作为钾通道开通剂的苯并吡喃的制作方法

专利名称：作为钾通道开通剂的苯并吡喃的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并吡喃类化合物。更具体地说，它涉及6-(四唑-5-基)苯并[b]吡喃衍生物，并涉及含有此类衍生物的组合物，此类衍生物的使用、制备方法和用于其制备的中间体。
本发明衍生物通过一种涉及钾通道开通的机制，显示平滑肌弛缓活性。因此，它们可用于治疗或预防性处理与平滑肌节律和/或能动性改变有关的疾病，这类疾病可能诸如在肺部、膀胱、肠道、子宫或心血管系统中发生。这类疾病包括慢性障碍性气道疾病，气喘，尿失禁，刺激性肠综合征，憩室病，食管弛缓不能和高血压。此外，本发明衍生物还可用于处理末稍血管疾病，充血性心力衰竭，肺动脉高血压，心肌和脑部局部缺血，咽蛱炎，男性斑秃，心律不齐，骨骼肌疲劳/麻痹(肌强直性肌营养不良)，青光眼，癫痫，耳鸣，眩晕和痛经。
本发明提供如下化学式的化合物及其药物上可接受的盐， 式中虚线代表一个任选共价键；X是O，NH，S或一个直连键；R和R1或者各自独立地选自H，氟(C1-C4)烷基和C1-C4烷基，或者合在一起代表C2-C6亚烷基；R2是H或C1-C4烷基；R3当虚线不代表一个共价键时是羟基，而当虚线代表一个共价键时R3不存在；R4，(a)当X是O时，是如下化学式的基团 式中W和W1合在一起代表C1-C4亚烷基，当W和W1合在一起代表C2-C4亚烷基时所述亚烷基是任选地苯并稠合的，而且是任选地有取代的，包括在苯并稠合部分有C1-C6烷基、羟基、-OR8、卤素、-N(R8)2、-SR8或卤素(C1-C4)烷基取代基，(b)当X是O、NH或S时，是羟苯基，任选地有C1-C6烷基、-OR8、卤素、-N(R8)2、-SR8或卤素(C1-C4)烷基取代基，(c)是一个或者含有1～3个N杂原子或者含有1个N杂原子和1个O或1个S杂原子的4～7元杂环，所述环是任选地苯并稠合或C3-C7环烷基稠合的，而且是任选地有取代的，包括在苯并稠合或C3-C7环烷基调合部分上取代了C1-C6烷基、羟基、羟(C1-C4)烷基、-OR8、R8O(C1-C4)烷基、卤素、卤素(C1-C4)烷基、-S(O)mR8、R8S(O)m(C1-C4)烷基、氧代、N-氰基亚氨基、氨基、氨基(C1-C4)烷基、-NHR8、R8NH(C1-C4)烷基、-N(R8)2、(R8)2N(C1-C4)烷基、氰基、氰基(C1-C4)烷基、-CO2R8、R8O2C(C1-C4)烷基、-CONH2、H2NCO(C1-C4)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C4)烷基、-CON(R8)2或(R8)2NCO(C1-C4)烷基，或者在适当情况下是所述杂环的一种环状N氧化物或S氧化物衍生物，其先决条件是，当X是O、NH或S时，所述杂环是由一个环上碳原子连接的，或(d)当X是NH时，是如下化学式的基团 式中R6是-OR8、-NHR8、-SR8、-NH(芳基)或-NH(吡啶基)，而R7是氰基、硝基或C2-C6链烷酰基；R5是芳基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12链炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12链烯基和C2-C12链炔基上任选地取代了C4-C7环烷基、羟基、-OR8、C2-C6链烷酰氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)mR8、-NHSO2R8、-NHCOR8、-COR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-OCO2R8、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8、-CO2R9、芳基、芳氧基、芳羰基、芳羰氧基、芳(C1-C6)烷氧基、芳(C1-C6)烷氧羰基、邻苯二甲酰亚氨基，或如下化学式的基团 R8是C1-C6烷基；R9是2，3-二氢化茚基、芳基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12链炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12链烯基和C2-C12链炔基上任选地取代了C4-C7环烷基、羟基、-OR8、C2-C6链烷酰氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)mR8、-NHSO2R8、-NHCOR8、-COR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-OCO2R8、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8、-CO2(C1-C12烷基)、芳基、芳氧基、芳羰基、芳羰氧基、芳(C1-C6)烷氧基、芳(C1-C6)烷氧羰基、邻苯二甲酰亚氨基，或如下化学式的基团 R5、R6和R9的定义中以及本定义中使用的“芳基”系指苯基，任选地有C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、羟基、羟(C1-C6)烷基、-OR8、R8O(C1-C6)烷基、R8O(C1-C6)烷氧基、R8O(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-NHR8、R8NH(C1-C6)烷基、-N(R8)2、(R8)2N(C1-C6)烷基、-S(O)mR8、R8S(O)m(C1-C6)烷基、-NHCOR8、R8CONH(C1-C6)烷基、-COR8、R8CO(C1-C6)烷基、-CONH2、H2NCO(C1-C6)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C6)烷基、-CON(R8)2、(R8)2NCO(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、R8O2C(C1-C6)烷基NHCO(C1-C6)烷基、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8、R8O2C(C1-C6)烷基NR8CO(C1-C6)烷基、-CO2R9A、R9AO2C(C1-C6)烷基、芳基、芳(C1-C6)烷基、芳(C1-C6)烷氧基或芳(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基取代基；R9A是2，3-二氢化茚基、苯基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12链炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12链烯基和C2-C12链炔基任选地有如前面对R9的那些定义所规定的取代基，且所述苯基任选地有1～3个取代基，每个取代基都独立地选自C1-C6烷基、羟基、-OR8、卤素、卤素(C1-C6)烷基、硝基和氰基；m是0、1或2和n是1、2或3。
在以上定义中，“卤素”这一术语系指氟、氯、溴或碘，而且含有3个或更多碳原子的烷基、链烯基和烷氧基以及含有4个或更多碳原子的链炔基和烷酰基可以是直链或支链。较好的是，虚线不代表一个共价键。较好的是，X是O、NH或一个直连键。最好的是，X是O。较好的是，R和R1各自独立地选自H和C1-C4烷基。更好的是，R和R1都是C1-C4烷基。最好的是，R和R1都是甲基。较好的是，R2是H或甲基。最好的是，R2是甲基。较好的是，R2是甲基、R3是羟基且虚线不代表一个共价键。较好的是，R4是如下化学式的基团 式中W和W1合在一起代表C1-C4亚烷基，一个含有1或2个氮杂原子且任选地有C1-C6烷基、羟基、卤素、C1-C4烷硫基或氧代取代基的6元杂环，或者是如下化学式的基团 式中R6是-OR8、-NHR8或-SR8，且R7是氰基。
更好的是，R4是1-氧代环戊-2-烯-3-基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、2-氧代-1H-1，2-二氢吡啶-4-基、2-氧代哌啶-1-基、3-羟基哒嗪-6-基、2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基、4-氯嘧啶-2-基、2-氯嘧啶-4-基、2-甲硫基嘧啶-4-基或者是如下化学式的基团 或 最好的是，R4是3-羟基哒嗪-6-基。
较好的是，R5是芳基或C1-C12烷基，所述C1-C12烷基任选地有羟基、-OR8、C2-C6烷酰氧基、氨基、-CONHR8、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、-CO2R9、芳基、芳氧基、芳羰氧基、芳(C1-C6)烷氧基、邻苯二甲酰亚氨基、或如下化学式的基团取代基 更好的是，R5是苯基或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地有羟基、甲氧基、乙酰氧基、氨基、甲氨基羰基、N-(乙氧羰甲基)氨基甲酰基、-CO2R9、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、羟基苯基、卤代苯基、苄氧基苯基、苯氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、邻苯二甲酰亚氨基、或如下化学式的基团取代基 再好的是，R5是苯基、甲基、乙基、正丙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-氨基乙基、2-(甲氨基羰基)乙基、N-(乙氧羰甲基)氨基甲酰甲基、乙氧羰甲基、3-甲氧羰基丙-1-基、3-乙氧羰基丙-1-基、4-乙氧羰基丁-1-基、3-乙烯氧羰基丙-1-基、3-(2，2，2-三氟乙氧羰基)丙-1-基、3-(乙氧羰氧甲氧羰基)丙-1-基、3-(新戊酰氧甲氧羰基)丙-1-基、3-苯氧羰基丙-1-基、3-苄氧羰基丙-1-基、3-(2，3-二氢化茚-5-基氧羰基)丙-1-基、苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙-1-基、4-苯基丁-1-基、2-(2-甲基苯基)乙基、2-(3-甲基苯基)乙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-羟基苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(4-苄氧基苯基)乙基、2-苯氧基乙基、2-苯甲酰氧基乙基、2-苄氧基乙基、2-邻苯二甲酰亚氨基乙基或2-(1，3-苯并二氧戊烷-5-基)乙基。
最好的是，R5是甲基、乙基、正丙基、3-乙氧羰基丙-1-基、4-乙氧羰基丁-1-基，或2-苯基乙基。
较好的是，R8是甲基或乙基。
较好的是，R9是2，3-二氢化茚基、C1-C12烷基或C2-C12链烯基，所述C1-C12烷基任选地有卤素、C2-C6烷酰氧基、-OCO2R8或芳基取代基。
更好的是，R9是2，3-二氢化茚基，苯基，C1-C4烷基或乙烯基，所述C1-C4烷基任选地有氟、新戊酰氧基、乙氧羰氧基或苯基取代基，较好R9A也是如此。
最好的是，R9是2，3-二氢化茚-5-基，苯基、甲基、乙基、乙烯基、2，2，2-三氟乙基、新戊酰氧甲基、乙氧羰氧甲基或苄基，最好R9A也是如此。
较好的是，“芳基”系指苯基，任选地有C1-C6烷基、羟基、-OR8、卤素或芳(C1-C6)烷氧基取代基。
更好的是，“芳基”系指苯基，任选地有甲基、羟基、甲氧基、氟或苄氧基取代基。
最好的是，“芳基”系指苯基，2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基，或4-苄氧基苯基。
较好的是，m是0。
较好的是，n是1。
化学式(I)的化合物的药物上可接受的盐包括其酸加成盐及其碱盐。
适用的酸加成盐是从能生成无毒盐的酸类生成的，实例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
适用的碱盐是从能生成无毒盐的碱类生成的，实例是铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。
关于适用盐的评论，请参阅8erge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
化学式(I)的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子和/或一个或多个链烯基基团，因而可以以两种或更多种立体异构体形式存在。本发明包括化学式(I)化合物的各种单独立体异构体及其混合物，在适当情况下也包括化学式(I)化合物的所有互变异构形式。
非对映异构体或顺式与反式异构体的分离可以用普通技术实现，例如，对化学式(I)的化合物或其适用的盐或衍生物的立体异构混合物进行分级结构、色谱分离或高效液相色谱分离。化学式(I)化合物的单个对映体也可以从对应的旋光纯中间体制备或者用拆开法制备，例如，利用适用手性载体的对应外消旋物高效液相色谱分离，或者对应外消旋物与适用旋光酸或碱反应生成的非对映异构盐的分级结晶。
一组较好的化学式(I)化合物是其中虚线不代表一个共价键，X是O或NH，R和R1都是C1-C4烷基，R2是H或C1-C4烷基，R3是羟基，而R4和R5如以上对化学式(I)化合物所定义的那样，而且它在苯并吡喃环上有(3S，4R)立体化学，即如下化学式的化合物
本发明所提供的化学式(I)化合物可以用如下方法制备1)化学式(I)的化合物[式中虚线不代表一个共价键，X是O、NH或S，R4有如以上对化学式(I)化合物的R4所定义的定义(a)、(b)或(c)，且R、R1、R2、R3和R5同以上对化学式(I)化合物的定义]可以通过让如下化学式的化合物 [式中R、R1、R2和R5同本方法的定义]与如下化学式的化合物反应R4—XH或在适当情况下与其互变异构体反应，或在X是O或S的情况下与其碱盐反应来制备，式中R4和X同对本方法的定义。化学式R4-XH化合物的较好碱盐包括碱金属盐，如钠盐和钾盐。如果使用碱盐，则这可以利用一种适用碱如氢化钠从化学式R4-XH的对应化合物原位产生。
这个反应典型地是在一种适用有机溶剂如乙醇或四氢呋喃中，在从室温至且较好在该溶剂的回流温度进行。如果不使用化学式R4-XH化合物的碱盐，则一种适用碱催化剂如吡啶或三乙胺也可以存在。
如果使用化学式R1-XH化合物的碱盐，其中X是O，且R4同以上对化学式(I)化合物的R4的定义(a)中的定义，则反应较好在一种适用的路易斯酸如三氟化硼醚合物存在下进行。
化学式(II)的中间体可以按以下路线制备 化学式(II)的化合物式中R、R1、R2和R5的定义同本方法。
在一个典型的步骤中，化学式(III)的羧酸用常用步骤转化成化学式(IV)的酰胺，例如，让该羧酸与1，1′-羰基二咪唑反应先生成一种咪唑衍生物，然后这种衍生物与化学式R5NH2的胺反应，式中R5的定义同本方法。另一种办法是，可以在N，N-二甲基甲酰胺存在下，诸如用草酰氯使该羧酸转化成对应的酰氯，然后与化学式R5NH2的胺反应，提供所需要的酰胺。
化学式(IV)的酰胺先与五氯化磷反应，然后与三甲基甲硅烷基叠氮化物反应，生成化学式(V)的四唑，然后可以在[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酸内酯氨基)]环己烷锰(III)氯化物的存在下用次氯酸钠(见J.Amer.Chem.Soc.，113，7062(1991))或用OXONETM(过(-)硫酸钾)，使之转化成化学式(II)的环氧化物。
化学式(III)和R4-XH的中间体及其碱盐或者是已知的，或者可以用普通技术制备。
此外，在R2是H的情况下，化学式(V)的化合物可以用一种两步法转化成化学式(II)的环氧化物，第一步涉及在二甲基亚砜水溶液中使化学式(V)的化合物与N-溴琥珀酰亚胺反应生成一种3-溴-4-羟基-2H-苯并[b]吡喃衍生物，而第二步涉及这种溴代醇衍生物与一种强碱如氢化钠进一步反应生成该环氧化物。
2)化学式(I)的化合物[式中虚线不代表一个共价键，X是一个直连键，R4是一个如以上对化学式(I)化合物的R4的定义(c)中所定义的N连接杂环，且R、R1、R2、R3和R5同以上对化学式(I)化合物的定义]可以通过让化学式(II)的化合物[式中R、R1、R2和R5同以上对本方法的定义]与一种含有至少一个带有一个氢取代基的N-杂原子且其它方面同本方法中对R4的定义的4～7元环杂环化合物反应，或与其一种碱盐反应来制备。
在一个典型的步骤中，当不使用该杂环化合物的一种碱盐时，反应是在一种适用碱催化剂如氢氧化苄基三甲铵(TRITONTMB)或吡啶的存在下，在一种适用溶剂如二噁烷或乙醇中，在室温至且较好在其回流温度下进行的。
当使用该杂环化合物的一种碱盐时，较好的碱盐包括碱金属盐如钠盐和钾盐。该碱盐可以原位发生，即先让该杂环化合物与一种适用强碱如氢化钠反应，然后让所生成的碱盐与化学式(II)的化合物反应。
3)化学式(I)的所有化合物都可以通过如下化学式的化合物或其碱盐 [式中虚线、X、R、R1、R2、R3和R4同以上对化学式(I)化合物的定义]与化学式R5Z的化合物反应来制备，式中R5同以上对化学式(I)化合物的定义，而Z是一个适用离去基团，如卤素(较好是溴或碘)、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
化学式(VI)化合物的较好碱盐包括碱金属盐如钠盐。该碱盐可以通过化学式(VI)的1H-四唑与一种适用碱如氢氧化钠或叔丁醇钠反应而就地生成。
在不使用化学式(VI)化合物的碱盐的情况下，烷基化可以在氧化二(三丁基锡)存在下，任选地在一种适用溶剂如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下进行。
此外，在不使用化学式(VI)化合物的碱盐的情况下，烷基化可以在一种适用酸受体如碳酸钾存在下，在一种适用溶剂如乙腈中进行。
化学式(I)的化合物[式中R5是芳基(如苯基)]可以通过让化学式(VI)化合物的一种碱盐如钠盐与一种卤化二芳基碘鎓反应来制备，例如，在R5是苯基的情况下要用氯化二苯基碘鎓。这个反应典型地在一种适用溶剂如叔丁醇中，在其回流温度进行。
化学式(VI)的中间体四唑可以通过让如下化学式的化合物 式中虚线、X、R、R1、R2、R3和R4同以上对本方法的定义，与叠氮化钠和盐酸三乙胺反应来制备。这个反应典型地在一种适用溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮中，在高温如约150℃进行。
4)化学式(I)的化合物[式中虚线代表一个共价键且X、R、R1、R2、R4和R5同以上对化学式(I)化合物的定义]可以通过化学式(I)化合物的脱水来制备，后者式中虚线不代表一个共价键，R3是羟基，且X、R、R1、R2、R4和R5同本方法的定义。
在一种典型的步骤中，脱水是用一种适用脱水剂如聚合物载带的氢氧化钠，而且用一种适用溶剂如无水二噁烷，在室温至且较好在其回流温度进行。
5)化学式(I)的化合物[式中虚线不代表一个共价键，X是一个直连键，R4是如以上对化学式(I)化合物的R4的定义(c)中所定义的、任选地有取代的2-氧代哌啶-1-基，且R、R1、R2、R3和R5同以上对化学式(I)化合物的定义]可以通过化学式(I)的化合物[式中R4是2-氧代吡啶-1-基，任选地有如对本方法的R4所定义的取代基，且虚线、X、R、R1、R2、R3和R5同本方法的定义]的还原来制备。
这种还原典型地是诸如用碳载钯作为催化剂，在一种适用溶剂如乙醇中，使化学式(I)化合物催化加氢来进行的。
6)化学式(I)的化合物[式中R5是芳基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12链炔基，所述烷基、链烯基和链炔基上有-CO2R9取代或有带-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基的芳基取代，所述芳基上有-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基取代，且虚线、X、R、R1、R2、R3、R4、R9和“芳基”同以上对化学式(I)化合物的定义]可以通过如下化学式的化合物 [式中虚线、X、R、R1、R2、R3和R4同对本方法的定义，R10是芳基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12链炔基，所述烷基、链烯基和链炔基上有-CO2H取代或有带-CO2H或HO2C(C1-C6)烷基的芳基取代，且所述芳基上有-CO2H或HO2C(C1-C6)烷基取代]或者这样一种羧酸的活化衍生物，与化学式R9OH的化合物反应来制备，式中R9同对本方法的定义。
“活化衍生物”这一术语包括化学式(VIII)羧酸的对应酰卤如酰氯、咪唑烷和活化酯如苯并三唑-1-基酯等衍生物。
这个反应典型地是这样进行的化学式(VIII)的一种羧酸与草酰氯反应，生成对应的酰氯，然后，可以任选地在一种适用酸受体如吡啶存在下与化学式R9OH的一种醇反应，提供所需要的酯。
这个反应也可以用普通酯化条件进行，例如，化学式(VIII)的一种羧酸与化学式R9OH的一种醇在一种酸催化剂存在下反应。
这个反应还可以按如下进行化学式(VIII)的一种羧酸与化学式R9OH的一种醇在适用缩合剂如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二酰胺或二环己基碳化二酰胺存在下反应。这个反应的一种变异是，先让化学式(VIII)的一种羧酸与1-羟基苯并三唑在一种适用缩合剂存在下反应生成一种活化酯，然后可以与化学式R9OH的一种醇反应，提供所需要的酯。
这个反应还可以在Mitsunobu(光信)反应的条件下，使化学式(VIII)的一种羧酸与化学式R9OH的一种醇在一种适用膦如三苯膦和一种偶氨二羧酸二(C1-C4)烷酯如偶氮二羧酸二乙酯存在下反应。
化学式(VIII)的羧酸中间体可能通过化学式(I)的一种对应酯如甲酯或乙酯用普通条件如用酸或碱水溶液水解来制备。
7)化学式(I)的化合物[式中虚线、X、R、R1、R2、R3、R4和R5同对方法(6)的定义，且R9是乙烯基]可以通过化学式(VIII)的一种化合物[式中虚线、X、R、R1、R2、R3和R4同对本方法的定义，R10是芳基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12链炔基，所述烷基、链烯基和链炔基上有-CO2H取代或有带-COOH或HO2C(C1-C6)烷基的芳基取代，且所述芳基上有-COOH或HO2C(C1-C6)烷基取代]与C1-C4链烷酸乙烯酯如乙酸乙烯酯在一种适用催化剂如1，10-菲咯啉基钯(II)乙酸盐存在下反应来制备。
在一种典型的步骤中，这个反应是在一种适用溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中在高温如在该溶剂的回流温度进行的。
8)化学式(I)的化合物[式中虚线、X、R、R1、R2、R3、R4和R5同对方法(6)的定义，R9是C1-C12烷基、任选地有同以上对化学式(I)化合物中作为C1-C12烷基的R9的定义所定义的取代基]可以通过化学式(VIII)的一种化合物或其一种碱盐[式中虚线、X、R、R1R2、R3、R4和R10同方法(7)中对化学式(VIII)化合物的定义]与如下化学式的一种化合物反应来制备R9Z1式中Z1是一个适用离去基团如卤素，而R9同对本方法的定义。
在一种典型的步骤中，化学式(VIII)的一种羧酸与化学式R9Z1的一种化合物，式中Z1是卤素、较好是氯，在一种碱金属(如铯)碳酸盐存在下在一种适用溶剂如N，N-二甲基乙酰胺中反应。
化学式(VIII)化合物的适用碱盐是碱金属盐，如铯盐、钠盐和钾盐。
对于化学式R9Z1的某些化合物，这个反应可以通过在一种适用酸受体存在下与化学式(VIII)的一种羧酸反应而方便地进行。
9)化学式(I)的化合物[式中虚线不代表一个共价键，X是一个直连键，R4是一个如以上对化学式(I)化合物的R4的定义(c)中所定义的C连接杂环，且R、R1、R2、R3和R5同以上对化学式(I)化合物的定义]可以通过化学式(II)的一种化合物[式中R、R1、R2和R5同以上对本方法的定义]与如下化学式的一种有机金属化合物反应来制备R4M式中R4是一个如对本方法的R4所定义的C连接杂环，M是一种适用金属如锂、钠或钾，或金属卤化物如卤化镁(即格氏试剂)。
如下化学式的有机金属化合物R4M式中M是一种适用金属，较好是通过如下化学式的对应杂环化合物R4-H式中R4同以上对本方法的定义，用一种适用碱如正丁基锂、叔丁基锂或二异丙胺锂脱质子化而原位发生的。
如下化学式的有机金属化合物R4M式中M是一种适用金属卤化物如卤化镁，可以通过如下化学式的对应有机金属化合物R4M式中M是锂，用一种金属卤化物如溴化镁就地处理来制备。
这个反应典型地是在氮或氩的惰性气氛下，在一种适用溶剂如四氢呋喃中进行的。有环氧化物的反应步骤典型地是在-80℃至该溶剂的回流温度、较好在0℃至室温进行。
10)化学式(I)的化合物[式中R5是C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12链炔基，所述烷基、链烯基和链炔基上有C2-C6烷酰氧基或芳羰氧基取代，且“芳基”、虚线、X、R、R1、R2、R3和R4同以上对化学式(I)化合物的定义]可以通过化学式(I)的化合物[式中虚线、X、R、R1、R2、R3和R4同对本方法的定义，而R5是C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12链炔基，所述烷基、链烯基和链炔基上有羟基取代]或者与一种C2-C6链烷酸或芳基羧酸反应，或者与这些羧酸中任意一种的活化衍生物反应来制备，其中“芳基”同对本方法的定义。
“活化衍生物”这一术语包括该羧酸的对应酰卤如酰氯、酸酐、咪唑烷和活化酯如苯并三唑-1-基酯。
这个反应可以通过一种C2-C6烷酰卤或芳酰卤如一种C2-C6烷酰氯或芳酰氯与化学式(I)的一种醇，任选地在一种适用酸受体如吡啶存在下反应来进行。
这个反应也可以通过化学式(C2-C6烷酰)2O或(芳酰)2O的一种酸酐与化学式(I)的一种醇任选地在一种适用酸受体如吡啶存在下反应来进行。
这个反应还可以通过化学式(I)的一种醇和一种上述羧酸在普通酯化条件下，例如在一种适用缩合剂存在下或在光信反应条件下，利用类似于方法(6)中所述步骤反应来进行。
11)化学式(I)的化合物[式中R5是芳基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12链炔基，所述烷基、链烯基和链炔基上有-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-CONH(C1-C6)烷基CO2R5或-CONR8(C1-C6)CO2R8取代，或有带-CONH2、H2NCO(C1-C6)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C6)烷基、-CON(R8)2、(R8)2NCO(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、R8O2C(C1-C6)烷基NHCO(C1-C6)烷基、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8或R8O2C(C1-C6)烷基NR8CO(C1-C6)烷基的芳基取代，而且所述芳基上有-CO2NH2、H2NCO(C1-C6)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C6)烷基、-CON(R8)2、(R8)2NCO(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、R8O2C(C1-C6)烷基NHCO(C1-C6)烷基、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8或R8O2C(C1-C6)烷基NR8CO(C1-C6)烷基取代，而且虚线、X、R、R1、R2、R3、R4和R8同以上对化学式(I)化合物的定义]可以通过化学式(VIII)的化合物或其活化衍生物[式中虚线、X、R、R1、R2、R3、R4、R10和“活化衍生物”这-术语同方法(6)中对化学式(VIII)化合物的定义]与氨或与化学式R8NH2、(R8)2NH、R8O2C(C1-C6烷基)NH2或R8O2C(C1-C6烷基)NHR8的一种化合物反应来制备，式中R8同对本方法的定义。
这个反应可以通过化学式(VIII)的一种羧酸与一种上述胺在一种适当缩合剂如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺存在下反应来进行。
这个反应也可以按如下进行先让化学式(VIII)的一种羧酸与1-羟基苯并三唑在一种适用缩合剂如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二胺存在下反应，生成一种活化酯，然后可以与一种上述胺反应，提供所需要的酰胺。
这个反应还可以按如下进行首先产生化学式(VIII)羧酸的对应酰氯，然后使这种酰氯与一种上述胺反应，提供所需要的酰胺。
这个反应还可以在光信反应的条件下进行(见方法(6))。
12)化学式(I)的化合物[式中虚线、X、R、R1、R2、R3、R4、R5和R8同对方法(11)的定义]可按如下制备化学式(I)的某些化合物[式中虚线、X、R、R1、R2、R3和R4同对本方法的定义，而R5是芳基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12链炔基，所述烷基、链烯基和链炔基上有-CO2R9取代或有带-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基的芳基取代，且所述芳基上有-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基取代，式中R9是在如以上对化学式(I)的化合物所定义的R9的定义范围选择的一个适用成酯基团]与氨或与化学式R8NH2、(R8)2NH、R8OC(C1-C6烷基)NH2或R8O2C(C1-C6烷基)NHR8的一种化合物[式中R8同对本方法的定义]反应。
本方法R9的适用成酯基团实例是C1-C4烷基如甲基和乙基、苯基、五氟苯基和对硝基苯基。
13)化学式(I)的化合物[式中R5是有羟基、羟苯基或羟(C1-C6)烷基苯基取代的C1-C12烷基，且虚线、X、R、R1、R2、R3和R4同以上对化学式(I)化合物的定义]可以通过化学式(I)的化合物[式中R5是有苄氧基、苄氧苯基或苄氧(C1-C5)烷基苯基取代的C1-C12烷基，且虚线、X、R、R1、R2、R3和R4同对本方法的定义]加氢来制备。
在一种典型的步骤中，这个反应是在碳载钯催化剂存在下，在一种适用溶剂如乙醇中，在压力下，在室温至该溶剂的回流温度进行的。
14)化学式(I)的化合物[式中R5是有氨基取代的C1-C12烷基，且虚线、X、R、R1、R2、R3和R4同以上对化学式(I)化合物的定义]可以通过化学式(I)的化合物[式中R5是有邻苯二甲酰亚氨基取代的C1-C12烷基，且虚线、X、R、R1、R2、R3和R4同对本方法的定义]与一种C1-C4烷基胺(如甲胺)或肼反应来制备。
这个反应典型地是在一种适用溶剂如乙醇中，在室温至该溶剂的回流温度进行的。
15)化学式(I)的化合物[式中R4是2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基，且虚线、X、R、R1、R2、R3和R5同以上对化学式(I)化合物的定义]可以通过化学式(I)的化合物[式中R4是3-羟基哒嗪-6-基，且虚线、X、R、R1、R2、R3和R5同对本方法的定义]的甲基化来制备。
这个反应典型地是用一种适用甲基化试剂如硫酸二甲酯，在一种适用碱如碳酸钾存在下，在一种适用溶剂如丙酮中，在室温至且较好在该溶剂的回流温度进行的。
16)化学式(I)的化合物[式中虚线不代表一个共价键，X是NH，R4是如下化学式的一个基团 且R、R1、R2、R3、R5、R7和R8同以上对化学式(I)化合物的定义]可以通过如下化学式的化合物 [式中R、R1、R2和R5同以上对本方法的定义]与化学式(R8S)2C＝NR7的一种化合物[式中R7和R8同以上对本方法的定义]反应来制备。
在一种典型的步骤中，这些化合物在吡啶或乙醇中一起加热。
化学式(IX)的中间体可以按如下制备化学式(II)的化合物[式中R、R1、R3和R5同以上对本方法的定义]与氨在一种适用溶剂如乙醇中，在室温至该溶剂的回流温度、较好在50～70℃反应。
17)化学式(I)的化合物[式中虚线不代表一个共价键，X是NH，R4是如下化学式的基团 式中R6是-OR8、-NHR8、-NH(芳基)或-NH(吡啶基)，且R、R1、R2、R3、R5、R7、R8和“芳基”同以上对化学式(I)化合物的定义]可以通过化学式(I)的化合物[式中虚线、X、R、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8同对方法(16)的定义]与化学式R8OH化合物的适用碱盐(即醇盐衍生物)反应，或与化学式R8NH2、(芳基)NH2或(吡啶基)NH2的化合物[式中“芳基”和R8同对本方法的定义]反应来制备。
适用的碱盐是碱金属盐，如钠盐和钾盐。
18)化学式(I)的化合物[式中虚线不代表一个共价键，X是NH，R4是如以上对化学式(I)化合物的R4的定义(c)中所定义的、任选地有取代的、含有1～3个氨杂原子的C连接4～7元杂环，且R、R1、R2、R3和R5同以上对化学式(I)的定义]可以按如下制备化学式(IX)的化合物[式中R、R1、R2和R5同以上对本方法的定义]与一种含有1～3个氮杂原子的4～7元环杂环化合物反应，在其一个环碳原子上取代了一个离去基团如卤素(较好是氯或溴)或化学式C1-C4烷基S(O)p-[式中p是0、1或2]的基团，且任选地有如以上对本方法的R4所定义的取代。
在一种典型的步骤中，这个反应是在一种适用酸受体如碳酸钾或二异丙基乙胺存在下，在一种适用溶剂如N，N-二甲基乙酰胺或二噁烷，在室温至且较好在其回流温度进行。
上述反应以及用于上述方法的新起始材料的制备全部是常用的，其执行或制备所需的适用试剂和反应条件以及分离预期产品所需的步骤对于熟悉本门技术的人员是众所周知的，同时还可以参照文献先例以及本文的实例与制备。
化学式(I)的化合物的药物上可接受的盐可通过化学式(I)化合物的溶液与所要求的酸或碱(视情况而定)一起混合而容易地制备。这种盐可以从溶液中沉淀出来并由过滤来收集或通过溶剂蒸发来回收。
化学式(I)的化合物有平滑肌弛缓活性，因为它们能开通这类组织中的钾通道。用一种涉及按如下测定豚鼠气管环制剂的离体弛缓作用的方法，可以测试它们的平滑肌弛缓活性雄性豚鼠(500-600g)用击头法或放血法宰杀。将气管取出，放进克雷伯氏溶液中冼净。该气管沿其纵轴通过软骨切开，制备由四个吡连软骨环组成的样条。这些样条各放进一个盛有克雷伯氏溶液的水夹套器官浴(37℃)中，绑到一个用于测定等长张力响应的力-移位转换器上。这些组织在1g静负荷下平衡60分钟，在每个实验开始之前各洗涤15分钟。
克雷伯氏溶液的组成如下(毫摩尔)NaCl(119)；KCl(4.7)；NaHCO3(25)；KH2PO4(1.2)；MgSO4(1.2)；CaCl2(2.5)；葡萄糖(11)，并添加消炎痛(2.8μM)以消除内生前列腺素类化合物的影响。在这种溶液中通入95％O2/5％CO2气体，温度保持恒定在37℃。
平衡期之后，向每个组织浴中添加活化剂量KCl(20mM)，再过20分钟后洗涤该组织。再过30分钟后添加KCl(20mM)以使每个组织收缩。当所保持的收缩响应已经稳定时，观察化学式(I)化合物的弛缓作用。这些化合物可以按5分钟间隔累积性添加(10-8～10-5摩尔)。
取处理前基线的倒数作为这些研究中的100％弛缓作用，绘制浓度-弛缓作用曲线，以便得到IC50有效值。
对于人体用途来说，化学式(I)的化合物及其盐可以单独给药，但一般是以与根据预期给药途径和标准药物实践选择的药物载体的混合物给药的。
例如，它们能以含淀粉或乳糖等赋形剂的片剂形式经口给药，或者单独或与赋形剂混合制成胶囊或阴道栓，或者制成含有矫味矫臭剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液形式。
它们可以非经肠注射，例如静脉内注射、肌肉内注射或皮下注射。对于非经肠给药，它们最好以无菌水溶液形式使用，该溶液可含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖，以使该溶液与血液等渗。
对于人类患者的经口和菲经肠给药，化学式(I)化合物的日剂量水平将是0.01～20mg/kg(单一剂量或分剂量)，较好是0.1～5mg/kg 。
因此，这些化合物的片剂或胶囊将含有1mg～0.5g活性化合物，用于一次性给药或一次给药2粒或多粒，视情况而定。在任何情况下，医生都将确定最适合于患者个人的实际剂量，它将因特定患者的年龄、体重和反应而异。以上剂量是一般病例的范例；当然，也会有一些适用更高或更低剂量范围的个例，而这样一些个例也属于本发明的范围。
化学式(I)的化合物也可以用吸入法给药，而且是以利用一种适用推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、一种氢氟烷烃如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])、二氧化碳或其它适用气体从压力容器或喷雾器产生的气溶胶喷雾赋与形式方便地输送的。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供一个能输送一计量数量的阀门来确定。该压力容器或喷雾器可以含有该活性化合物的一种溶液或悬浮液，可诸如利用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，还可以含有一种润滑剂如脱水山梨醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的胶囊和弹射剂(例如，从明胶制成)可以配制得含有化学式(I)化合物与乳糖或淀粉等适用粉基的粉末混合物。
气溶胶配方较好这样安排每一计量剂量或“噗”气溶胶都含有20μg～1000μg输送给患者的化学式(I)化合物或其药物上可接受的盐。气溶胶的每日总剂量范围为20μg～10mg，这可以以单一剂量给药，或更经常的是在当日内以分剂量给药。
此外，化学式(I)的化合物还能以栓剂或阴道栓形式给药，它们还可以洗剂、溶液、乳膏、软膏或撒布粉的形式局部施用。例如，可以把它们掺入由聚乙二醇或液体石蜡的水乳液组成的乳膏中；还可以以1～10％的浓度把它们掺入由白蜡或白软石蜡基以及可能需要的稳定剂和防腐剂组成的软膏中。
因此，本发明进一步提供
i)药物组合物，其中含有化学式(I)的化合物，或其药物上可接受的盐，以及药物上可接受的稀释剂或载体；ii)用作药剂的化学式(I)化合物、或其药物上可接受的盐或组合物；iii)化学式(I)的化合物或使用其药物上可接受的盐或组合物用于制造治疗或预防性处理咽峡炎或与平滑肌节律和/或能动性改变有关的疾病的药剂的用途；iv)(iii)中所述的用途，其中疾病是慢性障碍性气道疾病、气喘、尿失禁、剂激性肠综合征、憩室病、食管弛缓不能或高血压；v)治疗或预防咽峡炎或与平滑肌节律和/或能动性改变有关的疾病的人体治疗方法，包括用有效量的化学式(I)化合物或用其药物上可接受的盐或组合物处理所述人体；vi)(v)中所述的方法，其中疾病是慢性障碍性气道疾病、气喘、尿失禁、刺激性肠综合征、憩室病、食管弛缓不能或高血压；和vii)化学式(II)、(V)、(VI)或其碱盐、(VIII)或其活性衍生物以及(IX)的中间体。
以下实例说明化学式(I)化合物的制备实例1(3S，4R)-3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 含有(3S，4S)-3，4-二氢-3，4-环氧-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(见制备1)(0.5g)、3，6-二羟基哒嗪(0.23g)、吡啶(6.1g)和乙醇(10ml)的混合物在回流下加热6天。冷却至室温后使该混合物在真空下浓缩，残留物与二氯甲烷(6×10ml)共沸。所得泡沫在硅胶上进行色谱提纯，用含有甲醇(2.5％升至5％)的二氯甲烷洗脱。将含产物的各级分合并，并在真空下浓缩得到一种油状物，将其与己烷一起进行共沸就得到标题化合物，呈无色固体状，0.32g，熔点90-110℃。
1H-NMR(CDCl2)δ＝7.75(s，1H)，7.60-7.50(dd，1H)，7.15-7.10(d，1H)，7.05-6.95(m，3H)，6.00(s，1H)，4.50-4.40(t，2H)，4.15-4.00(q，2H)，3.55(s，1H)，2.50-2.35(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)，1.30(s，3H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
实例2-13用类似于实例1中所用的方法，用适当的原料制备了如下通式所示的下面表中所列实例的化合物。
1.除另有说明之外。
2.柱色谱洗脱液为含有甲醇(2.5％升至12％)和1％浓氨水的二氯甲烷。
3.柱色谱洗脱液为含有甲醇(5％升至10％)和浓氨水(0.25％升至0.5％)的二氯甲烷。
4.由色谱提纯得到的产物用己烷研制成粉末。
5.柱色谱洗脱液为含有甲醇0％升至5％)的二氯甲烷。色谱提纯产物用乙醚研制成粉末。
6.柱色谱洗脱液为含有甲醇(5％)的二氯甲烷。色谱提纯产物用乙醚研制成粉末。
7.柱色谱洗脱液为含有甲醇(5％)的二氯甲烷。色谱提纯产物用己烷研制成粉末。
8.柱色谱洗脱液为乙酸乙酯。
9.柱色谱洗脱液为乙酸乙酯。色谱提纯产物用乙醚研制成粉末。
10.柱色谱洗脱液为含有甲醇(2％)和浓氨水(0.3％)的的二氯甲烷。
11.原料1-甲基哒嗪-3，6-二酮的制备可参见J.Org.Chem.，36，3372(1971)。柱色谱洗脱液为乙酸乙酯。色谱提纯产物从甲醇/乙醚中结晶出来。
实例14(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代-1，2-二氯吡啶-1-基)-6-(1-[3-苯基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只画出一个立体异构体)含有(3S，4S/3R，4R)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-6-(1-[3-苯基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃(见制备28)(2.6g)、2-羟基吡啶(2g)、氢氧化苄基三甲基铵(TRITONTMB)(0.5ml在甲醇中的40％溶液)和二噁烷(20ml)在回流下加热7小时，然后真空中浓缩。残留物在硅胶上进行色谱提纯，用1∶1的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。将含产物的各级分合并，在真空下浓缩得到泡沫状标题化合物1.8g。实测值C，66.97；H，5.73；N，14.78；C26H27N5O3·0.1CH2Cl2理论值C，67.27；H，5.88；N，15.03％。
1H-NMR(CDC12)δ＝7.50-7.45(d，1H)，7.35-7.20(m，4H)，7.10-7.00(m，3H)，6.90-6.85(d，1H)，6.85-6.80(d，1H)，6.40-6.35(d，1H)，6.20-6.10(t，1H)，4.30-4.25(t，2H)，4.25-4.20(m，1H)，3.90-3.85(m，1H)，2.65-2.55(t，2H)，2.30-2.15(m，2H)，1.55(s，3H)，1.40(s，3H)ppm。
实例15-21用类似于实例14中所用的方法，用适当的原料制备了如下通式所示的下面表中所列实例的化合物。
1.柱色谱洗脱液为含有甲醇(1％)的二氯甲烷。
2.柱色谱洗脱液为乙酸乙酯，所得产物用乙醚研制成粉末。
3.柱色谱洗脱液为乙酸乙酯。
4.柱色谱洗脱液为含有甲醇(2.5％)的二氯甲烷，所得产物用乙醚研制成粉末。
5.需进行柱色谱。反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释、用水洗涤，用MgSO4干燥后在真空下浓缩。所得固体物从乙酸乙酯中结晶出来，得到产品。
实例22(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1-[3-苯丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只画出一个立体异构体)将氢化钠(0.4g在矿物油中的80％分散液)加入到δ-戊内酰胺(1.3g)在二甲基亚砜(DMSO)(10ml)的溶液中，然后将该混合物在室温下搅拌1小时。加入(3S，4S/3R，4R)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-6-(1-[3-苯丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃(见制备28)(1.6g)的DMSO(10ml)溶液，混合物在室温下搅拌16小时。加入100ml水，混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并后的萃取液在真空下浓缩得到一种油状物，将其在硅胶上进行色谱提纯，用含有甲醇(2％)的二氯甲烷洗脱。将含产物的各级分合并，在真空下浓缩得到一种泡沫，用乙醚研制成粉末，再用己烷稀释，得到固体泡沫状的标题化合物0.4g。
1H-NMR(CDCl2)δ＝7.40-7.20(m，5H)，7.15-7.10(d，2H)，7.00-6.95(d，1H)，6.05-5.95(d，1H)-3.85-3，80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)；3.45-3.49(m，1H)；315-3.00(m，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.75-2.65(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.35-2.20(m，2H)，1.90-1.60(m，4H)，1.55(s，3H)，1.35(s，3H)ppm。
实例23(3S，4R/3R，4S)-6-(1-[2-苄氧乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只画出一个立体异构体)在10分钟时间内，将氢化钠(0.28g在矿物油中的80％分散液)加入到由2-氧代哌啶(1.1g)和(3S，4S/3R，4R)-6-(1-[2-苄氧乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-苯并[b]吡喃(见制备39)(3.2g)组成的溶液中。添加完毕后将混合物在室温下搅拌6小时，然后倒入冰(100g)中。该混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的萃取液用饱和氧化钠溶液(50ml)洗涤，然后在真空下浓缩。残留物在硅胶上进行色谱提纯，用乙酸乙酯洗脱。将含产物的各级分合并，在真空下浓缩得到泡沫状标题化合物1.3g。实测值C，64.42；H，6.55；N，14.28；C26H31N5O4.0.07CH2Cl2理论值C，64.79；H，6.49；N，14.49％.
1H-NMR(CDCl2)δ＝7.70-7.60(d，1H)，7.45(s，1H)，7.35-7.25(m，3H)，7.15-7.10(m，2H)，6.95-6.90(d，1H)，6.05-5.95(d，1H)，4.55-4.45(m，2H)，4.45(s，2H)，4.05-3.95(m，2H)，3.90-3.75(m，1H)，3.40(d，1H)，3.10-2.90(m，2H)，2.60-2.50(m，2H)，1.90-1.65(m，4H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
实例24(3S，4R)-3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-4-(1-氧代环戊-2-烯-3-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 将氢化钠(0.048g在矿物油中的80％分散液)加入到环戊-1，3-二酮(0.16g)的无水四氢呋喃(25ml)溶液中，该混合物在室温下搅拌45分钟。加入(3S，4S)-3，4-二氢-3，4-环氧-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(见制备1)(0.5g)的无水四氢呋喃(25ml)溶液，接着加入醚合三氟化硼(0.2ml)。混合物在室温下搅拌2小时，然后加入10％碳酸氢钠(100ml)，混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并后的萃取液用1N盐酸(50ml)洗涤，在真空下浓缩。残留物在硅胶上进行色谱提纯，用含有己烷(由50％降至0％)的乙酸乙酯洗脱。将含产物的各级分合并，在真空下浓缩得到泡沫状标题化合物O.096g)。实测值C，59.14；H，6.33；N，11.78；C24H30N4O6·H2O理论值C，59.01；H，6.60；N，11.47％。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.60-7.50(m，2H)，7.05-7.00(d，1H)，5.70(s，1H)，5.35(s，1H)，4.50-4.40(m，2H)，4.10-4.00(m，2H)，2.90(s，1H)，2.85-2.65(m，2H)，2.55-2.30(m，4H)，2.30-2.15(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)，1.35(s，3H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
实例25(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只画出一个立体异构体)含有(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)-6-(1H-四唑-5-基)-2-H-苯并[b]吡喃(见制备59)(0.5g)、碘甲烷(5ml)和氧化二(三丁基锡)(0.9g)的混合物在室温下搅拌4天，然后在二氯甲烷(50ml)和10％氢氧化钠水溶液(50ml)两相之间分配。分层后二氯甲烷溶液用水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，然后在真空下浓缩得到一种油状物，用己烷(20ml和乙酸乙酯(10ml)的混合物将其研制成粉末得到一种固体。将该固体物在硅胶上进行色谱提纯，用含有甲醇(1％升至3％)和乙酸(1％升至3％)的二氢甲烷洗脱。
将含较高Rf(比移值)的产物合并，在真空下浓缩，得到(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃，0.07g。
将含较低Rf的产物合并，在真空下浓缩，得到一种固体，用乙醇进行重结晶得到标题化合物0.2g。熔点235-237℃。实测值C，61.36；H，5.21；N，19.62；C18H19N5O3理论值C，61.17；N，5.42；N，19.82％。
1H-NMR(d6-DMSO)[mixture of rotomers]δ＝7.85-7.80(d，0.25H)，7.65-7.60(d，0.5H)，7.60-7.55(d，0.25H)，7.50-7.35(m，2H)，7.15(s，0.25H)，7.10-6.95(m，1.75H)，6.50-6.45(d，0.5H)，6.30-6.15(m，2H)，5.80-5.75(d，1H)，4.95-4.90(d，0.25H)，4.55-4.50(m，0.25H)，4.05-3.95(m，3H)，1.45(s，2H)，1.40(s，1H)，1.25(s，2H)，1.20(s，1H)ppm。
实例26-36按类似于实例25的方法用适当的原料制得了如下通式所示的下面表中所列实例的化合物。
1.除非另有说明。
2.用乙腈作为反应溶剂。柱色谱洗脱液为含有甲醇(0％升至2％)和乙酸(0％升至2％)的二氯甲烷。所需的化合物是较低Rf的产物，它是从乙酸乙酯中结晶出来的。
3.用乙腈作为反应溶剂，混合物起初用超声波处理30分钟。柱色谱洗脱液为含有甲醇(0％升至2％)和乙酸(0％升至2％)的二氯甲烷。
对应的四唑2-烷基化产物以较高Rf产物形式从色谱柱中得到。所需要的化合物以较低Rf产物形式得到，并令其从乙醚中结晶出来。
4.用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，乙酸乙酯作为后处理的萃取剂。柱色谱洗脱液为含有乙酸(20％升至40％)的甲苯。对应的四唑2-烷基化产物以较高Rf产物形式从色谱柱中得到。所需要的化合物以较低Rf产物形式得到，并让其从乙酸乙酯中结晶出来。
5.关于脚注(4)，只是从色谱柱得到的较低Rf产物才用乙醚研制成粉末，以便能得到所需化合物。
6.关于脚注(4)，只是从色谱柱得到的较低Rf产物才在硅胶上重新进行色谱提纯，用含有甲醇(5％)的二氯甲烷洗脱，以便在用乙醚研制成粉末后能得到所需产物。
7.关于脚注(4)，只是以较低Rf产物形式得到的所需化合物才用乙酸乙酯/己烷进行结晶。
8.用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂。在后处理反应中，让该混合物在乙酸乙酯和5％氢氧化钠水溶液两相之间分配，分层后水层用乙酸乙酯萃取。合并后的乙酸乙酯萃取物用MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到一种油状物，将其在硅胶上进行色谱提纯，用含有甲醇(1％升至2％)和乙酸(1％升至2％)的二氯甲烷洗脱。将含产物的各级分合并，在真空下浓缩，得到一种油状物，用乙酸乙酯进行结晶就可得到相应的四唑2-烷基化产物，熔点为210-212℃。结晶母液在真空下浓缩得到一种胶状物，将其在硅胶上进一步进行色谱提纯，用含有甲醇(1％升至2％)和乙酸(1％升至2％)的二氯甲烷洗脱。合并含较低Rf产物的各级分，并让其在真空下浓缩，得到的胶状物用乙酸乙酯/乙醚进行结晶，就可得到所需产品。
9.见制备75。
10.将反应混合物超声处理24小时。相应的四唑2-烷基化产物以较高Rf产物形式从色谱柱中得到。从色谱柱中出来的较低Rf产物在用乙醚研制成粉末后就得到所需产品。
11.见制备70。
12.关于脚注(4)，只是从色谱柱出来的较低Rf产物才在硅胶上重新进行色谱提纯，用含有甲醇(1.5％升至5％)和乙酸(1.5％升至5％)的二氯甲烷洗脱，得到所需产品。
13.柱色谱所用洗脱液为含有乙酸(33％升至50％)的甲苯。相应的四唑2-烷基化产物以较高Rf产物形式从色谱柱得到。
所需产品以较低Rf产物形式(固体)得到。
实例37(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只画出一个立体异构体)在叔丁醇(30ml)中加入金属钠(0.035g)，混合物在回流下加热30分钟。冷却至室温后加入(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃(见制备60和61)(0.5g)和氯化二苯碘(0.5g)，所得混合物在回流下加热10小时。加入氢氧化钠(0.22g)，接着再加入氯化二苯碘(0.5g)，混合物在回流下再加热7小时。该溶液在真空下浓缩，让残留物分配于二氯甲烷(50ml)和5％氢氧化钠水溶液(50ml)两相中。分层后水层用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并后的萃取液用MgSO4干燥，然后在真空下浓缩，得到一种油状物，将其在硅胶上进行色谱提纯，用含有甲醇(1％升至8％)的二氯甲烷洗脱。将含产物的各级分合并，在真空下浓缩，得到的胶状物用乙酸乙酯研制成粉末就可得到标题化合物，0.005g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.65-7.55(m，3H)，7.50-7.40(m，2H)，7.45-7.25(m，2H)，6.90-6.80(d，1H)，5.95-5.85(d，1H)，3.85-3.70(m，1H)，3.10-2.90(m，2H)，2.90-2.80(m，1H)，2.60-2.50(m，2H)，1.90-1.60(m，4H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
实例382，2-二甲基-6-(1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃
将含有(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-(1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃(见实例8(0.65g)、聚合物载带的氢氧化钠(Merck1567，1g)和无水二噁烷(30ml)的混合物在回流下加热15分钟。冷却至室温后，将混合物过滤，在真空下使二噁烷蒸发，让残留物在水和二氯甲烷两相之间分配，分出有机层，在真空下浓缩，残留物在硅胶上进行色谱提纯，用含有甲醇(2.5％)的二氯甲烷洗脱。将含产物的各级分合并，在真空下浓缩，得到的油状物用2∶1的己烷/乙酸乙酯研制成粉末，得到固体状标题化合物0.277g。熔点156-158℃。实测值C，68.21；H，5.58；N，15.27；C26H25N5O3理论值C，68.56；H，5.53；N，15.37％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.35(m，1H)，7.25-7.15(dd，1H)，7.00-6.85(m，5H)，6.75-6.70(d，2H)，6.60-6.50(d，1H)，6.30-6.20(t，1H)，5.80(s，1H)，4.60-4.40(m，2H)，3.75(s，3H)，3.20-3.05(m，2H)，1.65(s，3H)，1.55(s，3H)ppm。
实例39-46按类似于实例38的方法，用适当原料制备了如下通式所示的下面表中所列实例的化合物。
1.用乙醚研制成粉后就得到所需的产物。
2.反应混合物冷却至室温后在真空下脱除二噁烷就得到呈油状的所需化合物，静置时结晶。
3.用己烷研制成粉后就得到所需产物。
4.各柱色谱级分在真空下浓缩后就得到呈泡沫状的所需产物。
5.使反应混合物冷却至室温，在真空下脱除溶剂，让残留物在二氯甲烷和水之间分配。分出的有机层在真空下浓缩，得到的油状物用乙醚研制成粉后就成为所需产物。
6.将热的反应混合物过滤、冷却、并在真空下浓缩。残留物用乙酸乙酯进行结晶就得到所需产物。
实例47(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1-[3-苯丙-1-基)-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只画出-个立体异构体)将含有(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)-6-(1-[3-苯丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃(见实例14)(0.8g)、10％披钯炭(0.1g)和乙醇(40ml)的混合物在50psi(磅/平方英寸，345KPa)压力下加氢24小时。再加入10％披钯炭(0.1g)并继续加氢24小时。混合物通过纤维素基助滤剂过滤，滤出液在真空下浓缩，得到的固体物用乙醚研制成粉，就得到无色固体标题化合物，0.66g，熔点115-122℃。实测值C，66.19；H，7.25；N，13.96；C26H31N5O3.C2H5OH理论值C，66.25；H，7.35；N，13.80％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.40-7.20(m，5H)，7.15-7.10(d，2H)，7.00-6.95(d，1H)，6.05-5.95(d，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.45-3.40(m，1H)，3.15-3.00(m，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.75-2.65(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.35-2.20(m，2H)，1.90-1.60(m，4H)，1.55(s，3H)，1.35(s，3H)ppm。
实施例48-57按类似于实例47的方法，用适当原料制得了如下通式所示的下面表中所列实例的化合物。
1.除非另有说明。
2.加氢在50℃进行。
3.将反应混合物过滤，滤出液在真空下浓缩，得到的固体物用热甲醇研制，过滤并干燥就得到所需产物。
4.通过纤维素基助滤剂后所得到的滤液在真空下浓缩，得到的油状物在硅胶上进行色谱提纯，用含有甲醇(2.5％)的二氯甲烷洗脱。将含产物的各级分合并，在真空下浓缩，得到的泡沫用乙醚研制成粉就得到固体状所需产物。
5.粗产品用乙酸乙酯重结晶后就得到所需产物。
6.加氢后反应混合物通过纤维素基助滤剂过滤，滤出液在真空下浓缩，得到的胶状物与二氯甲烷共沸给出一种泡沫。将该泡沫置于乙酸乙酯中，沉淀出的固体物在硅胶上再进行色谱提纯，用含有甲醇(5％)的二氯甲烷洗脱。将含产物的各级分合并，在真空下浓缩，得到的胶状物与二氯甲烷共沸给出一种泡沫。用乙酸乙酯将该泡沫进行结晶，得到的固体物在硅胶上进一步进行色谱提纯，用含有二氯甲烷(20％降至0％)的乙酸乙酯洗脱。将含产物的各级分合并，在真空下浓缩，得到的胶状物与二氯甲烷共沸。所形成的固体用乙醚研制、干燥后就得到固体状所需产物。
实例58(3S，4R)-3，4-二氢-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-6-(1-[3-甲氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 在(3S，4R)-6-(1-[3-羧基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(见制备48)(0.15g)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中加入草酰氯(10滴)。10分钟后将混合物在真空下浓缩，残留物与无水二氯甲烷(3×5ml)共沸。加入二氯甲烷(4ml)，接着加入甲醇(0.5ml)。15分钟后，将溶液在真空下浓缩，残留物在硅胶上进行色谱提纯，用含有甲醇(2.5％升至5％)的二氯甲烷洗脱。将含产物的各级分合并，在真空下浓缩，得到的油状物用己烷研制成粉给出泡沫状的标题化合物0.13g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.75(s，1H)，7.60-7.55(dd，1H)，7.15-7.10(d，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.00(s，1H)，4.50-4.40(m，2H)，3.65(s，3H)，3.55-3.30(brs，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
实例59-61按类似于实例58的方法，用适当的原料制备了如下通式所示的下面表中所列实例的化合物。
1.吡啶与2，2，2-三氟乙醇一起加入。不进行用己烷的研制步骤。
2.吡啶与苯甲醇一起加入。从色谱柱得到的产物用乙醚研制成粉得到所需产物。
3.吡啶与2，3-二氢-5-茚醇-起加入。不进行己烷研制步骤。
实例62(3S，4R)-3，4-二氢-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-6-(1-[3-苯氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
把1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.092g)加入到(3S，4R)-6-(1-[3-羧基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(见制备48)(0.2g)和三乙胺(0.05g)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中，所得混合物在室温下搅拌1.75小时。加入苯酚(0.06g)，混合物在室温下搅拌18小时，然后在真空下浓缩。残留物在硅胶上进行色谱提纯，用含有甲醇(2.5％升至5％)的二氯甲烷洗脱。将含产物的各级分合并，在真空下浓缩，得到泡沫状标题化合物，0.042g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.75(d，1H)，7.80-7.75(dd，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.30-7.20(m，1H)，7.10-6.90(m，5H)，5.95(s，1H)，4.55-4.50(m，2H)，3.50(brs，1H)，2.75-2.65(m，2H)，2.40-2.30(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
实例63(3S，4R)-3，4-二氢-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-6-(1-[3-乙烯基氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 含有(3S，4R)-6-(1-[3-羧基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(见制备48)(0.5g)、乙酸乙烯酯(5ml)、1，10-菲咯啉合乙酸钯(II)(参见Tetrahedron，28，233(1972))(0.05g)、二氯甲烷(10ml)和无水四氢呋喃(10ml)的混合物在回流下加热2天。混合物在真空下浓缩，残留物在硅胶上进行色谱提纯，用乙酸乙酯洗脱。将含产物的各级分合并后在真空下浓缩，得到泡沫状标题化合物，0.18g。实测值C，57.07；H，5.48；N，17.24；C23H26N6O6理论值C，57.25；H，5.43；N，17.42％.1H-NMR(CDCl3)δ＝11.30-11.25(brs，1H)，7.75(d，1H)，7.65-7.55(dd，1H)，7.25-7.1 0(m，2H)，7.1 0-7.00(m，2H)，6.05(s，1H)，4.95-4.85(dd，1H)，4.65-4.60(dd，1H)，4.55-4.45(t，2H)，3.60(brs，1H)，2.60-2.50(t，2H)，2.40-2.25(m，2H)，1.60(s，3H)，1.50(s，3H)，1.35(s，3H)ppm。
实例64(3S，4R)-3，4-二氢-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)-氧-6-(1-[3-(新戊酰氧甲氧羰基)丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 在(3S，4R)-6-(1-[3-羧丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(见制备48)(0.5g)的无水N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(0.18g)，混合物在加热下搅拌直至得到基本上均一的溶液为止。冷却到室温后加入新戊酸氯甲酯(0.18ml)，混合物在室温下搅拌3天，然后在真空下浓缩，为让残留物在二氯甲烷(100ml)和冰冷的1M盐酸(50ml)两相之间分配。分层后，二氯甲烷有机层用MgSO4干燥，在真空下浓缩。残留物在硅胶上进行色谱提纯，用乙酸乙酯洗脱。将含产物的各级分合并后在真空下浓缩，得到泡沫状标题化合物0.39g。熔点90-100℃。实测信C，56.87；H，6.06；N，14.76；C27H34N6O3理论值C，56.83；H，6.00；N，14.73％。1H-NMR(CDCl3)δ＝11.30-11.25(brs，1H)，7.70(d，1H)，7.55-7.45(dd，1H)，7.15-7.10(d，1H)，7.00-6.90(m，2H)，6.00(s，1H)，5.70-5.65(ABq，2H)，4.50-4.40(t，2H)，3.60-3.55(brs，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.25-2.15(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)，1.30(s，3H)，1.15(s，9H)ppm。
实例65(3S，4R)-3，4-二氢-6-(1-[3-(乙氧羰基氧甲氧羰基)丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2 H-苯并[b]吡喃 在(3S，4R)-6-(1-[3-羧丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二-二氢-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(见制备48)(0.5g)的无水N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸铯(0.18g)，混合物在加热下搅拌直至得到基本上均一的溶液为止。冷却到室温后加入碳酸氯甲基乙基酯(见制备77)(0.17g)，混合物在室温下搅拌24小时，然后在乙醚(100ml)和冰冷的1M盐酸(50ml)两相之间分配。分层后，醚层用水(50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，然后用MgSO4干燥，在真空下浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯化，用含有甲醇(0％升至6％)的二氯甲烷洗脱。将含产物的各级分合并后在真空下浓缩，得到标题化合物0.06g。实测值C，53.84；H，5.55；N，14.97；C25H30N6O9理论值C，53.76；H，5.41；N，15.05％。1H-NMR(CDCl3)δ＝11.65-11.55(brs，1H)，7.70(d，1H)，7.60-7.55(dd，1H)，7.20-7.15(d，1H)，7.10-6.95(m，2H)，6.10(s，1H)，5.70(s，2H)，4.50-4.40(t，2H)，4.30-4.20(q，2H)，3.80(brs，1H)，2.55-2.45(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.35-1.25(m，6H)ppm。
实例66(3S，4R/3R，4S)-6-(1-[2-苯甲酰氧乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只画出一个立体异构体)
将含有(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-(1-[2-羟基乙基]-1H-四唑-5-基)-4-(2-氯代哌啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃(见实例71)(0.211g)、苯甲酰氯(0.078g)和吡啶(1ml)的混合物置于管形瓶中摇荡30分钟。将该混合物加入到水(5ml)中，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。让合并后的乙酸乙醇萃取液在真空下浓缩，得到的无色固体物在硅胶上进行色谱提纯，用含有甲醇(5％)的二氯甲烷洗脱。含有产物的各级分合并后在真空下浓缩，得到固体状标题化合物0.115g。熔点233-236℃。实测值C，63.31；H，5.63；N，14.21；C26H29N5O5理论值C，63.53；H，5.95；N，14.25％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.85-7.80(d，2H)，7.60-7.55(m，1H)，7.50-7.35(m，4H)，6.90(d，1H)，5.95-5.90(d，1H)，4.90-4.65(m，4H)，3.85-3.75(m，1H)，3.40(d，1H)，3.10-2.90(m，2H)，2.60-2.50(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)，1.50(s，3H)，1.25(s，3H)ppm。
实例67(3S，4R/3R，4S)-6-(1-[2-乙酰氧乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只画出一个立体异构体)将含有(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-(1-2-羟基乙基]-1H-四唑-5-基)-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃(见实例71)(0.2g)、乙酸酐(0.047g)和吡啶(2ml)的混合物置于管形瓶中摇荡30分钟。将该混合物加入到(5ml)水，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。让合并后的乙酸乙酯萃取液在真空下浓缩，得到的无色固体物在硅胶上进行色谱提纯，用含有甲醇(5％)的二氯甲烷洗脱。含有产物的各级分合并后在真空下浓缩，得到泡沫状标题化合物0.117g。实测值C，56.05；H，5.90；N，15.18；C21H27N5O5.0.33CH2Cl2理论值C，55.96；H，6.09；N，15.29％。1H-NMR(CDCl2)δ＝7.55-7.45(d，1H)，7.35(s，1H)，7.05-6.95(d，1H)，6.05-5.95(d，1H)，4.70-4.60(m，2H)，4.55-4.45(m，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.35-3.30(d，1H)，3.15-2.90(m，2H)，2.60-2.50(m，2H)，1.90(s，3H)，1.95-1.70(m，4H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
实例68(3S，4R)-3，4-二氢-6-(1-[N-乙氧羰基甲基)氨基甲酰甲基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 在0℃把1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.192g)加入到(3S，4R)-6-(1-羧甲基-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(见制备69)(0.214g)、N-甲基吗啉(0.162g)、1-羟基苯并三唑(0.068g)和甘氨酸乙酯盐酸盐(0.084g)在无水二氯乙烷(5ml)中的溶液中。让该混合物温热至室温并搅拌3天。让混合物在真空下浓缩，残留物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)两相之间分配。分层后，乙酸乙酯有机层用饱和氯化水溶液(30ml)洗涤，然后用MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到标题化合物0.09g。熔点130-140℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝11.85-11.60(brs，1H)，7.85(s，1H)，7.80-7.60(m，2H)，7.15-7.10(d，1H)，7.05-6.95(m，2H)，5.95(s，1H)，5.30-5.10(ABq，2H)，4.25-4.10(q，2H)，4.10-4.00(d，2H)，2.20-1.70(brs，1H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.35(s，3H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
实例69(3S，4R)-4-(2-氰基-3-甲基胍基)-3，4-二氢-3-羟基-6-(1-[3-(N-甲基氨基甲酰)丙-1-基-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 让含有(3S，4R)-4-(3-氰基-2-甲基异硫脲基)-3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(见实例75)(0.2g)和甲胺(2ml在工业级甲基化酒精中的33％溶液)的混合物在室温下静置4小时。再加入甲胺(2ml在工业级甲基化酒精中的33％溶液)，让混合物再静置3天。在真空下脱除溶剂后将所得泡沫在硅胶上进行色谱提纯，用含有甲醇(5％升至10％)的二氯甲烷洗脱，含产物的各级分合并后在真空下浓缩，得到固体状标题化合物0.15g，熔点143-146℃。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.75-7.65(m，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.30-7.25(brs，1H)，6.95-6.85(m，2H)，5.40-5.15(brm，2H)，4.45-4.35(m，2H)，2.80(d，3H)，2.10-1.95(m，4H)，1.40(s，3H)，1.30(s，3H)，1.05(s，3H)ppm。
实例70(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氢-3-羟基-6-(1-[2-(4-羟基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2 H-苯并[b]吡喃 (只画出-个立体异构体)
将含有(3S，4R/3R，4S)-6-(1-[2-(4-苄氧苯基)-乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(见实例5)(0.35g)、10％披钯炭(0.05g)和乙醇(50ml)的混合物在50℃和345KPa(千帕，50psi)压力下加氢2小时。将混合物通过纤维素基助滤剂过滤。滤出液在真空下浓缩，得到的泡沫在硅胶上进行色谱提纯，用含有甲醇(4％)和浓氨水(0.5％)的乙酸乙酯洗脱。含产物的各级分合并后在真空下浓缩，得到的胶状物用乙醚研制成粉末，就得到无色泡沫状的标题化合物，0.15g，熔点120-160℃(发泡)。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝9.25-9.10(brs，1H)，7.45(s，1H)，7.35-7.30(d，1H)，7.25-7.20(d，1H)，6.95-6.85(m，2H)，6.75-6.65(d，2H)，6.55-6.45(d，2H)，5.90(s，1H)，5.40-5.30(brs，1H)，4.55-4.45(t，2H)，2.95-2.85(t，2H)，1.40(s，3H)，1.30(s，3H)，1.20(s，3H)ppm。
实例71(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-(1-[2-羟基乙基]-1H-四唑-5-基)-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只画出-个立体异构体)将含有(3S，4R/3R，4S)-6-(1-[2-苄氧乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃(见实例23)(0.67g)、10％披钯炭(0.2g)和乙醇(50ml)的混合物在345KPa(50psi)压力下和50℃下加氢16小时。滤出催化剂，滤液在真空下浓缩，得到的泡沫在硅胶上进行色谱提纯，用含有甲醇(5％)的二氯甲烷洗脱。含产物的各级分合并后在真空下浓缩，得到的泡沫状物质用乙醚研制成粉末，就得到固体状标题化合物，0.45g，熔点217-219℃。实测值C，59.00；H，6.47；N，17.87；C19H25N5O4理论值C，58.90；H，6.50；N，18.08％.1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55-7.50(d，1H)，7.45(s，1H)，6.85-6.80(d，1H)，5.85-5.75(d，1H)，4.70-4.60(t，1H)，4.40(d，1H)，4.35-4.25(m，2H)，4.05-3.90(m，2H)，3.70-3.65(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，1.80-1.45(m，4H)，1.40(s，3H)，1.15(s，3H)ppm。
实例72(3S，4R/3R，4S)-6-(1-[2-(4-苄氧苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)-2H-苯并[b吡喃 (只画出-个立体异构体)在1小时内，把OXONE(商标)(4.2g)的水(20ml)溶液加入到搅拌着的含有6-(1-[2-(4-苄氧苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃(见制备31)(3g)、碳酸氢钠(3.5g)、水(20ml)和丙酮(60ml)的混合物中。添加完毕后，混合物在室温下再搅拌1小时。在真空下蒸发掉丙酮，所得含水混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。该二氯甲烷溶液用Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩，得到泡沫状粗环氧化物中间产物3.2g。将该泡沫物质溶解在无水二噁烷(20ml)中，然后加入2-羟基吡啶(2g)和氢氧化苄基三甲基铵(0.5ml在甲醇中的40％溶液)。该混合物在回流下加热4小时，然后令其在室温下静置16小时。加入100ml水，混合物用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并后的二氯甲烷萃取液用水(50ml)洗涤，在真空下浓缩，得到的固体物在硅胶上进行柱色谱提纯，用含有甲醇(2.5％)的二氯甲烷洗脱。含产物的各级分合并后在真空下浓缩，得到泡沫状标题化合物，2.5g。实测值C，67.84；H，5.27；N，11.97；C32H21N5O4.H2O理论值C，67.71；H，5.86；N，12.34％.1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50-7.25(m，6H)，7.20-7.15(d，1H)，7.00-6.75(m，6H)，6.70-6.65(d，1H)，6.35-6.30(d，1H)，6.20-6.15(t，1H)，5.05(s，2H)，4.50-4.40(m，2H)，4.20(d，1H)，3.90-3.85(dd，1H)，3.20-3.00(m，2H)，1.55(s，3H)，1.40(s，3H)ppm。
实例73(3S，4R/3R，4S)-6-(1-[2-氨基乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-苯并[b吡喃 (只画出-个立体异构体)
将含有(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1-[2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃(见实例52)(0.5g)和甲胺(10ml在工业级甲基化酒精中的33％溶液)的混合物在室温下搅拌24小时。在真空下蒸出溶剂，残留物用二氯甲烷共沸两次，得到的固体物在硅胶上进行色谱提纯，用含有甲醇(1.25％)的二氯甲烷洗脱。含产物的各级分合并后在真空下浓缩，得到泡沫状标题化合物，0.34g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.60-7.55(d，1H)，7.50(s，1H)，7.00-6.95(d，1H)，6.00-5.90(d，1H)，4.45-4.35(m，2H)，3.90-3.80(d，1H)，3.35-3.25(m，2H)，3.15-3.05(m，1H)，3.05-2.90(m，1H)，2.60-2.50(m，2H)，1.90-1.60(m，5H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
实例74(3S，4R)-3，4-二氢-6-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-4-(2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2 H-苯并[b]吡喃 将含有(3S，4R)-3，4-二氢-6-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-4-(3-羟基-哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(见实例11)(0.25g)、硫酸二甲酯(0.34ml)、无水碳酸钾(0.51g)和丙酮(10ml)的混合物在回流下加热4小时，冷却至室温后将混合物在真空下浓缩，残留物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)两相之间分配。
乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，用MgS04干燥，然后在真空下浓缩，得到的油状物在硅胶上进行色谱提纯，用乙酸乙酯洗脱。含产物的各级分合并后在真空下浓缩，得到胶状标题化合物，0.015g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.65(d，1H)，7.45-7.40(dd，1H)，7.10-6.90(m，3H)，5.95(s，1H)，4.40-4.30(t，2H)，4.10-4.00(q，2H)，3.80-3.70(brs，1H)，3.65(s，3H)，2.30-2.20(t，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.45(s，3H)，1.40(s，3H)，1.25(s，3H)，1.25-1.15(t，3H)ppm。
实例75(3S，4R)-4-(3-氰基-2-甲基异硫脲基)-3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 将含有(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(见制备55)(1.2g)、N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯(0.7g)和吡啶(10Ml)在75℃加热18小时，然后在真空下浓缩，得到的胶状物在含有甲醇(2.5％)的二氯甲烷(20ml)中搅拌。将所生成的固体物滤出，在真空下干燥，得到标题化合物0.85g。熔点225-227℃。实测值C，54.13；H，5.91；N，19.81；C22H29N7O4S理论值C，54.20；H，6.00；N，20.11％.1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.45-8.30(brs，1H)，7.60-7.55(d，1H)，7.40(s，1H)，7.00-6.90(d，1H)，5.50-5.40(brs，1H)，5.35(s，1H)，4.50-4.40(t，2H)，4.00-3.90(q，2H)，2.70-2.60(brs，3H)，2.40-2.30(t，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.40(s，3H)，1.30(s，3H)，1.10(s，3H)，1.15-1.05(t，3H)ppm。
实例76(3S，4R)-4-(3-氰基-2-乙基异硫脲基)-3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 在乙醇(4ml)中加入氢化钠(0.03g在矿物油中的80％分散液)。5分钟后加入(3S，4R)-4-(3-氰基-2-甲基异硫脲基)-3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(见实例75)(0.2g)，让该混合物在室温下静置16小时。该溶液用2N盐酸酸化至pH3，然后在真空下浓缩。残留物在硅胶上进行色谱提纯，用含有甲醇(2.5％)的二氯甲烷洗脱。含产物的各级分合并后在真空下浓缩，得到的油状物用己烷研制可得到泡沫状标题化合物，0.09g。实测值C，57.00；H，6.46；N，19.48；C23H31N7O5.0.1理论值C，57.35；H，6.60；N，19.83％.1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55-7.45(m，2H)，7.05-6.95(d，1H)，6.55-6.45(d，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.60-4.45(m，1H)，4.45-4.25(m，3H)，4.15-4.05(m，2H)，2.55-2.30(m，3H)，2.20-2.10(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)，1.40-1.30(t，3H)，1.25(s，3H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
实例77(3S，4R)-3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-4-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)氨基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 将含有(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(见制备55)(0.6g)、4-氯-2-甲基硫代嘧啶(0.5g)、无水碳酸钾(0.7g)和无水二甲基乙酰胺(5ml)的混合物在120℃加热24小时。冷却至室温后加入10ml水，混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。萃取液合并后用水(50ml)洗涤，然后在真空下浓缩，得到的油状物在硅胶上进行色谱提纯，用含有乙酸乙酯(40％)的二氯甲烷洗脱。含产物的各级分合并后真空下浓缩，得到的泡沫物质在硅胶上进-步进行色谱提纯，用含有异丙醇(3.3％)的二氯甲烷洗脱。含产物的各级分合并后在真空下浓缩，得到的油状物用己烷研制可得到泡沫状标题化合物，0.077g，熔点115-130℃。1H-NMR(COCl3)δ＝7.95-7.90(d，1H)，7.65(s，1H)，7.55-7.45(dd，1H)，7.05-6.95(d，1H)，6.95-6.85(m，1H)，6.00-5.80(brm，1H)，4.65-4.40(m，2H)，4.15-4.05(m，2H)，2.55(s，3H)，2.50-2.40(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.60(s，3H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
实例78(3S，4R)-4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-和(3S，4R)-4-(4-氧嘧啶-2-基)氨基-3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(分别为实例78A和78B) 将含有(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(见制备55)(0.5g)、2，4-二氯嘧啶(0.383g)、二异丙基乙基胺(0.33g)和二噁烷(10ml)的混合物在回流下加热18小时。混合物在真空下浓缩，残留物在硅胶上进行色谱提纯，用含有乙酸乙酯(40％)的二氯甲烷洗脱。合并适当的级分，蒸发后得到一种油状物，用己烷研制，就得到4-氯嘧啶基标题化合物，实例78B，呈泡沫状，0.12g。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.15-8.10(d，1H)，7.70(s，1H)，7.55-7.50(dd，1H)，7.05-7.00(d，1H)，6.70-6.65(d，1H)，6.30-6.25(d，1H)，5.50-5.45(d，1H)，4.60-4.45(m，2H)，4.20-4.00(m，2H)，2.50-2.40(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.30-1.15(t，3H)，1.25(s，3H)ppm。
用含有二氯甲烷(20％)的乙酸乙酯进一步洗脱色谱柱，合并适当的级分，蒸发后得到一种油状物，用乙醚研制就得到2-氯嘧啶基标题化合物，实例78A，呈泡沫状，0.34g。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.10-8.05(d，1H)，7.60(s，1H)，7.35-7.30(d，1H)，7.15-7.00(brs，1H)，6.95-6.85(m，2H)，5.65-5.50(brm，1H)，5.30-5.20(brs，1H)，4.55-4.25(m，2H)，4.10-3.90(m，2H)，2.45-2.30(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.25(s，3H)，1.30-1.10(t，3H)ppm。
实例79(3S，4R)-4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-和(3S，4R)-4-(4-氯嘧啶-2-基)氨基-3，4-二氢-6-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(分别为实例79A和79B) 含有(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-6-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(见制备68)(0.36g)、2，4-二氯嘧啶(0.26g)、二异丙基乙胺(0.225g)和二噁烷(5ml)的混合物在95℃加热20小时。冷却到室温时将混合物倾入水(20ml)中，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用水(50ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩，给出一种胶状物，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱。把含有较高Rf产品的级分合并，真空浓缩，给出4-氯嘧啶基标题化合物(实例79B)0.076g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.10(d，1H)，7.70(s，1H)，7.45-7.40(dd，1H)，7.00-6.95(d，1H)，6.65-6.60(d，1H)，6.20-6.00(brs，1H)，5.50-5.40(d，1H)，4.40-4.35(t，2H)，4.10-3.95(m，3H)，2.30-2.20(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.60-1.40(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)，1.25-1.15(m，6H)ppm。
把含有较低Rf产品的级分合并，真空浓缩，给出2-氯嘧啶基标题化合物(实例79A)0.18g。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.05-8.00(d，1H)，7.55(s，1H)，7.30-7.25(d，1H)，7.10-7.00(brs，0.5H)，6.90(d，1H)，6.85(d，1H)，5.65-5.50(brs，1H)，5.10-4.95(brs，0.5H)，4.45-4.25(m，2H)，4.15-4.00(m，3H)，2.25-2.10(m，2H)，1.95-1.75(m，2H)，1.60-1.20(brm，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)，1.25-1.15(m，6H)ppm。
以下制备说明以上实例中使用的某些原料的制备制备1(3S，4S)-3，4-二氢-3，4-环氧-6-(1-[3-乙氢羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 把制备2的化合物(2g)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酸内酯氨基]环己烷锰(III)氯化物(见J.Amer.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.23g)的二氯甲烷(7ml)溶液添加到在0℃搅拌的工业级漂白剂溶液(21ml，3M溶液)中。混合物在0℃搅拌7小时，然后用二氯甲烷(20ml)稀释。将各层分离，二氯甲烷溶液用水(20ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空浓缩。残留物在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(2.5％)的二氯甲烷洗脱。把含产品的级分合并，真空浓缩，给出红/棕色油状标题化合物0.99g，手性HPLC(高效液相色谱)测定的光学纯度为97％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.75(s，1H)，7.60-7.55(dd，1H)，7.00-6.95(d，1H)，4.55-4.45(t，2H)，4.15-4.05(q，2H)，3.95(s，1H)，2.45-2.35(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.60(s，3H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
制备26-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 把五氯化磷(1.8g)添加到制备3的化合物(2.4g)的氯仿(30ml)溶液中，混合物回流加热15分钟。冷却到室温时，添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.4g)，混合物在室温搅拌16小时。加水(20ml)，混合物猛烈搅拌。将各层分离，氯仿溶液真空浓缩，给出一种橙色油状物，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含有乙酸乙酯(5％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并，真空浓缩，给出浅黄色油状标题化合物2.04g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.40-7.35(dd，1H)，7.30(d，1H)，6.90-6.85(d，1H)，6.15-6.10(d，1H)，4.55-4.45(m，2H)，4.15-4.05(m，2H)，2.45-2.30(m，2H)，2.30-2.20 (m，2H)，1.85(s，3H)，1.45(s，6H)，1.25-1.20(t，3H)ppm。
制备36-(N-[3-乙氧羰基丙-1-基]氨基甲酰基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 制备4的化合物(2g)与1，1′-羰基二咪唑(1.6g)的混合物在二氯甲烷(50ml)中搅拌30分钟。添加三乙胺(1.4g)和盐酸4-氨基丁酸乙酯(2.3g)，混合物在室温搅拌5天，然后用水(100ml)洗涤，真空浓缩。残留物在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(1.25％)的二氯甲烷洗脱。把含产品的级分合并，真空浓缩，给出黄色油状标题化合物2.4g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50-7.45(dd，1H)，7.35(d，1H)，6.80-6.75(d，1H)，6.45-6.35(m，1H)，6.10(s，1H)，4.15-4.05(q，2H)，3.50-3.40(q，2H)，2.45-2.35(t，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.85(s，3H)，1.40(s，6H)，1.25-1.20(t，3H)ppm。
制备42，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃-6-羧酸 正丁基锂(81ml，2.5M己烷溶液)滴加到-70℃的制备5化合物(47g)的无水四氢呋喃(250ml)溶液中。当滴加完成时混合物在-70℃搅拌15分钟，然后以使反应混合物的温度不超过-60℃这样一种速度添加二氧化碳片。当二氧化碳片的添加不再产生放热时让混合物升温至室温。加水(50ml)，真空蒸发四氢呋喃。进一步加水(500ml)，添加10％氢氧化钠水溶液，使该溶液达到pH14。该水混合物用乙醚萃取，然后添加浓盐酸使之酸化到pH1。将所生成的固体滤出，用水洗涤，溶解于二氯甲烷(500ml)中，使有机层与残留水分离，干燥(MgSO4)，真空浓缩。所生成的固体用己烷研制，给出无色固体标题化合物31g，m.p.169-171℃。实测值C，71.22；H，6.72；C13H14O3理论值C，71，55；H，6.47％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90-7.80(d，1H)，7.65(s，1H)，6.85-6.75(d，1H)，6.10(s，1H)，1.85(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制备56-溴-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 硼氢化钠(24g)分份添加到制备6(或制备78)化合物(164g)的乙醇(700ml)溶液中，所形成的混合物在室温搅拌1.5小时，然后真空浓缩。加水(500ml)，将混合物冷却至0℃，然后用浓盐酸酸化至pH1。混合物用乙醚(2×500ml)萃取，合并的乙醚萃取液用水(500ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，给出一种红油。把这种油溶解在甲苯(21)中，添加对甲苯磺酸(22g)，混合物用迪安-斯达克装置回流加热30分钟。进一步添加对甲苯磺酸(5g)，继续加热1小时。冷却到室温时，混合物用10％氢氧化钠水溶液(500ml)和水(500ml)洗涤，然后真空浓缩。残留物在二氧化硅上用色谱法提纯，用含二氯甲烷(20％)的己烷洗脱。含产品的级分合并，真空浓缩，给出红色油状标题化合物130g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.15-7.10(dd，1H)，7.00(s，1H)，6.65-6.60(d，1H)，6.00(s，1H)，1.85(s，3H)，1.60(s，6H)ppm。
制备66-溴-2，3-二氢-2，2，3-三甲基-4H-苯并[b]吡喃-4-酮 制备7化合物(255g)、吡咯烷(109ml)和甲苯(800ml)的混合物在迪安-斯达克装置中加热回流22小时。添加丙酮(125ml)，继续加热24小时。24小时和48小时后进-步分份添加丙酮(125ml)，继续加热共计6天。混合物真空浓缩，残留物用乙醚(1250ml)收集。醚溶液用2N盐酸(800ml)、2 N氢氧化钠(3×300ml)和盐水(2×400ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空浓缩，给出暗油状标题化合物164.5g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.95(d，1H)，7.55-7.50(dd，1H)，6.85-6.80(d，1H)，2.75-2.65(q，1H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.20-1.15(d，3H)ppm。
制备74-溴-2-丙酰基苯酚 制备8化合物(230g)和氯化铝(300g)的混合物搅拌加热，直至反应温度为大约80℃，此时发生放热反应，使混合物温度上升至110℃。反应混合物在110℃搅拌20分钟，然后在20分钟内使温度上升至140℃，最后，混合物在160℃加热1小时。冷却至室温时，混合物用冰(1kg)处理，用二氯甲烷(3×500ml)萃取。将二氯甲烷萃取液干燥(MgSO4)和真空浓缩，给出暗油状、静置时结晶的标题化合物223g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.85(d，1H)，7.55-7.50(dd，1H)，6.90-6.85(d，1H)，3.10-2.95(q，2H)，1.25-1.20(t，3H)ppm。
制备8丙酸-4-溴苯酯 三乙胺(219ml)以使温度不上升到20℃以上的速度添加到4-溴苯酚(259g)和4-二甲氨基吡啶(1.5g)的二氯甲烷(1000ml)0℃溶液中。添加完成时，在1小时内分份添加丙酰氯(137ml)，以使温度不上升到20℃以上。最后，混合物在室温搅拌2小时。加水(700ml)，将各层分离。二氯甲烷溶液用盐水(500ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，给出油状标题化合物344g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.40(d，2H)，6.95-6.90(d，2H)，2.60-2.45(q，2H)，1.25-1.15(t，3H)ppm。
制备9(3S，4S)-3，4-二氢-3，4-环氧-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 制备10化合物(2.5g)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酸内酯氨基]环己烷锰(III)氯化物(见J.Amer.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.4g)的二氯甲烷(15ml)溶液添加到在0℃搅拌的工业级漂白剂溶液(36ml，0.55M溶液)中。让混合物温热至室温，搅拌20小时，然后用二氯甲烷(3×25ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取液真空浓缩，给出一种油，后者在二氧化硅上用色谱法纯化，用含有乙酸乙酯(5％升至10％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出一种泡沫体，后者在二氧化硅上用色谱法进一步提纯，用含甲醇(2.5％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出泡沫状标题化合物1.0g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.75(d，1H)，7.60-7.55(dd，1H)，7.00-6.95 (d，1H)，4.15(s，3H)，3.75(s，1H)，1.65(s，3H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制备106-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 制备11化合物(4g)、氧化二(叔丁基锡)(9.8g)和碘甲烷(40ml)的混合物在室温搅拌16小时。碘甲烷真空蒸发，残留物用含乙酸乙酯(20％)的己烷研制。将所形成的固体滤出、干燥，给出标题化合物2.9g，m.p.127-130℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.35(dd，1H)，7.30(d，1H)，6.90-6.85(d，1H)，6.15(s，1H)，4.15(s，3H)，1.85(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制备116-(1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 6-氰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(见J.Med.Chem.，1991，34，3074)(4g)、叠氮化钠(4.0g)、盐酸三乙胺(4.2g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)的混合物在150℃加热1小时。冷却到室温时，加水(200ml)，添加固体氢氧化钠使混合物达到pH14。溶液用乙酸乙酯(200ml)萃取，然后用浓盐酸酸化到pH3-4，给出-种固体，将其滤出、水洗、干燥，给出标题化合物4.5g，m.p.179-181℃。实测值C，64.58；H，5.81；N，23.46；C13H14N4O理论值C，64.45；H，5.82；N，23.13％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.70-7.65(dd，1H)，7.60(d，1H)，6.80-6.75(d，1H)，6.05(s，1H)，1.80(s，3H)，1.35(s，6H)ppm。
制备12(3S，4S)-3，4-二氢-3，4-环氧-6-(1-乙氧羰甲基-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 制备13化合物(1.77g)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酸内酯氨基]环己烷锰(III)氯化物(见J.Amer.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.23g)的二氯甲烷(7ml)溶液添加到在0℃搅拌的工业级漂白剂溶液(21ml，3M溶液)中。让混合物温热至室温，搅拌16小时。添加二氯甲烷(50ml)，混合物通过纤维素基助滤剂过滤。将各层分离，二氯甲烷溶液真空浓缩，给出一种暗色油，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(1.25％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出褐色泡沫状标题化合物1.03g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.65(d，1H)，7.50-7.45(dd，1H)，6.95-6.90(d，1H)，5.15(s，2H)，4.30-4.20(q，2H)，3.70(s，1H)，1.60(s，3H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)，1.30-1.25(t，3H)ppm。
制备136-(1-乙氧羰甲基-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(1.7g)添加至制备14化合物(2.34g)的氯仿(30ml)溶液中，混合物回流加热15分钟。冷却至室温时添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.33g)，混合物在室温搅拌16小时。加水(20ml)，混合物猛烈搅拌15分钟。将各层分离，氯仿溶液真空浓缩，给出一种橙色油，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含乙酸乙酯(5％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出油状标题化合物1.77g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.20(m，2H)，6.90-6.85(d，1H)，6.10(s，1H)，5.15(s，2H)，4.30-4.20(quartet，2H)，1.90(s，3H)，1.45(s，6H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
制备146-(N-乙氧羰甲基氨基甲酰基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 制备4化合物(2g)和1，1′-羰基-二咪唑(1.6g)在二氯甲烷(50ml)中的混合物在室温搅拌30分钟。添加三乙胺(1.1g)和盐酸甘氨酸乙酯(1.4g)，混合物在室温搅拌16小时，然后用水(100ml)洗涤、真空浓缩。残留的红油在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(1.25％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出油状标题化合物2.34g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55-7.50(dd，1H)，7.40(d，1H)，6.80-6.75(d，1H)，6.55-6.50(brs，1H)，6.10(s，1H)，4.30-4.15(m，4H)，1.85(d，3H)，1.40(s，6H)，1.35-1.30(t，3H)ppm。
制备15(3R，4R/3S，4S)-6-(1-[2-(4-苄氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
OXONETM(3.7g)的水(17ml)溶液用2小时时间添加到制备16化合物(2.7g)、碳酸氢钠(3g)、水(17ml)和丙酮(52ml)的搅拌混合物中。当添加完成时，混合物在室温再搅拌1.5小时。真空蒸发丙酮，所得到的水混合物在水(50ml)和二氯甲烷(100ml)之间分配。将各层分离，二氯甲烷层干燥(Na2SO4)、通过纤维素基助滤剂过滤、真空浓缩，给出一种黄色泡沫状标题化合物2.2g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50-7.30(m，6H)，7.15-7.05(m，2H)，6.85-6.80(m，4H)，5.10-4.95(m，2H)，4.60-4.45(m，2H)，3.40(s，1H)，3.20-3.15(t，2H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.25(s，3H)ppm。
制备166-(1-[2-(4-苄氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(1.2g)添加到制备17化合物的氯仿(30ml)溶液中，混合物回流加热15分钟。冷却至室温时，添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(1g)，混合物在室温搅拌16小时。加水(20ml)，混合物猛烈搅拌15分钟。将各层分离，氯仿溶液干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，给出橙色油状标题化合物2.7g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.25(m，6H)，7.00-6.95(dd，1H)，6.90-6.75(m，5H)，6.05(s，1H)，5.00(s，2H)，4.60-4.50(t，2H)，3.25-3.15(t，2H)，1.85(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制备176-(N-[2-(4-苄氧基苯基)乙基]氨基甲酰基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 制备4化合物(1.5g)和1，1′-羰基二咪唑(1.17g)在二氯甲烷(40ml)中的混合物在室温搅拌30分钟。添加2-(4-苄氧基苯基)乙胺(2.2g)，混合物在室温搅拌3天，然后用二氯甲烷(100ml)稀释，相继用10％氢氧化钠水溶液(100ml)和2N盐酸(2×100ml)洗涤。二氯甲烷层真空浓缩，残留物在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出一种泡沫，后者与二氯甲烷一起共沸，给出浅黄固体状标题化合物2.2g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50-7.30(m，7H)，7.20-7.10(d，2H)，6.95-6.90(d，2H)，6.75-6.70(d，1H)，6.10(s，1H)，6.10-6.00(t，1H)，5.05(s，2H)，3.70-3.60(m，2H)，2.90-2.80(t，2H)，1.85(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制备18(3S，4S)-6-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 制备19化合物(1.9g)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酸内酯氨基]环己烷锰(III)氯化物(见J.Amer.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.23g)的二氯甲烷(7ml)溶液添加到在0℃搅拌的工业级漂白剂溶液(21ml，3M溶液)中。让混合物温热至室温，搅拌16小时，然后用二氯甲烷(2×20ml)萃取。二氯甲烷萃取液真空浓缩，残留物在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出泡沫状标题化合物1.03g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55(d，1H)，7.45-7.40(dd，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.20-7.15(m，2H)，6.90-6.85(d，1H)，5.65(s，2H)，3.65(s，1H)，1.60(s，3H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制备196-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(1.1g)添加到制备20化合物(1.6g)的氯仿(25ml)溶液中，混合物加热回流15分钟。冷却到室温时，添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.9g)，让混合物在室温静置16小时，然后用氯仿(25ml)稀释，用水(30ml)洗涤。氯仿溶液干燥(MgSO4)、真空浓缩，给出油状标题化合物1.9g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.40-7.30(m，3H)，7.25-7.20(dd，1H)，7.20-7.15(m，3H)，6.85-6.80(d，1H)，6.05(s，1H)，5.60 (s，2H)，1.85(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制备206-(N-苄基氨基甲酰基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(1.17g)添加到制备4化合物(1.5g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，混合物在室温搅拌30分钟。添加苄胺(1.47g)，让混合物在室温静置16小时，然后用二氯甲烷稀释到总体积为70ml。溶液依次用10％氢氧化钠水溶液(50ml)、2N盐酸(2×50ml)和水(50ml)洗涤，然后真空浓缩，给出一种固体，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出泡沫状标题化合物1.64g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50-7.45(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.35-7.25(m，5H)，6.80-6.75(d，1H)，6.35-6.25(brt，1H)，6.10(s，1H)，4.65-4.60 (d，2H)，1.85(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制备21(3S，4S)-3，4-二氢-3，4-环氧-6-(1-[2-苯基乙基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 制备22化合物(2g)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酸内酯氨基]环己烷锰(III)氯化物(见J.Amer.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.23g)的二氯甲烷(7ml)溶液添加到在0℃搅拌的工业级漂白剂溶液(21ml，3M溶液)中。让混合物温热至室温，搅拌16小时，然后用二氯甲烷(20ml)稀释，通过纤维素基助滤剂过滤。滤液真空浓缩，残留物在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出泡沫状标题化合物1.14g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.15(m，4H)，7.10-7.05(dd，1H)，6.95-6.80(m，2H)，6.90-6.80(d，1H)，4.60-4.50(t，2H)，3.60(s，1H)，3.30-3.20(t，2H)，1.60(s，3H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制备226-(1-(2-苯基乙基)-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(1.2g)添加到制备23化合物(1.8g)的氯仿(25ml)溶液中，混合物回流加热15分钟。冷却到室温时，添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.97g)，让混合物在室温静置16小时。加水(20ml)，混合物猛烈搅拌20分钟。将各层分离，氯仿溶液干燥(MgSO4)、然后真空浓缩，给出静置时固化的油状标题化合物2.07g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.20(m，3H)，7.00-6.95(m，3H)，6.80-6.75(m，2H)，6.05 (s，1H)，4.65-4.55(t，2H)，3.30-3.20(t，2H)，1.85(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制备236-(N-[2-苯基乙基]氨基甲酰基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(1.17g)添加到制备4化合物(1.5g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，混合物在室温搅拌30分钟。添加2-苯基乙胺(1.67g)，让混合物在室温静置16小时，然后用二氯甲烷稀释到总体积为70ml。该溶液依次用10％氢氧化钠水溶液(50ml)、2N盐酸(2×50ml)和水(50ml)洗涤，然后真空浓缩，给出一种固体，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出油状标题化合物1.87g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.40-7.20 (m，7H)，6.75-6.70(d，1H)，6.10(s，1H)，6.05-5.95(brt，1H)，3.75-3.65(q，2H)，2.95-2.90(q，2H)，1.85(s，3H)，1.40(s，6H)ppm。
制备24(3R，4R/ 3S，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-6-(1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃
OXONETM(12.5g)的水(50ml)溶液用1小时时间添加到制备25化合物(3.69g)、碳酸氢钠(7.9g)、水(50ml)和丙酮(150ml)的搅拌混合物中。当添加完成时，混合物在室温再搅拌1小时。丙酮真空蒸发，所形成的水混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)、然后真空浓缩，给出泡沫状标题化合物3.6g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.15-7.10(m，2H)，6.90-6.70(m，5H)，4.60-4.50(m，2H)，3.80(d，1H)，3.75(s，3H)，3.50(d，1H)，3.25(t，2H)，1.60(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制备252，2-二甲基-6-(1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(3.4g)添加到制备26化合物(5.5g)的氯仿(100ml)溶液中，混合物回流加热15分钟。冷却到室温时添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.9g)，让混合物在室温静置5小时。添加10％硝酸高铈铵水溶液(100ml)，然后添加二氯甲烷(200ml)和水(50ml)。混合物猛烈搅拌20分钟，然后通过纤维素基助滤剂过滤。将各层分离，有机溶液真空浓缩，给出-种油，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(0.1％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并，真空浓缩，给出油状标题化合物3.75g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.05-7.00(dd，1H)，6.90-6.70(m，6H)，6.25-6.20(d，1H)，5.70-5.65(d，1H)，4.60-4.50(t，2H)，3.75 (s，3H)，3.25-3.15(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制备262，2-二甲基-6-(N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基)-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(2.62g)添加到制备27化合物(3g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物回流加热30分钟。冷却到室温时添加2-(4-甲氧基苯基)乙胺(2.4g)，让混合物在室温静置16小时。进一步添加2-(4-甲氧基苯基)乙胺(2g)，让混合物在室温静置12天，然后用二氯甲烷稀释到总体积为100ml。该溶液依次用10％氢氧化钠水溶液(50ml)、2N盐酸(2×50ml)和水(50ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)、真空浓缩，给出固体状标题化合物5.5g，m.p.105-107℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.35(m，2H)，7.15-7.10(d，2H)，6.90-6.85(d，2H)，6.75-6.70(d，1H)，6.35-6.30(d，1H)，6.05-5.95(brt.1H)，5.65-5.60(d，1H)，3.80(s，3H)，3.70-3.60(q，2H)，2.90-2.80(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制备272，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-6-羧酸 在氨气下于-70℃，向6-溴-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃(见J.Med.Chem.，33，3028)(5.0g)的干四氢呋喃(100ml)溶液中滴加1.6M正丁基锂己烷溶液(17ml)。反应混合物在-70℃搅拌15分钟，然后用过量细粉末固体CO2处理。该反应进一步搅拌1小时，溶剂真空蒸发，残留物用乙酸乙酯收集，用稀盐酸水溶液洗涤。有机层真空浓缩成固体，再与己烷一起研制，提供一种白色固体1.6g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90(d，1H)，7.76(s，1H)，6.80(d，1H)，6.34(d，1H)，5.67(d，1H)，1.49(s，6H)ppm。
制备28(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-6-(1-[3-苯基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 OXONETM(4.62g)的水(20ml)溶液用2小时时间添加到制备29化合物(2.6g)、碳酸氢钠(3.5g)、水(20ml)和丙酮(60ml)的搅拌混合物中。当添加完成时，混合物在室温再搅拌1小时。丙酮真空蒸发，所得水混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)、然后真空浓缩，给出泡沫状标题化合物2.6g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.65，(d，1H)，7.40-7.35(dd，1H)，7.30-7.20 (m，3H)，7.15-7.10(m，2H)，6.90-6.85(d，1H)，4.25-4.15(t，2H)，3.90(d，1H)，3-55(d，1H)，2.70-2.60(t，2H)，2.35-2.20(m，2H)，1.65(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制备292，2-二甲基-6-(1-[3-苯基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃
五氯化磷(3.3g)添加到制备30化合物(5.1g)的氯仿(100ml)溶液中，混合物回流加热15分钟。冷却到室温时，添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.8g)，让混合物在室温静置16小时。添加10％硝酸高铈铵水溶液(100ml)，随后添加二氯甲烷(200ml)和水(50ml)。混合物猛烈搅拌20分钟，然后通过纤维素基助滤剂过滤。将各层分离，有机溶液真空浓缩，给出一种油，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(0.25％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出油状标题化合物2.7g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.20(m，5H)，7.15-7.10(m，2H)，6.85-6.80(d，1H)，6.35-6.25 (d，1H)，5.75-5.70(d，1H)，4.45-4.35(t，2H)，2.70-2.65(m，2H)，2.35-2.25(t，2H)，1.50(s，6H)ppm。
制备302，2-二甲基-6-(N-[3-苯基丙-1-基)氨基甲酰基)-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(2.6g)添加到制备27化合物(3g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物回流加热30分钟。冷却到室温时添加1-氨基-3-苯基丙烷(4g)，让混合物在室温静置12天。混合物用二氯甲烷稀释到总体积为100ml，然后依次用10％氢氧化钠水溶液(50ml)、2N盐酸(2×50ml)和水(50ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空浓缩，给出油状标题化合物5.17g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.40-7.15(m，7H)，6.75-6.70(d，1H)，6.35-6.30(d，1H)，6.00-5.90(brs，1H)，5.65-5.60(d，1H)，3.50-3.40 (m，2H)，2.75-2.70(t，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制备316-(1-[2-(4-苄氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(2.2g)添加到制备32化合物(4.4g)的氯仿(100ml)溶液中，混合物回流加热15分钟。冷却到室温时添加叠氮化四甲基鈲(10.6ml，1M二氯甲烷溶液)，让混合物在室温静置。3天和6天后，进一步添加部分叠氮化四甲基鈲(分别为8和20ml 1M二氯甲烷溶液)。最终添加后，混合物搅拌24小时，然后用水(3×100ml)洗涤，真空浓缩。残留物在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(0.5％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出油状标题化合物3.2g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.25(m，5H)，7.05-7.00(dd，1H)，6.90-6.75(m，6H)，6.25-6.20(d，1H)，5.70-5.65(d，1H)，5.00(s，2H)，4.60-4.50(t，2H)，3.25-3.15(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制备326-(N-[2-(4-苄氧基苯基)乙基]氨基甲酰基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(2.6g)添加到制备27化合物(3g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物回流加热30分钟。冷却到室温时添加2-(4-苄氧基苯基)乙胺(4g)和二氯甲烷(50ml)，让混合物在室温静置12天。混合物用二氯甲烷稀释到总体积为100ml，然后依次用10％氢氧化钠水溶液(50ml)、2N盐酸(2×50ml)和水(50ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空浓缩，给出一种固体，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出固体状标题化合物4.7g。m.p.133-135C。实测值C，78.26；H，6.49；N，3.34；C27H27NO3理论值C，78.42；H，6.49；N，3.39％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.30(m，7H)，7.15-7.10(d，2H)，6.95-6.90(d，2H)，6.75-6.70(d，1H)，6.35-6.30(d，1H)，6.05-5.95(brt，1H)，5.65-5.60(d，1H)，5.05(s，2H)，3.70-3.60(q，2H)，2.90-2.80(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制备33(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-6-(1-[4-苯基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 OXONETM(7g)的水(30ml)溶液用2小时时间添加到制备34化合物(4g)、碳酸氢钠(4g)、水(30ml)和丙酮(90ml)的搅拌混合物中。当添加完成时，混合物在室温再搅拌1小时。丙酮真空蒸发，所得到的水混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩，给出油状标题化合物4.1g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.65(d，1H)，7.45-7.40(d，1H)，7.35-7.10(m，5H)，7.00-6.95(d，1H)，4.45-4.35(t，2H)，3.95(d，1H)，3.55(d，1H)，2.70-2.55(t，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.70-1.55(m，2H)，1.60(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制备342，2-二甲基-6-(1-[4-苯基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(3.1g)添加到制备35化合物(5.3g)的氯仿(100ml)溶液中，混合物回流加热15分钟。冷却到室温时，添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.7g)，让混合物在室温静置16小时。混合物用水(100ml)洗涤、真空浓缩，给出一种油，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(0.5％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出油状标题化合物4.07g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.35-7.05(m，7H)，6.90(d，1H)，6.35-6.30(d，1H)，5.75-5.70(d，1H)，4.45-4.35(t，2H)，2-.65-2.55(t，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制备352，2-二甲基-6-(N-[4-苯基丁-1-基]氨基甲酰基]-2H-苯并[b]吡喃
