-二甲基甲硅烷基氯化物溶液。此种反应混合物在继续冷却的情况下搅拌一小时，然后接着倒入冰水之中，将产生的沉淀过滤，用水洗涤，使之溶于二氯甲烷溶液用硫酸钠干燥，在真空中蒸发，残余物在硅胶上进行色层分离。
产率11.30克16α-1特-丁基-二甲基甲硅烷基氧-1、3、5(10)-雌三烯-3、17β-二醇。熔点194℃。
例1、a)溶于3毫升吡啶中的750毫克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯-3、17β-二醇溶液，加入1.5毫升乙酸酐。在20℃反应20小时以后，将溶液倒入冰水中，沉降出的沉淀物进行过滤，用水洗涤并干燥，得到950毫克3，17β-二乙酸基-16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯。
b)将950毫克3，17β-二乙酸基-16α-(特-丁基-二甲基-甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯溶入9.5毫升无水的四氧呋喃中，向溶液中加入950毫克四丁基胺氟化物，并在20℃搅拌2.5小时，向反应混合物再加入二乙基醚，用水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中蒸发，残余物在硅胶上用戍烷-二乙基醚-梯度液0-20%二乙基醚进行色层分离。
产率310毫克3、17β-二乙酸基-1、3、5(10)-雌三烯-16α-醇。
熔点132℃(二异丙基醚)
D＝+96°(在三氯甲烷中)例2、a)向溶于2毫升吡啶的500毫克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯-3、17β-二醇溶液，加入1.0毫升的丙酸酐。并在室温下放置48小时，反应液用二乙基醚冲稀，用水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中蒸发，残余物用戍烷-二乙基醚-梯度液(0-20%二乙基醚)进行色层分离。
产率660毫克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二丙酸基-1、3、5(10)-雌三烯。
b)660毫克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)3、17β-二丙酸基-1、3、5(10)-雌三烯。如例1b)所描述的，用四丁基铵氟化物转化。在相应的处理以后，得到220毫克3，17β-二丙酸基-1、3、5(10)-雌三醇-16α-醇。
熔点为105℃(二异丙基醚)
22D＝+90°(在三氯甲烷中)例3a)溶于4毫升吡啶和2毫升丁酸酐的1.0克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)雌三烯-3、17β-二醇溶液，在加入100毫克4-二甲基胺基吡啶情况下，在室温放置20小时，按例2a)进行处理，得到1.4克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二丁酸基-1、3、5(10)-雌三烯。
b)按例1、b)所描述的方法，将1.4克的16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)3-17β-二丁酸基-1、3、5(10)-雌三烯进行转化，在进行相应处理后，作为油得到900毫克3、17-二丁酸基-1、3、5(10)-雌三烯-16α-醇。
22D＝+84°(在三氯甲烷中)例4a)1.0克16α(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯-3、17β-二醇，在例3a)所描述的反应条件下，与异丁酸酐进行转化，得到1.3克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二异丁酸基-1、3、5(10)-雌三烯。
b)由1.3克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二异丁酸基-1、3、5(10)-雌三烯，在例1b)，所描述的条件下，得到830毫克溶点为114℃的3、17β-二异丁酸基-1、3、5(10)-雌三烯-16α-醇。
＝+86°(在三氯甲烷中)。
例5a)由1.0克16α(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯-3、17β-二醇，用戍酸酐，在例3a)，所描述的条件下得1.37克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)3、17β-二戍酸基1、3、5(10)雌三烯。
b)在例1a)，所描述的条件下由1.37克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二戍酸基-1、3、5、(10)-雌三烯，作为油可得到760毫克3、17β-二戍酸基-1、3、5(10)-雌三烯-16α-醇。
＝+79°(在三氯甲烷中)例6a)由750毫克16α(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯-3、17β-二醇，用己酸酐，在例3a)所描述的反应条件下，得到1.08克16α(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二己酸基-1、3、5(10)-雌三烯。
b)在例1b)，所描述的条件下，由1.08克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)3、17β-二己酸基-1、3、5(10)-雌三烯，作为油得到580毫克3、17β-二乙酸基-1、3、5、(10)雌三烯-16α-醇。
22D＝+75°(在三氯甲烷中)例7a)由1.0克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯-3、17β-二醇，用三甲基乙酰氯，在例3a)，所描述的条件下，得到1.38克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二新戍酸基-1、3、5(10)雌三烯。
b)1.38克，16α(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二新戍酸基-1、3、5(10)-雌三烯。在例1b)，规定的反应条件下，转化为1.10克3、17β-二新戍酸基-1、3、5、(10)-雌三烯-16α-醇。
熔点164℃
22D＝+83°(在三氯甲烷中)例8a)由750毫克16α-(特-丁基-二甲苯甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯-3、17β-二醇，用癸酰氯化物，在例3a)，所描述的条件下得到1.10克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二癸酸基-1、3、5(10)-雌三烯。
b)1.10克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3、17β-二癸酸基-1、3、5、(10)-雌三烯，在例1b)，规定的条件下，转化成580毫克3、17β-二癸酸基-1、3、5(10)-雌三烯-16α-醇。
熔点64℃
＝+63℃(在三氯甲烷中)例9a)由1克16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5、(10)-雌三烯-3、17β-二醇，用苯酰氯，在例3a)，所描述的条件下，得1.34克3、17β-二苯甲酸基-16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯。
b)由1.34克3、17β-二苯甲酸基-16α-(特-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1、3、5(10)-雌三烯，在例1b)，所规定的条件下，转化成765毫克3、17β-二苯甲酸基-1、3、5(10)-雌三烯-16α-醇。
权利要求
1.制备通式(I)的新的雌三醇酯方法
式中R在各种情况下为2至10碳原子单羧酸的基，其制备方法包括用通用的方法使通式Ⅱ的雌三醇-16-甲硅烷基醚在3和17一位置酯化，然后裂解其甲硅烷基。
(II)式中R1，R2，R3，相同或不相同，并且分别为1至5个碳原子的烷基苯基或苯甲基。
2.根据权利要求
1制备通式(Ⅰ)新的雌三醇酯的方法，特征在于上述R分别是醋酸基，丙酸基，异丁酸基，戊酸基，己酸基，新戊酸基，癸酸基，苯甲酸基，丁酸基。
3.根据权利要求
1和2，制备通式(Ⅰ)新的雌三醇酯的方法特征在于具有上述R的新的雌三醇酯化合物分别是下列的3，17β-二醋酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，3，17β-二丙酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，3，17β-二异丁酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，3，17β-二戊酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，3，17β-二己酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，3，17β-二新戊酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，3，17β-二癸酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，3，17β-二苯甲酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，3，17β-二丁酸基-1，3，5(10)-雌三烯-16α-醇，并且用它们作长郊避孕剂。
专利摘要
本发明是有关制备通式I的雌三醇酯方法，其中R为2至10个碳原子单羧酸的各个基。新的雌三醇酯激素作用强度上和持续时间上都胜过雌三醇。
文档编号C07J51/00GK85103839SQ85103839
公开日1986年12月24日 申请日期1985年5月11日
发明者亨利·劳伦特, 迪特尔·比特勒, 西比尔·贝勒, 沃尔特·埃尔勒 申请人:施林股份公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan