专利名称:喹诺酮羧衍生物及其制备方法
本发明涉及某些新的有效的、化学式(Ⅰ)的喹诺酮羧酸衍生物，还涉及它们的制备方法和含有这些衍生物的组成。
在化学式(Ⅰ)中、R为氢原子或低级烷基，Alk为低级亚烷基，而X为氢原子或卤原子。
“低级烷基”这一术语，正如这里所使用的是指具有1～5个碳原子的烷基团，如甲基、乙基、异丙基和t-丁基“低级亚烷基”这一述语，正如这里所使用的是指具有1～5个碳原子的亚烷基，它们可以被上述低级烷基取代，这些亚烷基有乙烯、丙烯、2-甲基丙烯和1.5-亚戊基。
“卤原子”这一述语，正如这里所使用的是指氟、氯、溴和碘、特别是指氟和氯。
自从已被用于治疗因格兰氏阴性菌引起的尿道感染的萘啶酮酸在1963年被发明以来，人们已经从事了大量的研究以促进喹诺酮羧酸这类物质的进一步开发。
于是，最近发现某些化合物[例如脑呋劳克素(norfloxacin)]具有显著的抗菌活性，不但能抗格兰氏阴性菌，而且也能抗格兰氏阳性菌。然而，它们的抗格兰氏阳性菌的活性大大低于其抗格兰氏阴性菌的活性。
就在最近，一些具有比较强的抗格兰氏阴性菌活性的药物(例如Cl-934)已经得到了开发，但是它们所具有的抗格兰氏阴性菌的活性则低于上述化合物[例如脑呋劳克素(norfloxacin)、西普劳呋克素(ciprofloxacin)]。
作为调查研究的结果，本发明者们意外地发现由化学式(Ⅰ)所代表的喹诺酮羧酸衍生物与任何上述的同类物质相比较具有高得多的抗格兰氏阴性菌的活性，因而它们无论是在玻璃试管内还是在体内所表现出来的抗格兰氏阴性和阳性菌的抗菌活性优于商业制备的和调查的这些药物。
再者，本发明的化合物所具有的优异的抗菌活性不仅是针对需氧菌而且也是针对厌氧菌和枝原体属的。
当口服到动物体内时，本发明的化合物很容易被吸收并被散布到肌肉中。
于是，本发明的化合物在小剂量时就具有抗格兰氏阳性和阴性菌的活性，因此就构成了能治疗受感染的人、动物或植物疾病的贵重的药剂。
以下，对本发明化合物的制备过程进行了描述。
其中R1为氢原子或保护基团，Y为卤原子，而Alk、R和X具有以上已描述的意义。
这就是说，通过使化学式(Ⅱ)所代表的化合物与化学式(Ⅲ)所代表的胺进行反应来合成由化学式(Ⅰ′)所代表的化合物。然而，在化合物的情况下，其中R1是化学式(Ⅲ)中的保护基团，例如R1是烷氧基羰基如甲氧基、乙氧基、t-丁氧基、苄氧基羰基和酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基苄基及其同类物质，那么就根据通常的方法把保护基团从化学式(Ⅰ′)所代表的反应物中除去从而获得本发明的其中R1为氢原子的化合物。化学式(Ⅱ)所代表的化合物与化学式(Ⅳ)所代表的胺的反应最好是在例如水、酒精、乙腈、二甲基甲酰胺(DMSo)、二甲基亚砜、六甲基磷酸三胺、吡啶、甲基吡啶及其同类物质这样的溶剂中通过加热该混合物来进行，也可在无溶剂存在的情况下进行该反应。反应温度适当地是选择在室温至200℃，最好是室温至160℃。更具体地讲，最好是使化学式(Ⅱ)所代表的化合物与1～5倍摩尔的由化学式(Ⅳ)所代表的化合物在室温至160℃下且2～10倍体积的上述溶液中进行反应达数小时。这时也需要使用例如三乙胺二氮杂双环-碱和碳酸钾这样的脱酸剂。另外，其中R为低级烷基的化合物(Ⅰ′)可以按照通常的方法被水解从而获得羧酸。采用氢氧化钾这样的碱或硫酸这样的酸在室温至溶剂水的沸点(或水与酒精的混合液、水与醋酸的混合液等的沸点)下可以使这种水解得以容易地进行。
再者，假如需要，可通过用酸或碱来进行处理使化学式(Ⅰ)的化合物转化成药学上可接受的铵盐或羧酸。这酸可以是有机酸或无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、草酸和乳酸。羧酸的金属盐可以是例如钠、钾、镁、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、铂和银盐。
化学式(Ⅰ)的化合物以及它们的水合物和盐可以按药物制剂的传统形式被使用，这些形式可以是例如片剂、囊剂、粉剂、膏剂、栓剂、注射剂或眼睛滴剂，适合于口服、肠外、肠内或局部施用。
以下的实施例将进一步说明本发明而不是对它的限制。
实施例11-环丙基-6，8-二氟-1，3-二氯-7-[3-(2-羟基乙基氨基甲基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-3-喹诺酮羧酸由1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹诺酮酸(600毫克)、2-(3-吡咯烷基甲基氨基)乙醇(340毫升)和处于纯乙腈(5毫升)的1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(CBU，330毫克)所组成的悬浮液受到回流达1.5小时，并进一步在室温下受到搅拌达4小时。然后经过滤收集所生成的沉淀物并用乙醇进行洗涤从而获得标题上的化合物(800毫克)，熔点为265～267.5℃(分解)。
对C20H23F2N3O4进行分析后得到计算值(实测值)C，58.96(58.80);H，5.69(5.74);N，10.51(10.53)。
实施例21-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-[3-(2-羟基乙基氨基甲基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-3-喹诺酮羧酸氢氯化物由7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹诺酮羧酸(500毫克)和处于β-甲基吡啶(5毫升)的2-(3-吡咯烷基甲基氨基)乙醇(780毫克)所组成的悬浮液受到回流加热达80分钟，然后在室温下接受搅拌达4小时。接着在该反应混合物中加入浓缩的含水氨(10毫升)并进行浓缩。此后，该残渣被溶解在甲醇-浓盐酸(2∶1，83毫升)中并进行浓缩。使该残渣从水中结晶出来之后就获得了标题上的化合物(520毫克)，熔点为266-282℃(分解)。
对C20H24FN3O4·HCl·1/2 H2O进行分析后得到计算值(实测值)C，55.24(55.36);H，6.03(5.92);N，9.66(9.81)。
实施例3
8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-[3-(2-羟基乙基氨基甲基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-3-喹诺酮羧酸由8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹诺酮羧酸(500毫克)、2-[3-吡咯烷基甲基氨基)乙醇(270毫克)和处于纯乙腈(5毫升)中的DBU(260毫克)所组成的悬浮液受到回流达2小时，并进一步在室温下受到搅拌达4小时。然后，经过滤来收集所生成的沉淀物并用乙醚进行洗涤从而获得了标题上的化合物(590毫克)，熔点为240～243℃(分解)。
对C20H23ClFN3O进行分析后得到计算值(实测值)C，56.67(56.32);H，5.47(5.51);N，9.91(9.95)。
实验1 抗菌谱根据日本化学治疗术学会所推荐的方法确定了最低的禁止浓度(NICs)。其结果显示在表1。
表1-a 玻璃试管内的抗菌活性(需氧菌)
表1-b 玻璃试管内的抗菌活性(厌氧菌)
CPFX西普劳呋克素(Ciprofloxacin)
权利要求
1.一种化学式为
的化合物，其中R为氢原子或低级烷基，Alk是低级亚烷基，而X为氢原子或卤原子；水合物或药学上可接受的酸的加入物或它的碱式盐。
2.一种制备权利要求
1所述的化学式为(Ⅰ)的化合物的方法，其中包括化学式为
的化合物，这里，R为氢原子或低级烷基，X为氢原子或卤原子，而Y为卤原子;还包括化学式为
的吡咯烷基衍生物，这里Alk是低级亚烷基，而R1为氢原子或氨基的保护基，然而，当R1为氨基的保护基时，该缩合产物经除去该保护基而成氨基衍生物，当R1为低级烷基时，该缩合产物经水解而成羧酸衍生物。
3.一种抗菌的药物组剂含有至少一种权利要求
1的化合物和一种惰性的药学上可接受的载体。
专利摘要
一种化学式为
文档编号A61K31/47GK86106398SQ86106398
公开日1987年5月20日 申请日期1986年11月4日
发明者增泽国泰, 铃江清吾, 平井敬二, 石崎孝义 申请人:杏林制药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan