专利名称：1-环丙基喹诺酮羟酸及其衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及合成1-环丙基喹诺酮羧酸的新中间体，以及用这些中间体制备环丙基喹诺酮羧酸的方法。
7位胺基取代的4-喹诺酮-3-羧酸因它们的强抗菌作用而为人所知。特别是，1-环丙基化合物因其高活性，在这类化合物中尤为突出。
化合物1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(ciprofloxacin)可作为这类化合物的例子在此提到。
根据所发明的方法，可以制备1-环丙基喹诺酮羧酸或它们的衍生物，由于具有很好的作用，这些化合物是有用的。
本发明涉及如式(I)所示的喹诺酮羧酸衍生物的制备方法，
式中R2代表氢，C1～C3烷基或卤素，X1表示氢，C1～C3烷基，卤素或NR8R9，其中，R8和R9以及与它们键连着的氮原子共同形成一个五员环或六员环，环上可以包含另外的原子或基团
或O作为环原子，而且可以为C1～C3烷基、羟基、甲氧基或NR11R12任意地一取代或二取代。其中，R10代表氢、C1～C3烷基、乙酰基或叔丁氧羰基，R11代表氢或C1～C3烷基，R12表示氢、C1～C3烷基、乙酰基或叔丁氧羰基，X2和X3可以相同，也可以不同，代表氢、硝基或卤素，A代表氮或基团C-X4，X4代表氢、C1～C3烷基、含有1至3个碳原子的烷氧基、含有1至3个碳原子的烷硫基、卤素、硝基、氰基、醇部分含有不多于三个碳原子的烷氧羰基，Y代表腈基、酯基COOR5或酰胺基COONR6R7，其中，R5代表C1～C3烷基，R6和R7可以相同，也可以不同，代表氢或C1～C3烷基，R6也可以是取代的苯基。这种制备方法的特征在于，第一步，喹诺酮羧酸衍生物(式II)与环丙烷衍生物(式III)反应，
式中X1，X2，X3，A和Y都具有上面提到的含义。
式中X5代表卤素，R1表示含有1至3个碳原子的烷基，R2具有上面提到的含义，Z表示氧或硫，根据如下方程式，通过消除HX5，生成1-环丙基喹啉羧酸衍生物(式IV)，
然后，通过还原除去基团ZR1，将(IV)转化成1-环丙基喹诺酮羧酸衍生物(I)。
制备喹诺酮羧酸衍生物(式I)的较好方法如下述，
式中R2代表氢或卤素，X1表示卤素或NR8R9，其中，R8和R9以及与它们键连着的氮原子共同形成一个五员环或六员环，环中可含有另外的原子或基团或O作为环原子，并可为C1～C3烷基、羟基、甲氧基或NR11R12任意地一取代或二取代，其中R10代表氢、C1～C3烷基、乙酰基或叔丁氧羰基，R11代表氢或C1～C3烷基，R12表示氢、C1～C3烷基、乙酰基或叔丁氧羰基，X2代表氟，
X3表示氢、硝基或卤素，A代表氮或基团C-X4，X4代表氢，卤素或硝基，Y代表腈基或酯基COOR5，其中R5代表C1～C3烷基，其特征在于，第一步，喹诺酮羟酸衍生物(式II)与环丙烷衍生物(式III)反应，
式中X1，X2，X3，A和Y具有上述含义，
式中X5代表氯或溴，R1表示含有1至3个碳原子的烷基，R2具有上面提到的含义，Z表示氧或硫根据下述方程式，
经消除HX5，生成1-环丙基喹诺酮羧酸衍生物(式IV)，再通过还原除去基团ZR1，则转化成1-环丙基喹诺酮羧酸衍生物I。
制备喹诺酮羧酸衍生物(式I)特别好的方法如下述，
式中R2代表氢、氟或氯，X1表示氯、氟或NR8R9，其中R8和R9以及与它们键连着的氮原子共同形成一个五员环或六员环，环内可另外包含基团
，并可为甲基、羟基、甲氧基或NR11R12任意地一取代或二取代，其中R10代表氢、甲基、乙酰基或叔丁氧羰基，R11代表氢或甲基，R12表示氢、乙酰基或叔丁氧羰基，X2代表氟，X3代表氢或硝基，A代表C-X4，而X4代表氢、甲基、氟或氯，Y表示酯基COOR5，其中R5代表甲基或乙基，其特征在于，第一步，喹诺酮羧酸衍生物(式Ⅱ)与环丙烷衍生物(式III)反应，
式中X1，X2，X3，A和Y都具有上述含义，
式中X5代表溴R1代表乙基R2具有上述含义Z表示氧或硫，根据下面的方程式，消除HX5，
生成1-环丙基喹诺酮羧酸衍生物(式IV)，通过还原除去基团ZR1，则转化为1-环丙基喹诺酮羧酸衍生物I。
本发明同样涉及如式IV所示的化合物。
在酸性或碱性条件下，可以用已知的方法将喹诺酮羧酸衍生物I转化成具有抗菌活性的喹诺酮羧酸类。
例如，如果以7-氯6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹诺酮羧酸乙酯和1-溴-1-乙氧基环丙烷作为起始原料，那么可用下列方程式来表示反应过程
用作起始原料的化合物(式II)是已知的，或者可根据已知的方法来制备(EP87 106 123.0)。
下面是一些实例7-氯-6-氟-4-羟基-3-喹啉羧酸甲酯，6，7-二氟-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯，6，7-二氟-4-羟基-3-喹啉羧酸甲酯，6，7，8-三氟-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯，8-氯-6，7-二氟-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯，7-氯-4-羟基-8-甲基-3-喹啉羟酸乙酯，7-氯-6-氟-4-羟基-8-甲基-3-喹啉羧酸乙酯，6-氟-4-羟基-7-甲基-3-喹啉羧酸乙酯，6，7-二氯-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯用作起始原料的环丙烷衍生物(式III)是已知的〔J.Org.Chem.1985，3255Recl.Trav.Chim，Pays-Bac 100，184(1981)〕。
在此可以提到的一些例子为1-甲氧基-1-氯-环丙烷，1-甲氧基-1-溴环丙烷，1-乙氧基-1-溴环丙烷，1-甲硫基-1-溴环丙烷，取代反应II+III→IV在20-120℃的温度区间内进行，在60-100℃进行更好。
可用于此反应的稀释剂有例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲和二甲基乙酰胺等。
无机和减机碱可用作此反应的酸结合剂，可作为例子在这里提到的有1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷，1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一烯-7，1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬烯-5，吡啶，二甲基苄胺，叔丁醇钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氢化钠。
反应可以在大气压下进行，但也可以在加压下进行。通常在大约1至100巴的压力区间内进行，在1至10巴之间进行更好。
在Z＝O的情况下，用于反应IV→I的还原剂有氰基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂，使用1∶1的硼氢化钠和三氟化硼乙醚络合物的混合物更好。在Z＝S的情况下，使用已知的脱硫试剂如阮内镍。此反应可在一种稀释剂中进行，如四氢呋喃或二氧杂环己烷。
反应温度区间为0-100℃，在0-80℃之间更好。
本发明可用下面的例子来说明。实例
7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯在100ml的N-甲基吡咯烷酮中，将2.7g(0.01mol)7-氯-6-氟-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯，2.97g(0.03mol)碳酸钾和4.95g(0.03mol)1-溴-1-乙氧基环丙烷在80℃加热8小时。随后，在高真空下除去所有的挥发物。将剩余物溶入水中，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物用硅胶色谱法纯化，洗脱剂为99∶1的二氯甲烷和甲醇。
为了还原反应，在冰冷却下，在50ml的绝对四氢呋喃中制备0.76g(0.02mol)硼氢化钠和2.83g(0.02mol)三氟化硼-乙醚络合物的混合物。将7-氯-1-(1-乙氧基环丙基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯加入上述混合物，在回流下加热1.5小时。然后，将反应混合物浓缩，剩余物用乙二醇单甲醚重结晶，得到1.86g(60％)熔点为219～221℃的标题化合物。
权利要求
1.喹诺酮羧酸衍生物(式I)的制备方法
式中R2代表氢、C1～C3烷基或卤素X1表示氢、C1～C3烷基、卤素或NR8R9，其中R8和R9以及它们键连着的N原子共同形成五员环或六员环，环内可含有另外的原子或基团
或O，并可为C1～C3烷基、羟基、甲氧基或NR11R12任意地一取代或二取代，R10代表氢、C1～C3烷基，C1～C3酰基，特别是乙酰基或叔丁氧羰基，R11代表氢或C1～C3烷基，R12表示氢、乙酰基、C1～C3烷基或叔丁氧羰基，X2和X3可以是相同的或者不同的，代表氢、硝基或卤素，A代表氮或基团C-X4，X4代表氢、C1～C3烷基、含有1至3个碳原子的烷氧基、含有1至3个碳原子的烷硫基、卤素、硝基、氰基或醇部分含有不多于三个碳原子的烷氧羰基，Y表示腈基、酯基COOR5或酰胺基CONR6R7，其中R5代表C1～C3烷基，R6和R7可以相同，也可以不同；代表氢或C1～C3烷基，R6也可以是取代的苯基，此方法的特征在于，第一步，喹诺酮羧酸衍生物(式II)与环丙烷衍生物(式III)反应
式中X1，X2，X3，A和Y具有上述含义，
式中X5代表卤素，R1表示C1～C3烷基，R2具有上述含义，Z表示氧或硫，根据下面的方程式，通过消除HX5，生成1-环丙基-喹啉羧酸衍生物(式IV)，
其中X1，X2，X3，A，R2，R1和Y具有上述含义，然后，经过还原除去基团ZR1，IV被转化成1-环丙基喹诺酮羧酸衍生物(式I)。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于，化合物(式II)与化合物(III)的反应在20℃～120℃的温度区间内，如果合适，在一种稀释剂中进行。
3.按照权利要求1和2的方法，其特征在于，化合物II与化合物III的反应在1-100巴的压力下进行。
4.按照权利要求1至3的方法，其特征在于，在Z＝O的情况下，用氰基硼氢化钠、硼氢化钠或氢化铝锂进行化合物IV的还原反应。
5.按照权利要求4的方法，其特征在于，使用1∶1的硼氢化钠和三氟化硼-乙醚络合物的混合物来进行还原反应。
6.按照权利要求1-3的方法，其特征在于，在Z＝S的情况下，用阮内镍进行化合物IV的还原。
7.如式IV所示的化合物
式中X1，X2，X3，A，R1，R2，Z和Y都具有在权利要求1中所表示的含义。
8.如式IV所示的化合物在药物制备中的用途。
全文摘要
本发明涉及制备1-环丙基喹诺酮羧酸(I)(其中R
文档编号A61K31/435GK1037335SQ8910316
公开日1989年11月22日 申请日期1989年3月11日 优先权日1988年3月11日
发明者迈克尔·施里弗, 安德烈亚斯·克雷布斯, 乌韦·彼得森斯, 克劳斯·格罗 申请人:拜尔公司