专利名称：噻唑烷二酮衍生物，它们的制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有降低血糖和降低血脂活性新的噻唑烷二酮衍生物和含有该衍生物的糖尿病治疗剂，以及二者在药学上的应用。
各类双胍化合物和磺酰脲化合物是传统上的糖尿病治疗剂。但是因为双胍类化合物能引起乳酸酸中毒，因此目前很少使用，而由于磺酰脲化合物具有很强的降血糖活性常引起严重的血糖过低，因而使用时要十分小心。噻唑烷二酮衍生物具有降血糖和降血脂活性，但无上述缺点。
例如日本已审查的专利No 57635/1978公开了一系列在5-位上有(取代的-3-吡啶基)甲基的5-[(2-烷氧基-5-吡啶基)甲基]-2，4-噻唑烷二酮衍生物。
本发明研究了5-[取代的-3-吡啶基)甲基]-2，4噻唑烷二酮衍生物，它们具有很强的降血糖和降血脂活性，并且发现其活性由于在吡啶环上引入带有芳香性5-元杂环的烷氧基会明显增加，上述的5-元杂环至少应含一个氮原子作为环的组成原子，并通过邻近氮原子的碳原子被键合，而且还可以被取代。
因之，本发明包括1.以下列通式表示的噻唑烷二酮衍生物或其药学上可接受的盐
其中n表示1-3的整数;A表示至少有一个氮原子作为环组成原子的芳香性5-元杂环基，它通过邻近于氮原子的碳原子被键合并且还可以被取代;……表示单键或双键。
2.含有(Ⅰ)式表示的噻唑烷二酮衍生物或其药学上可接受的盐作为活性组份的药物组合物。
3.制备下述通式表示的噻唑烷二酮衍生物的方法
其中各符号定义同上述。该方法的特征是水解下述通式表示的亚氨基噻唑烷酮化合物
其中各符号定义同上。
4.制备通过(Ⅰ)表示的噻唑烷二酮衍生物的方法，其特征是将下述通式表示的化合物，
其中各符号定义同上，和2，4-噻唑烷二酮进行缩合，如果需要再将所得化合物还原。
对于上述通式(Ⅰ)，(Ⅰ-1)，(Ⅱ)及(Ⅲ)，n虽然可以是1-3，但优选2或3。
式中……是单键的通式(Ⅰ)化合物指定用通式(Ⅰ-1)表示;式中……是双键的通式(Ⅰ)化合物指定用下式表示
其中各符号定义同上。通式(Ⅰ)中……表示单键的那些有关的通式(Ⅰ)化合物是优选的。
对于上述通式(Ⅰ)，(Ⅰ-1)，(Ⅰ-2)，(Ⅱ)及(Ⅲ)，对A所表示的芳香性5-元杂环基规定如下①它是5-元环;②它是至少有一个氮原子作为环组成原子的杂环;③它可以有两个或更多个氮原子以及氮原子以外的杂原子如氧和硫作为环组成原子;④该环是有不饱和键的芳香环;⑤它是通过邻近氮原子的碳原子被键合的基团;⑥它可以在环的任何位置上被取代。A所表示的芳香性5-元杂环基可以举出，吡咯基(2-吡咯基)，吡唑基(3-吡唑基)，咪唑基(2-咪唑基，4-咪唑基)，三唑基(1，2，3-三唑-4-基，1，2，4-三唑-3-基)，四唑基，噁唑基(2-噁唑基，4-噁唑基)噻唑基(2-噻唑基，4-噻唑基)。
上述芳香性5-元杂环基在环的任何位置上可以有一个或多个取代基，这些取代基例如是烃基或杂环基，它们还可有自己的取代基。
上述烃基包括脂族烃基，脂环族烃基，脂环-脂族烃基，芳脂族烃基及芳烃基。上述脂族烃基包括1-8个碳原子的，特别是1-8个碳原子的饱和脂族烃基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基，异己基，庚基和辛基，以及2-8个碳原子的不饱和脂族烃基，如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-己烯基，3-己烯基，2，4-己二烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，3-己炔基，2，4-己二炔基，5-己炔基，1-庚炔基和1-辛炔基。上述脂环族烃基包括3-7个碳原子的，特别是3-7个碳原子饱和脂环族烃基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基以及5-7个碳原子的不饱和脂族烃基如1-环戊烯基，2-环戊烯基，3-环戊烯基，1-环己烯基，2-环己烯基，3-环己烯基，1-环庚烯基，2-环庚烯基，3-环庚烯基，2，4-环庚二烯基。上述脂环-脂族烃基包括从连接上述脂环烃基和上述脂族烃基得到的有4-9个碳原子的烃基，如环丙甲基，环丙乙基，环丁甲基，环戊甲基，2-环戊烯基甲基，3-环戊烯基甲基，环己甲基，2-环己烯基甲基，3-环己烯基甲基，环己乙基，环己丙基，环庚甲基及环庚乙基。上述芳-脂烃基包括7-9个碳原子的苯基烷基如苄基，苯乙基，1-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基和1-苯基丙基及11-13个碳原子的萘烷基如α-萘甲基，α-萘乙基，β-萘甲基及β-萘乙基。上述芳烃基包括苯基和萘基(α-萘基和β-萘基)。
上述杂环基是含选自N，O，S中的1-3个非碳原子作为环的组成原子的5-或6-元环基并通过碳原子键合。这些杂环基包括芳杂环基如噻吩基(2-噻吩基，3-噻吩基)，呋喃基(2-呋喃基，3-呋喃基)，吡啶基(2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，噻唑基(2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)及噁唑基(2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)及饱和杂环基如哌啶基(2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基)、吡咯烷基(2-吡咯烷基，3-吡咯烷基)，吗啉基(2-吗啉基，3-吗啉基)及四氢呋喃基(2-四氢呋喃基，3-四氢呋喃基)。
在上述烃基和杂环基可在任何位置上被取代。当烃基含脂环基或者当它是饱和杂环基时，在其环上(包括N原子)它可连1-3个碳原子的1-3个低级烷基(如甲基，乙基，丙基，异丙基)。当烃基含芳烃基时或者它是芳杂环基时，在其环上(不包括杂原子)它可有1-4个相同或不同的取代基。这些取代基的例子包括卤素(氟，氯，碘)，羟基，氰基，三氟甲基，低级烷氧基(如1-4个碳原子的，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基)，低级烷基(例如1-4个碳原子的，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基)，低级烷氧羰基(例如2-4个碳原子的如甲氧羰基，乙氧羰基及丙氧羰基)及低级烷硫基(例如1-3个碳原子的，如甲硫基，乙硫基，丙硫基及异丙硫基)。
当A表示的芳香性5-元杂环基有两个或多个烃基取代基并且它们彼此处于芳香5-元环的邻位时，它们可以连在一起成稠环。这意味着两个烃基连在一起形成了饱和或不饱和的有3-5个碳原子的直链烃二基。这些直链烃基包括-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2CH2-，-CH＝CHCH2-，-CH＝CH-CH＝CH-，CH＝CH-CH＝CH-CH2-及-CH＝CHCH2CH2CH2-。
在A表示的芳香性5-元杂环基中，优选下式表示的噻唑基或噁唑基
其中R1表示氢或烃基或可被取代的杂环基;R2表示氢或可被烃基取代的低级烷基;R3和R4分别表示氢或可被取代的烃基，以及R3和R4可连在一起成环;X表示氧原子或硫原子。烃基及R1表示的杂环基及其取代基是和上述例举的芳香5-元杂环上的相同的烃基，杂环基以及取代基。
R2表示的低级烷基可举出1-5个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，及戊基，优选1-3个碳原子的。虽然这些烷基可在任何位置上有羟基，但优选α-位。
R3和R4表示的烃基及取代基可举出和如上述指出的对于芳香5-元杂环上的相同的烃基及其取代基。R3和R4可连在一起成稠环，该环同于在相邻位置有两个烃基取代基的芳香5-元杂环基形成的稠环。
通式(Ⅰ)表示的噻唑烷二酮衍生物是有酸性氮原子和在噻唑烷上有吡啶环的化合物，因此包括碱性的或酸性的盐。噻唑烷二酮衍生物(Ⅰ)的碱性盐的例子有金属盐如钠盐，钾盐，铝盐，镁盐和钙盐;酸性盐的例子包括无机酸盐如盐酸盐，硫酸盐和氢溴酸盐及有机酸盐如甲磺酸盐和酒石酸盐。
本发明的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐显示了降血糖活性，可以本身或和周知的药学上可接受的载体，赋形剂，填料及其它添加剂结合作为糖尿病治疗剂用于包括人类在内的哺乳动物。本发明的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐还显示了改进的胰岛素酶抗性并用作降压药。
本发明的式(Ⅰ)化合物毒性很低，例如，当实施例1的化合物对鼠口服给药15mg/Kg 4天时和对照组相比体重及肝脏重量未出现变化，当实施例2，5和6制备的每个化合物以口服给药100mg/Kg及腹膜内给药50mg/Kg时，未出现死亡。
至于本发明式(Ⅰ)化合物的给药方式，通常为以片剂，胶囊(包括软胶囊和微胶囊)，粉剂，颗粒剂及其它形式进行口服，但也可以注射剂，栓剂，丸剂及其它形式非口服给药。对于成年人口服单剂量为0.05-10mg/Kg，优选每日1-3次。
本发明式(Ⅰ)化合物的制备方法如下式(Ⅰ-1)化合物能通过水解式(Ⅱ)化合物制备。通常，式(Ⅱ)化合物的水解可在适当溶剂中，在水和无机酸存在下进行。上述溶剂包括醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇，异丁醇，2-甲氧基乙醇)，二甲亚砜，环丁砜及其混合物。无机酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸，其用量为每mol化合物(Ⅱ)0.1-20mol，优选0.2-10mol。加入相对于式(Ⅱ)化合物过量的水。该反应通常在温热或加热条件下进行，正常的反应温度是60-150℃，加热时间通常为几小时到十几小时。
由此得到的噻唑烷二酮(Ⅰ)或其盐可用公知的分离及提纯方法游离并提纯，如常规浓缩，减压浓缩，结晶，重结晶及色谱法。
作为原料使用的亚氨基噻唑烷酮(Ⅱ)可用例如下述的方法制备。
在上述反应式中，式(Ⅷ)中的Y表示卤原子如氯，溴或碘;式(Ⅻ)和(Ⅷ)中的Z表示氢原子或1-4个碳原子的低级烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或异丁基;其它符号定义同上。
由式(Ⅳ)化合物制备式(Ⅴ)化合物的反应是通过在例如氢化钠存在下将式(Ⅵ)化合物和2-氯-5-硝基吡啶进行缩合完成的。该反应能在-20-60℃下在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷，四氢呋喃或二甲亚砜中完成。另外，由化合物(Ⅴ)制备化合物(Ⅵ)的反应能通过常规方法例如用钯/炭作为催化剂将化合物(Ⅴ)催化还原来完成，或者通过常规方法用锌或铁及乙酸还原化合物(Ⅴ)来完成。化合物(Ⅵ)可以被游离成纯产品，或者不经游离或提纯直接用于下步反应。由化合物(Ⅵ)制备化合物(Ⅷ)的反应可采用Meerwein芳基化反应完成，其中化合物(Ⅵ)在卤化氢(HY)存在下被重氮化，然后再和丙烯酸或其酯(Ⅶ)在铜催化剂(例如氧化亚铜，氧化铜，氯化亚铜，氯化铜，溴化亚铜，溴化铜)存在下反应。化合物(Ⅷ)可用色谱法等方法提纯，但也可不经分离或提纯直接用于下步反应。
化合物(Ⅷ)可和硫脲反应得到化合物(Ⅱ)，该反应通常在溶剂如醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，2-丙醇，丁醇，异丁醇，2-甲氧基乙醇)，二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺或环丁砜中进行。反应温度通常为20-180℃，优选50-150℃，所用硫脲量通常为每mol化合物(Ⅷ)用1-2mol硫脲。当反应进行时释放出付产品卤化氢，为了吸收卤化氢，可加入脱酸剂如乙酸钠或乙酸钾。所用脱酸剂的量为每mol化合物(Ⅷ)用1-1.5mol脱酸剂。该反应最终产生化合物(Ⅱ)，当需要量可将其分离出来，但不分离化合物(Ⅱ)可立即进行本发明的酸性水解反应。
醇(Ⅳ)例如可按照日本已审查专利85372/1986或其改进方法来合成。
醇(Ⅳ)，具有下式表示的A基团
其中各符号定义同上，能按例如下述的方法制备
其中Z′表示低级烷基;其它符号定义同上。
Z′表示的低级烷基例如可以是1-4个碳原子的烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基)。
在该方法中，化合物(Ⅸ)和丙二酸单酰胺或丙二酸单硫代酰胺(Ⅹ)反应，得到化合物(Ⅺ)，然后将其还原成化合物(Ⅳ-1)。
(Ⅸ)和(Ⅹ)的反应在无溶剂或者不影响反应的溶剂中完成。这种溶剂包括苯，甲苯，二甲苯，吡啶，氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，二噁烷，甲醇，乙醇，丙醇和异丙醇。反应温度通常约为20-200℃，优选50-150℃，反应时间约30分钟到10小时。所用化合物(Ⅹ)的量通常为每mol化合物(Ⅸ)用约1-10mol化合物(Ⅹ)，优选约1-5mol。随后将化合物(Ⅺ)还原为醇(Ⅳ-1)。还原反应用公知方法未完成，为此目的所用还原方法包括用金属氢化物还原，用金属-氢络合物还原，用二硼烷或取代硼烷还原及催化氢化。换句话说，该反应通过用还原剂处理化合物(Ⅺ)来完成。还原剂包括碱金属硼氢化物，(例如硼氢化钠，硼氢化锂)，金属-氢络合物氢化锂铝，金属氢化物如氢化钠，有机锡化合物(例如三苯基锡氢化物)，金属及金属盐如镍化合物及锌化合物，通过过渡金属如钯，铂或铑和氢结合的催化还原剂以及二硼烷。本反应在不影响反应的有机溶剂中进行，这种有机溶剂包括芳烃如苯，甲苯和二甲苯，卤代烃如氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷及1，1，2，2-四氯乙烷，醚如乙醚，四氢呋喃及二噁烷，醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇及2-甲氧基乙醇，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺及其混合物，应根据还原剂适当选择。反应温度通常约为-20-150℃，优选0-100℃，反应时间约1-24小时。
化合物(Ⅰ-2)可通过使化合物(Ⅲ)和2，4-噻唑烷二酮反应来制备
在上式中，各符号定义同上。
化合物(Ⅲ)和2，4-噻唑烷二酮的缩合反应在碱存在下，在溶剂中进行。溶剂的例子是醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇和2-甲氧基乙醇，芳烃如苯，甲苯和二甲苯，醚如乙醚，异丙醚，二噁烷及四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜和乙酸。所说的碱的例子是醇钠，(例如甲醇钠，乙醇钠)，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠，乙酸钠及仲胺如哌啶，哌嗪，吡咯烷，吗啉，二乙胺及二异丙胺，所用2，4-二噻唑烷的量为每mol化合物(Ⅲ)用1-10mol，优选1-5mol;所用碱的量为每mol化合物(Ⅲ)用0.01-5mol，优选0.05-2mol。反应通常在0-150℃，优选在20-100℃下进行0.5-30小时。
由此得到的2，4-噻唑烷衍生物(Ⅰ-2)能用公知的分离和提纯方法游离并纯化，如常规浓缩，减压蒸馏，溶剂萃取，结晶，重结晶，二次溶解及色谱法。
化合物(Ⅰ-2)可按下法转变成化合物(Ⅰ-1)
在上式中，各符号定义同上。
该还原反应在溶剂中在催化剂存在下及1-150atm氢气压下用常规方法完成。溶剂的例子是醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，2-甲氧基乙醇，芳烃如苯，甲苯和二甲苯，醚如乙醚，异丙醚二噁烷和四氢呋喃，卤代烃如氯仿，二氯甲烷和1，1，2，2-四氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸及其混合物。当使用金属催化剂如镍化合物催化剂或过渡金属催化剂如钯，铂，或铑时有利于反应的进行。反应温度为0-100℃，优选10-80℃，反应时间0.5-50小时。
由此得到的2，4-噻唑烷二酮(Ⅰ-1)能用公知的分离及提纯方法游离并提纯，如常规浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，二次溶解及色谱法。
本方法中使用的吡啶醛衍生物(Ⅲ)例如能用下述方法制备。
在式(Ⅻ)中，Q代表氯，溴和碘;其它符号的定义同上。
在此方法中，化合物(Ⅵ)先按Sandmeyer反应的已知方法得到卤代衍生物(Ⅶ)。在此反应中，化合物(Ⅵ)通过在溶剂中，在盐酸，氢溴酸或氢碘酸存在下往其溶剂中滴加亚硝钠(NaNO2)水溶液被重氮化，随后再和卤化钠或卤化钾水溶液反应得到化合物(Ⅻ)。所述溶剂的例子有醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，及2-甲氧基乙醇，醚如丙酮，2-丁酮，二噁烷及四氢呋喃及其混合物，反应温度通常为-50-100℃，优选-20-60℃，反应时间0.5-50小时。然后将化合物(Ⅻ)用丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，甲基锂，苯基锂，苯基镁溴化物等处理，再与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)反应得化合物(Ⅲ)。溶剂的例子是乙醚，异丙醚，二噁烷和四氢呋喃，所用N，N-二甲基甲酰胺的量为每mol化合物(Ⅻ)用用1-3mol，优选1-2mol。反应温度为-80-50℃，优选-80-20℃，反应时间0.5-50小时。
由此得到的吡啶醛衍生物(Ⅲ)可用公知的分离及提纯方法分离和提纯，如常规浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，再溶解和色谱法。
对小鼠的降血糖和降血脂活性将受试化合物，以0.01%或0.001%粉末状食物(CE-2，Clea japan)，对KKAy小鼠(10到14周龄)给药4天。对实验动物仍可喂水。从眶静脉丛收集血液并使用Iatrochem-GLU(A)和Iatro-MA701TG kit(Iatron)通过酶法测定血浆葡萄糖和血浆甘油三酯。对每一项，计算相对于未服用实验化合物的对照组的百分减少率。
1)食物中化合物浓度2)甘油三酯降低活性如上所述，本发明的噻唑烷二酮化合物(Ⅰ)具有很强的降血糖及降血脂活性，并可药用作为糖尿病，高血脂及高血压的治疗剂。
实施例1将2-亚胺基-5-[[2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-5-吡啶基]甲基]-4-噻唑烷二酮(0.76g)，1N HCl(10ml)和乙醇(10ml)的混合物加热回流20小时，然后减压浓缩。将残留结晶过滤收集，用水洗涤然后用乙醇-氯仿重结晶，得到无色结晶状5-[[2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-5-吡啶基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(0.45g，59%)。
熔点191.0-192.0℃元素分析(C21H19N3O4S)计算值C，61.60;H，4.68;N，10.26实测值C，61.20;H，4.66;N，10.08实施例2以与实施例1相同的方式(用乙醇-氯仿重结晶)，制得无色晶状5-[[2-[2-(5-甲基-2-噻吩基-4-噁唑基)乙氧基]-5-吡啶基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
熔点174-176℃实施例3将2-溴-3-[2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噻唑基)乙氧基]-5-吡啶基]丙酸甲酯(1.40g)，硫脲(0.25g)和乙醇(20ml)的混合物加热回流4.5小时，然后加入2N盐酸(20ml)并再加热回流18小时。将反应混合物加入水中并用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用水洗涤并干燥(MgSO4)，蒸去溶剂。将残留结晶用乙醇-氯仿重结晶，得到无色结晶状5-[[2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噻唑基)乙氧基]-5-吡啶基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(0.66g，51%)。
熔点195.0-197.0℃
实施例4以与实施例3相同的方式(用乙醇-氯仿重结晶)制得无色结晶将5-[[2-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基]乙氧基]-5-吡啶基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
熔点160.5-162℃实施例5-15按与实施例3相似的方式，制得表2所示的化合物。
实施例16以与实施例1相同的方式制备，然后用乙酸乙酯-己烷-异丙醚重结晶，得到无色结晶状5-[[2-[2-(4-苄基-5-甲基-2-噁唑基)乙氧基]-5-吡啶基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
熔点110-111℃实施例17将5-甲酰基-2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]吡啶(0.6g)，2，4-噻唑烷二酮(0.235g)，哌啶(0.066ml)和乙醇(20ml)的混合物加热回流9小时。将反应混合物倒入水中;滤集分离出的结晶，然后将其用乙醇-氯仿重结晶，得到黄色结晶状5-[[2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-5-吡啶基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(0.232g，29%)。
熔点195-196℃
实施例18将2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶甲醛(1.20g)、2，4-噻唑烷二酮(720mg)、哌啶(175mg)和乙醇(30ml)的混合物加热回流10小时。向反应混合物中加入水，滤集分离出的结晶并用乙醇洗涤，得到5-[[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(1.35g，85%)。用二氯甲烷-甲醇重结晶得到无色针晶。
熔点225-226℃。
元素分析(C20H15N3O4S)计算值C，61.06;H，3.84;N，10.68实测值C，60.82;H，3.72;N，10.76实施例19将5-[[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(1.00g)，钯-碳(5%，1.00g)和四氢呋喃(80ml)的混合物在室温和1atm下进行6小时的催化还原。滤除催化剂，并加入钯-碳(2.00g)，将混合物在室温和1atm下继续进行6小时的催化还原。滤除催化剂。减压蒸馏滤液并将残留物进行硅胶柱层析。从2%甲醇-氯仿洗脱的流份中得到结晶状5-[[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-吡啶]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。用二氯甲烷-异丙醚重结晶得到无色棱晶。熔点151-152℃元素分析(C20H17N3O4)计算值C，60.75;H，4.33;N，10.63
实测值C，60.52;H，4.36;N，10.48实施例20按与实施例3相似的方式，得到5-[[2-[2-[2-(2-氯苯基)-5-甲基-4-噁唑基]乙氧基]-5-吡啶基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。用甲醇-二氯乙烷-乙醚重结晶得到无色结晶。熔点176-177℃参考例1在搅拌及冰冷却下，将氢化钠(油中，60%，6.92g)逐渐加入2-氯-5-硝基吡啶(25g)和2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇(32.1g)的THF(250ml)溶液中。将反应混合物在室温下再搅拌15小时，然后加入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤及干燥(MgSO4)后，减压蒸去溶剂。滤集残留结晶并用乙醇重结晶，得到黄棕色结晶状2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基]乙氧基]-5-硝基吡啶(25.4g，49%)。
熔点110.5-111.5℃元素分析(C17H15N3O4)计算值C，62.76;H，4.65;N，12.92实测值C，62.80;H，4.58;N，12.96参考例2按与参考例1相同的方式(用乙酸乙酯-己烷重结晶)制得淡黄色结晶状2-[2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基)乙氧基]-5-硝基吡啶。
熔点125.5-126℃
参考例3按与参考例1相同的方法(用乙酸乙酯-己烷重结晶)得到淡黄色结晶状2-[2-(2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基]-5-硝基吡啶。
熔点120.0-121.5℃参考例4按与参考例1相同的方式(用乙酸乙酯-己烷重结晶)得到淡黄色结晶状2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噻唑基)乙氧基]-5-硝基吡啶。
熔点131.0-132.0℃参考例5在室温及1atm下将2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-5-硝基吡啶(13.4g)，钯-碳(5%，1.5g)，乙酸乙酯(200ml)和甲醇(150ml)的混合物催化还原。滤除催化剂后，减压浓缩滤液，滤集所得结晶并用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到棕色结晶状5-氨基-2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]吡啶(11.4g，93%)。
熔点107.0-108.0℃元素分析(按C17H17N3O2)计算值C，69.14;H，5.80;N，14.23实测值C，69.01;H，5.94;N，13.99参考例6按与参考例5相同的方式(用乙酸乙酯-己烷重结晶)得到淡棕色结晶状5-氨基-2-[2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基)乙氧基]吡啶。
熔点120-122℃参考例7按与参考例5相同的方式(用乙酸乙酯-乙醚-己烷重结晶)得到淡棕色结晶状5-氨基-2-[2-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基)乙氧基]吡啶。
熔点88.0-90.0℃参考例8按与参考例5相同的方式(用乙酸乙酯-乙醚-己烷重结晶)得到淡棕色结晶状5-氨基-2-[2-5-甲基-2-苯基-4-噻唑基)乙氧基]吡啶。
熔点89.0-91.0℃参考例9在10℃的温度下将亚硝酸钠(NaNO2)(1.17g)的水(5ml)溶液滴入5-氨基-2-[2-(5-甲基-2-萘基-4-噁唑基乙氧基]吡啶(4.5g)，HBr水溶液(47%，7.1ml)和丙酮(70ml)的混合物中。在10℃搅拌30分钟后，将温度升至30℃，并加入丙烯酸甲酯(8.3ml)。然后一点一点地加入氯化亚铜(Cu2O)(0.1g)，并将混合物剧烈搅拌。将反应混合物在40至45℃再搅拌1小时后减压浓缩。用浓氨水碱化后，用乙酸乙酯萃取残留物。将乙酸乙酯层用水洗涤并干燥后(MgSO4)，减压蒸去溶剂。将残留油状物进行硅胶柱层析。从乙酸乙酯-己烷(2∶1V/V)洗脱所得的流份中得到2-溴-3-[2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基]乙氧基]-5-吡啶基]丙酸甲酯(4.7g，68%)。NMR(δppm CDCl3)2.34(3H，s)，2.98(2H，t，J＝6.7 Hz)，3.16(1H，dd，J＝7.0 ＆ 14.5 Hz)，3.37(1H，dd，J＝8.0 ＆ 14.5 Hz)，3.74(3H，s)，4.31(1H，dd，J＝8.0 ＆ 7.0 Hz)，4.55(2H，t，J＝6.7 Hz)，6.67(1H，d，J＝8.6 Hz)，7.35-7.50(4H，m)，7.90-8.05(3H，m)参考例10按与参考例9相同的方式得到2-溴-3-[2-[2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]乙氧基]-5-吡啶基]丙酸甲酯。NMR(δ ppm CDCl3)2.31(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.7 Hz)，3.16(1H，dd，J＝7.2 ＆ 14.4 Hz)，3.37(1H，dd，J＝8.2 ＆ 14.4 Hz)，3.74(3H，s)，4.32(1H，dd，J＝8.0 ＆ 7.2 Hz)，4.52(2H，t，J＝6.8 Hz)，6.66(1H，d，J＝8.4 Hz)，7.07(1H，dd，J＝5.0 ＆ 3.6 Hz)，7.36(1H，dd，J＝5.0 ＆ 1.2 Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.4 ＆ 2.6 Hz)，7.58(1H，dd，J＝3.7 ＆ 1.1 Hz)，7.99(1H，d，J＝2.2 Hz)参考例11按与参考例9相同的方法得到2-溴-3-[2-[2-[2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-噁唑基]乙氧基]-5-吡啶基]丙酸甲酯。NMR(δ ppm CDCl3)2.32(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.7 Hz)，3.16(1H，dd，J＝7.4 ＆ 14.4 Hz)，3.37(1H，dd，J＝8.1 ＆ 14.6 Hz)，3.74(3H，s)，4.32(1H，dd，J＝8.2 ＆ 7.2 Hz)，4.54(2H，t，J＝6.7 Hz)，6.51(1H，dd，J＝3.4＆ 1.8 Hz)，6.66(1H，d，J＝8.4 Hz)，6.92(1H，d，J＝3.6 Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.5 ＆ 2.5 Hz)，7.52(1H，d，J＝1.8 Hz)，8.00(1H，d，J＝2.6 Hz)参考例12按与参考例9相同的方式得到2-溴-3-[2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噻唑基)乙氧基]-5-吡啶基]丙酸甲酯。NMR(δ ppm CDCl3)2.43(3H，s)，3.16(1H，dd，J＝7.1 ＆ 14.5 Hz)，3.19(2H，t，J＝7.0 Hz)，3.37(1H，dd，J＝8.1 ＆ 14.3 Hz)，3.74(3H，s)，4.32(1H，dd，J＝8.1 ＆ 7.2 Hz)，4.63(2H，t，J＝7.0 Hz)，6.67(1H，d，J＝8.4 Hz)，7.34-7.47(4H，m)，7.83-7.93(2H，m)，8.01(1H，d，J＝2.6 Hz)参考例13将2-溴-3-[2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-5-吡啶基]丙酸甲酯(1.07g)，硫脲(0.2g)，乙酸钠(0.22g)和乙醇(25ml)的混合物加热回流2.5小时。在反应混合物中加入NaHCO3饱和水溶液和乙醚，滤集所得结晶，得到无色结晶状2-亚氨基-5-[2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-5-吡啶基]-4-噻唑烷酮(0.86g，88%)(用氯仿-甲醇重结晶)。
熔点213-214℃元素分析(按C21H20N4O3S)计算值C，61.75;H，4.94;N，13.72实测值C，61.76;H，5.00;N，13.89
参考例14按与参考例13相同的方式(用乙醇-氯仿重结晶)得到无色结晶状2-亚氨基-5-[2-[2-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-4-噁唑基]乙氧基]-5-吡啶基]-4-噻唑烷酮。
熔点193-194.5℃参考例15按与参考例13相似的方式得到5-[2-[2-(4-苄基-5-甲基-2-噁唑基)乙氧基]-5-吡啶基]甲基]-2-亚氨基-4-噻唑烷酮。用甲醇-氯仿-乙醚重结晶得到其无色结晶。
熔点135-136℃。
参考例16-27按与参考例1相似的方式得到表3和4所示的化合物。
1)通过硅胶柱层析纯化。
NMR(δ ppm)in CDCl3)2.20(3H，s)，3.20(2H，t，J＝6.7Hz)，3.77(2H，s)，4.79(2H，t，J＝6.8Hz)，6.80(1H，d，J＝9.2Hz)，7.10-7.37(5H，m)，8.33(1H，dd，J＝2.8 ＆ 9.2Hz)，9.04(1H，d，J＝3.0Hz).
参考例28-39按与参考例5相似的方法，得到表5和6所示化合物。
1)NMR(δ ppm in CDCl3)2.50(3H，s)，3.23(2H，t，J＝6.8Hz)，4.62(2H，t，J＝6.9Hz)，6.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.8＆8.6Hz)，7.22-7.46(3H，m)，7.58-7.68(3H，m).
2)NMR(δ ppm in CDCl3)2.03-2.23(2H，m)，2.82(3H，s)，2.67(2H，t，J＝7.4Hz)，4.21(2H，t，J＝6.3Hz)，6.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，dd，J＝3.0＆8.6Hz)，7.37-7.49(3H，m)，7.64(1H，d，J＝3.0Hz)，7.92-8.03(2H，m).
3)NMR(δ ppm in CDCl3)1.17-1.93(8H，m)，1.93-2.13(2H，m)，2.20(3H，s)，2.59-2.77(1H，m)，2.85(2H，t，J＝6.9Hz)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，6.57(1H，d，J＝8.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝3.0＆8.6Hz)，7.64(1H，d，J＝3.0Hz).
4)NMR(δ ppm in CDCl3)2.20(3H，s)，2.37(3H，s)，2.83(2H，t，J＝6.8Hz)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，6.56(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.8＆8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝2.8Hz).
5)NMR(δ ppm in CDCl3)1.29(3H，t，J＝7.6Hz)，2.20(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，4.39(2H，t，J＝6.9Hz)，6.55(1H，d，J＝8.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝3.0＆8.6Hz)，7.63(1H，d，J＝3.0Hz).
6)NMR(δ ppm in CDCl3)0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.64-1.85(2H，m)，2.20(3H，s)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，2.84(2H，t，J＝7.0Hz)，4.39(2H，t，J＝6.9Hz)，6.56(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，dd，J＝3.0＆8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝3.0Hz).
7)NMR(δ ppm in CDCl3)2.18(3H，s)，3.14(2H，t，J＝6.9Hz)，3.77(2H，s)，4.55(2H，t，J＝6.9Hz)，6.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，dd，J＝3.0＆8.6Hz)，7.14-7.33(5H，m)，7.62(1H，d，J＝3.0Hz).
参考例40-51按与参考例9相似的方式，得到表7，8和9所示的油状化合物。
参考例52在10℃以下的温度下，将亚硝酸钠(NaNO2)(2.46g)的水(10ml)溶液滴入5-氨基-2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]吡啶(10.0g)，浓HCl(8.47ml)和丙酮(100ml)的混合物中。在10℃将混合物搅拌30分钟后，在混合物中滴加碘化钾(KI)(2.46g)的水(10ml)溶液。将反应混合物在30到35℃搅拌1小时，在35到40℃搅拌1小时，然后将其减压浓缩，将残留物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤并干燥(MgSO4)后，减压蒸去溶剂。将残留油状物进行硅胶层析。从乙酸乙酯-己烷(1∶3，V/V)洗脱出的流份中得到5-碘-2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]吡啶(7.22g，52%)。然后将其用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色结晶。
熔点105-106℃参考例53在-65℃，氮气中，将正丁基锂的己烷溶液(1.6M，4.61ml)滴入5-碘-2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]吡啶(2.5g)的四氢呋喃(40ml)溶液中。在相同的温度下搅拌15分钟后，将N，N-二甲基甲酰胺(0.71ml)滴入混合物。除去冷却浴再将混合物搅拌30分钟后，加入氯化铵饱和水溶液(6ml)。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤并干燥后(MgSO4)，减压蒸去溶剂，得到5-甲酰基-2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]吡啶(1.5g，79%)，然后将其用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色结晶。
熔点99-100℃参考例54将N-苄氧羰基苯基丙氨酸(40g)，乙酸酐(54.7g)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP)(1.0g)的混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，搅拌2小时，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用2N HCl，水，碳酸氢钠饱和水溶液和水依次洗涤后干燥(MgSO4)，减压蒸去溶剂，得到3-乙酰氨基-4-苯基-2-丁酮(13.5g，49%)，将其用乙酸乙酯-异丙醇重结晶得到无色结晶。
熔点96-97℃参考例55将3-乙酰氨基-4-苯基-2-丁酮(12.5g)，6N HCl(50ml)和乙醇(50ml)的混合物搅拌回流18小时。减压浓缩反应混合物得到3-氨基-4-苯基-2-丁酮氢氯化物(9.8g，81%)。
参考例56将3-氨基-4-苯基-2-丁酮氢氯化物(9.56g)，丙二酸酰氯乙酯(7.72g)和苯(40ml)的混合物搅拌回流4小时。减压浓缩反应混合物，将残留物用碳酸钠饱和水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤并干燥(MgSO4)后，减压蒸去溶剂，得到N-(1-苄基-2-氧代丙基)丙二酸酰胺乙酯(7.45g，56%)，然后将其用乙酸乙酯-异丙醚重结晶得到无色结晶。
熔点68-69℃。
参考例57将N-(1-苄基-2-氧代丙基)丙二酸酰胺乙酯(7.0g)，磷酰氯(POCl3)(5.8g)和甲苯(40ml)的混合物搅拌回流1小时。减压浓缩反应混合物;将残留物用碳酸氢钠饱和水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤并干燥(MgSO4)后，减压蒸去溶剂并将残留物进行硅胶柱层析。从己烷-乙酸乙酯(1∶3，V/V)洗脱出的流份中得到油状2-(4-苄基-5-甲基-2-噁唑基)乙酸乙酯(4.73g，63%)。
NMR(δ ppm CDCl3)1.26(3H，t，J＝7.1 Hz)，2.21(3H，s)，3.75(2H，s)，3.79(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.1 Hz)，7.13-7.34(5H，m)参考例58冰冷却下，将2-(4-苄基-5-甲基-2-噁唑基)乙酸乙酯(4.76g)的乙醚(60ml)溶液滴入氢化锂铝(LiAlH4)(0.7g)的乙醚(40ml)悬浮液中，随后搅拌1小时。在反应混合物中滴加水(5ml)，滤出不溶物，减压浓缩滤液。将残留物进行硅胶层析。从氯仿-乙酸乙酯(2∶1，V/V)洗脱出的流份得到油状2-(4-苄基-5-甲基-2-噁唑基)乙醇(3.0g，75%)。
NMR(δ ppm CDCl3)3.19(3H，s)，2.88(2H，t，J＝5.7 Hz)，3.75(2H，s)，3.94(2H，t，J＝5.8 Hz)，7.13-7.36(5H，m)参考例59将甲基肼(3.5g)逐渐加入冰冷却的苯甲亚氨酸甲酯氢氯化物[C6H5C(＝NH)OCH3·HCl](13.0g)的甲醇(80ml)溶液中，随后在相同的温度下搅拌3小时。滤集分离出的结晶，得到2-甲基-3-苯基脒腙氢氯化物(10.9g)，然后将其用甲醇-乙醚重结晶。
熔点197-198℃参考例60将2-甲基-3-苯基脒腙氢氯化物(6.0g)，丙二酸酰氯乙酯(5.1g)和苯(40ml)的混合物搅拌回流6小时。减压浓缩反应混合物，在残留物中加入乙酸(30ml)，接着搅拌回流3小时。减压浓缩反应混合物，然后将残留物用碳酸氢钠饱和水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤并干燥后(MgSO4)，减压蒸去溶剂并将残留物进行硅胶层析。从氯仿-乙酸乙酯(4∶1，V/V)洗脱出的流份中得到1-甲基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基乙酸乙酯(6.2g，78%)，然后将其用乙醚-异丙醚重结晶得到无色棱晶。
熔点82-83℃参考例61冰冷却下将2-萘甲酰氯(25.9g)滴入天冬氨酸β-甲酯(20.0g)，碳酸氢钠(24.0g)，乙醚(50ml)和水(200ml)的混合物中。室温下将此混合物搅拌3小时后，分出有机层。将水层用2N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤并干燥后(MgSO4)，减压蒸除溶剂，得到一种油状物。
将此油状物加入乙酸酐(69.5g)，4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP)(0.5g)和吡啶(64ml)的混合物，接着在90℃搅拌1小时。将反应混合物倒入水中并搅拌2小时，然后将其用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用碳酸氢钠饱和水溶液，稀磷酸水溶液和水依次洗涤后干燥(MgSO4)，减压蒸去溶剂得到一种油状物。
将此油状物溶于乙酸酐(40ml)，并在室温下滴加浓H2SO4(4.0ml)。将此混合物在90℃搅拌1小时后减压浓缩。残留物倒入水中，用碳酸氢钠饱和水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤并干燥后(MgSO4)，减压蒸去溶剂得到5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基乙酸甲酯(31g，81%)，将其用二氯甲烷-异丙醚重结晶得到无色棱晶。
熔点86-87℃参考例62按与参考例61相同的方式得到5-甲基-2-(4-甲基苯基)-4-噁唑基乙酸甲酯，然后将其用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色结晶。
熔点59-60℃参考例63按与参考例61相同的方式得到5-异丙基-2-苯基-4-噁唑基乙酸甲酯。
NMR(δ ppm CDCl3)1.33(6H，d，J＝7 Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.61(2H，s)，3.73(3H，s)，7.35-7.50(3H，m)，7.95-8.05(2H，m)参考例64-66按与参考例58相似的方法，得到表10所示化合物。A-CH2CH2OH
参考例68按与参考例1相似的方法得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)-5-硝基吡啶。用二氯甲烷-异丙醚重结晶得到无色棱晶。熔点142-143℃参考例69按与参考例5相似的方法，得到5-氨基-2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)吡啶。用甲醇-异丙醚重结晶得到无色棱晶。熔点106-107℃。
参考例70冰冷却下，在5-氨基-2-[5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)吡啶(7.10g)的丙酮(200ml)-水(50ml)溶液中滴加浓盐酸(7.46g)，然后滴加亚硝酸钠(1.83g)水(10ml)溶液。将混合物搅拌10分钟。冰冷却下，在混合物中加入碘化钠(4.40g)水(20ml)溶液。将此混合物在15-20℃搅拌2小时。在反应混合物中加入水，并用碳酸氢钠溶液中和混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。将乙酸乙酯层用水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂并将残留物进行硅胶层析。从乙酸乙酯-己烷(1∶9，V/V)洗脱出的流份得到5-碘-2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)吡啶结晶(6.65g，67%)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶。熔点129-130℃。
元素分析(C16H13IN2D2)计算值C，49.00;H，3.34;N，7.14实测值C，48，87;H，3.10;N，7.22参考例71-65℃下在5-碘-2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基吡啶(6.53g)的四氢呋喃(60ml)溶液中滴加1.6M正丁基锂己烷溶液(1.6M，10.9ml)，并将混合物搅拌20分钟。加入N，N-二甲基甲酰胺(2.43g)并将温度升至室温。在混合物中加入氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。将乙酸乙酯层用水洗涤并用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂并将残留物进行硅胶层析。从乙酸乙酯-己烷(1∶3，V/V)洗脱出的流份得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基)-5-吡啶甲醛结晶(2.80g，57%)。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色棱晶。熔点116-117℃。
元素分析(C17H14N2O3)计算值C，69.38;H，4.79;N，9.52实测值C，69.47;H，4.75;N，9.60参考例72按与参考例1相似的方式，得到2-[2-[5-甲基-2-(2-氯苯基)-4-噁唑基]乙氧基]-5-硝基吡啶。用乙酸乙酯-乙醚重结晶得到浅黄色结晶。
熔点100-101℃参考例73将2-[2-[5-甲基-2-(2-氯苯基)-4-噁唑基]乙氧基]-5-硝基吡啶(1.69g)，铁粉(787mg)，乙酸(25ml)和水(8ml)的混合物在65-70℃搅拌3小时。滤除不溶物并将滤液减压浓缩。在残留物中加水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，残留物进行硅胶层析。从甲醇-氯仿(1∶25，V/V)洗脱出的流份中得到5-氨基-2-[2-[5-甲基-2-(2-氯苯基)-4-噁唑基]乙氧基]吡啶(1.50g，97%)。
NMR(δ ppm CDCl3)2.36(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.7Hz)，4.48(2H，t，J＝6.7 Hz)，6.59(1H，d，J＝8.6 Hz)，7.03(1H，dd，J＝3.0 ＆ 9.0 Hz)，7.26-7.53(3H，m)，7.66(1H，d，J＝3.0 Hz)，7.88-8.03(2H，m)参考例74按与参考例9相似的方式，得到2-溴-3-[2-[2-[2-(2-氯苯基)-5-甲基-4-噁唑基]乙氧基]-5-吡啶基]丙酸甲酯。
NMR(δ ppm CDCl3)2.35，(3H，s)，3.01(2H，t，J＝6.6 Hz)，3.16(1H，dd，J＝7.3 ＆ 14.5 Hz)，3.37(1H，dd，J＝8.1 ＆ 14.5 Hz)，3.74(3H，s)，4.33(1H，dd，J＝7.3 ＆ 8.1 Hz)，4.56(2H，t，J＝6.6 Hz)，6.67(1H，d，J＝8.4 Hz)，7.26-7.51(4H，m)，7.87-8.03(2H，m)制剂例1片剂(1)实施例1所得化合物 30mg(2)乳糖 133.4mg(3)玉米淀粉 30mg(4)羟丙基纤维素 6mg(5)水 (0.03ml)(6)硬脂酸镁 0.6mg总计200mg将上述组分(1)，(2)，(3)和(4)混合后用水捏和，接着在40℃真空干燥16小时。将干燥后的产品用研钵碾磨并过16目筛以制粒。加入组分(6)后，使用旋转压片机(由Kikusui Seisakusho制造)，将制好的粒压制成200mg的片剂。
权利要求
1.下列通式表示的噻唑烷二酮衍生物或其药学上可接受的盐
其中n是1-3的整数；A表示至少有一个氮原子作为环组成原子的芳香性5-元杂环基，它通过邻近氮原子的碳原子被键合并可被取代；
是单键或双键。
2.权利要求1中的化合物，其中n是2。
3.权利要求1中的化合物，其中……是单键。
4.权利要求1中的化合物，其中……是双键。
5.权利要求1中的化合物，其中该化合物是5-[[2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-5-吡啶基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
6.权利要求1中的化合物，其中该化合物是5-[[2-[2-[5-甲基-2-(2-萘基)-4-噁唑基]乙氧基]-5-吡啶基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
7.权利要求1中的化合物，其中该化合物是5-[[2-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]5-吡啶基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
8.含下述通式表示的噻唑烷二酮衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成份的药学组合物
其中n是1-3整数;A表示至少有一个氮原子作为环组成原子的芳香性5-元杂环基，它通过邻近氮原子的碳原子被键合并可以被取代;……是单键或双键。
9.权利要求8的药学组合物，其中该组合物是糖尿病或血脂过高的治疗药剂。
10.制备下述通式表示的噻唑烷二酮衍生物的方法，
其中n表示1-3的整数;A表示至少有一个氮原子作为环组成原子的芳香性5-元杂环基，它通过邻近氮原子的碳原子被键合并可被取代;该方法的特征是水解以下通式表示的亚氨基噻唑烷酮化合物
其中各符号定义同上。
11.制备下述通式表示的噻唑烷二酮衍生物的方法
其中n表示1-3的整数;A表示至少有一个氮原子作为环组成原子的芳香性5-元杂环基，它通过邻近氮原子的碳原子被键合并可被取代;……表示单键或双键，该方法的特征是将下述通式表示的化合物
其中各符号定义同上，和2，4-噻唑烷二酮进行缩合，如果需要，还原所得到的化合物。
全文摘要
本发明的目的是提供有优良降血糖及降血脂活性的新的噻唑烷二酮衍生物。以上述通式表示的噻唑烷二酮衍生物或其药学上可接受的盐是新的。显示了优良的降血糖及降血脂活性。其中n表示1—3的整数；A表示至少有一个氮原子作为环组成原子的芳香性5-元杂环基，它通过邻近氮原子的碳原子被键合并可以被取代；
文档编号A61K31/4439GK1094726SQ9312175
公开日1994年11月9日 申请日期1993年12月28日 优先权日1992年12月28日
发明者左右田隆, 池田衡, 今井佐知子, 百濑 申请人:武田药品工业株式会社