1，1′-羰基二咪唑(2.62g)添加到制备27化合物(3g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物在室温搅拌30分钟。添加1-氨基-4-苯基丁烷(4.4g)，让混合物在室温静置3天。混合物依次用水(100ml)、2N盐酸(2×50ml)和水(100ml)洗涤，然后干燥(Na2S04)、真空浓缩，给出静置时结晶的油状标题化合物5.35g，m.p.65-70℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50-7.45(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.30-7.10(m，5H)，6.80-6.75(d，1H)，6.35-6.30(d，1H)，6.10-6.00(brt，1H)，5.65-5.60(d，1H)，3.50-3.40(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)，1.75-1.60(m，4H)，1.45(s，6H)ppm。
制备36(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 OXONETM(2.2g)的水(10ml)溶液用1.5小时时间添加到制备37化合物(1.2g)、碳酸氢钠(1.2g)、水(8ml)和丙酮(30ml)的搅拌混合物中。当添加完成时，混合物在室温再搅拌30分钟。丙酮真空蒸发，所形成的水混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。二氯甲烷溶液干燥(MgSO4)、然后真空浓缩，给出油状标题化合物1.1g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.80(d，1H)，7.65-7.55(dd，1H)，7.00-6.95(d，1H)，4.55-4.50(t，2H)，4.15-4.05(q，2H)，4.00(d，1H)，3.55(d，1H)，2.45-2.40(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.65(s，3H)，1.30 (s，3H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
制备372，2-二甲基-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(0.66g)添加到制备38化合物(1g)的氯仿(20ml)溶液中，混合物回流加热15分钟。冷却到室温时，添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.54g)，让混合物在室温静置4天。混合物用水(100ml)洗涤、干燥(MgSO4)、真空浓缩，给出油状标题化合物1.28g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.40(dd，1H)，7.40(d，1H)，6.90(d，1H)，6.40-6.35(d，1H)，5.70(d，1H)，4.55-4.45(t，2H)，4.10-4.05(q，2H)，2.45-2.35(t，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.45(s，6H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
制备382，2-二甲基-6-(N-[3-乙氧羰基丙-1-基]氨基甲酰基)-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(4.4g)添加到制备27化合物(5g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，混合物在室温搅拌30分钟。添加盐酸4-氨基丁酸乙酯(4.5g)，让混合物在室温静置7天。混合物用水(100ml)洗涤、真空浓缩，给出一种胶状物，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(1.25％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出固体状标题化合物4.3g，m.p.88-89℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.60-7.50(dd，1H)，7.45(d，1H)，6.85-6.75(d，1H)，6.45-6.40(brt，1H)，6.40-6.35(d，1H)，5.70-5.65(d，1H)，4.20-4.10(m，2H)，3.55-3.45(q，2H)，2.50-2.45(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.50(s，6H)，1.30-1.25(t，3H)ppm。
制备39(3R，4R/3S，4S)-6-(1-[2-苄氧基乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-苯并[b]吡喃
OXONETM(6.8g)的水(20ml)溶液用1小时时间添加到制备40化合物(4g)、碳酸氢钠(5.5g)、水(60ml)和丙酮(20ml)的搅拌混合物中。当添加完成时，混合物在室温再搅拌30分钟。丙酮真空蒸发，所形成的水混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)、然后真空浓缩，给出泡沫状标题化合物3.2g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.85(d，1H)，7.70-7.65(dd，1H)，7.35-7.25(m，3H)，7.20-7.15(m，2H)，6.90(d，1H)，4.60-4.55(t，2H)，4.50(s，2H)，4.05-4.00(t，2H)，3.75(d，1H)，3.50(d，1H)，1.60(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制备406-(1-[2-苄氧基乙基]-1H-四唑-5-基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(9.9g)添加到制备41化合物(16g)的氯仿(300ml)溶液中，混合物回流加热15分钟。冷却到室温时添加三甲基甲硅烷基叠氨化物(5.5g)，让混合物在室温静置总共2天，在此期间，在16小时(1.5g)和43小时(0.59)后进一步添加三甲基甲硅烷基叠氮化物。混合物用水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)、真空浓缩，给出油状标题化合物20.6g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55-7.50(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.35-7.25(m，3H)，7.20-7.15(m，2H)，6.90-6.85(d，1H)．6.25-6.20(d，1H)，5.70-5.65(d，1H)，4.60-4.50(t，2H)，4.45(s，2H)，4.05-4.00(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制备416-(N-[2-苄氧基乙基]氨基甲酰基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃 氢化钠(1.72g，80％矿物油悬浮液)用10分钟时间分份添加到制备42化合物(14.2g)的无水四氢呋喃(200ml)冷却(0℃)溶液中。混合物在室温搅拌30分钟，然后重新冷却到0℃，用15分钟时间添加苄基溴(9.94g)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。当添加完成时，让混合物温热至室温，搅拌18小时。加水(250ml)，混合物用乙醚(2×300ml)萃取。醚萃取物真空浓缩，将残留物溶解在二氯甲烷(100ml)中。除去分离出来的水，有机层真空浓缩，给出一种油，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(0.5％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出油状标题化合物15.5g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50-7.45(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.35-7.25(m，5H)，6.80-6.75(d，1H)，6.45-6.35(brs，1H)，6.35-6.30(d，1H)，5.70-5.65(d，1H)，4.55(s，2H)，3.65(s，4H)，1.45(s，6H)ppm。
制备422，2-二甲基-6-(N-[2-羟基乙基]氨基甲酰基)-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(10.5g)分3份添加到制备27化合物(12g)的二氯甲烷(250ml)溶液中，混合物在室温搅拌30分钟。添加乙醇胺(10g)，混合物在室温搅拌4天。混合物用水(250ml)洗涤，洗液用二氯甲烷(100ml)反萃。二氯甲烷萃取液合并、真空浓缩，残留物在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(5％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出一种泡沫体，后者与二氯甲烷和乙酸乙酯一起共沸，给出无色固体状标题化合物12.25g，m.p.60-70℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55-7.50(dd，1H)，7.45(d，1H)，6.80-6.75(d，1H)，6.70-6.60(brs，1H)，6.30(d，1H)，5.65-5.60(d，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.65-3.55(m，2H)，3.05-3.00(t，1H)，1.45(s，6H)ppm。
制备43(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-6-(1-[2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只画出-种立体异构体)氢化钠(0.6g，80％矿物油悬浮液)添加到制备44化合物(8.6g)的无水二甲基亚砜(40ml)溶液中，混合物在室温搅拌30分钟。混合物倾到冰(100g)上，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有机萃取物合并，用饱和氯化钠水溶液(2×100ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)、真空浓缩，给出标题化合物5.6g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.80-7.65(m，5H)，7.55-7.50(dd，1H)，6.90-6.85(d，1H)，4.85-4.75(m，2H)，4.15-4.05(m，2H)，3.90 (d，1H)，3.50(d，1H)，1.60(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制备44(3R，4S/3S，4R)-3-溴-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-羟基-6-(1-[2-邻苯甲酰亚氨基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只画出一种立体异构体)
水(0.5ml)添加到制备45化合物(7.74g)的二甲基亚砜(110ml)溶液中，混合物用冰浴冷却到0℃。添加N-溴琥珀酰亚胺(7g)，混合物在室温搅拌1小时，然后倾到冰(200g)上。混合物用乙酸乙酯(300ml)萃取，萃取物用饱和氯化钠溶液(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)、真空浓缩，给出泡沫状标题化合物9.1g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90-7.65(m，5H)，7.55-7.50(dd，1H)，6.80(d，1H)，4.95-4.90(d，1H)，4.90-4.75(m，2H)，4.20-4.05(m，3H)，1.65(s，3H)，1.45(s，3H)ppm。
制备452，2-二甲基-6-(1-[2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(4.9g)添加到制备46化合物(8.6g)的氯仿(200ml)溶液中，混合物回流加热15分钟。冷却到室温时添加三甲基甲硅烷基叠氨化物(4.3g)，让混合物在室温静置18小时。加水(100ml)，混合物猛烈搅拌10分钟。将各层分离，水层用二氯甲烷(100ml)萃取。合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、真空浓缩，给出固体状标题化合物9.5g，m.p.178-182℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.80-7.70(m，4H)，7.35-7.30(dd，1H)，7.25(d，1H)，6.75-6.70(d，1H)，6.30-6.25(d，1H)，5.70-5.65(d，1H)，4.85-4.75(t，2H)，4.15-4.05(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制备462，2-二甲基-6-(N-[2-邻苯二甲酰亚氯基乙基]氨基甲酰基)-2H-苯并[b]吡喃 制备47化合物(0.57g)和邻苯二甲酐(0.35g)的混合物在175-185℃加热搅拌15分钟。冷却到室温时混合物在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(8％)和浓氨水(0.4％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出固体状标题化合物0.58g，m.p.183-185℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90-7.85(m，2H)，7.75-7.70 (m，2H)，7.50-7.45(dd，1H)，7.45(d，1H)，6.80-6.75(m，2H)，6.35-6.30(d，1H)，5.65-5.60(d，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.75-3.70(m，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制备476-(N-[2-氨基乙基]氨基甲酰基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(4.4g)添加到制备27化合物(5g)的二氯甲烷(80ml)溶液中，混合物在室温搅拌30分钟。添加1，2-二氨基乙烷(4g)，让混合物在室温静置16小时。混合物真空浓缩，给出一种固体，后者在二氧化硅上用色谱法纯化，用含甲醇(2.5％升至20％)和浓氨水(0升至1％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出油状标题化合物4.9g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55-7.50(dd.1H)，7.45(s，1H)，6.80-6.70(m，2H)，6.30(d，1H)，5.65-5.60(d，1H)，3.50-3.40(m，2H)，2.95-2.90(t，2H)，1.80-1.75(brs，2H)，1.40(s，6H)ppm。
制备48(3S，4R)-6-(1-[3-羧基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
让实例1化合物(0.078g)、氢氧化钠(1ml，0.35M水溶液)和乙醇(1ml)的混合物在室温静置l小时。添加2N盐酸使混合物酸化至pH1，真空脱除乙醇，留下一种胶状物。将水滗去，残留胶状物用水研制2次，然后真空干燥，给出固体状标题化合物0.046g，m.p.116-126℃。实测值C，53.97；H，5.45；N，17.79；C21H24N6O6.0.5H2O理论值C，54.19；H，5.41；N，18.06％。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.65-7.55 (m，2H)，7.30-7.20(d，1H)，7.00-6.85(m，2H)，5.95(s，1H)，5.50-5.20(brs，1H)，4.45-4.30(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，2.05-1.90(m，2H)，1.40(s，3H)，1.30(s，3H)，1.20(s，3H)ppm。
制备49(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-6-(1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 OXONETM(5g)的水(20ml)溶液用1小时时间添加到制备50化合物(2.8g)、碳酸氢钠(3.25g)、水(20ml)和丙酮(60ml)的搅拌混合物中。当添加完成时，混合物在室温再搅拌45分钟。丙酮真空蒸发，所形成的水混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩，给出泡沫状标题化合物2.6g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.15-7.05(m，3H)，6.85-6.80(d，1H)6.80-6.75(dd，1H)，6.55-6.50(d，1H)，6.45(s，1H)，4.65-4.55(m，2H)，3.85(d，1H)，3.70(s，3H)，3.50(d，1H)，3.30-3.20(t，2H)，1-65(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制备502，2-二甲基-6-(1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2 H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(3.2g)添加到制备51化合物(5.17g)的氯仿(100ml)溶液中，混合物加热回流15分钟。冷却到室温时添加三甲基甲硅烷基叠氯化物(1.8g)，让混合物在室温静置5小时。添加10％硝酸高鈰铵水溶液(100ml)，然后添加二氯甲烷(200ml)和水(50ml)。混合物猛烈搅拌20分钟，然后通过纤维素基助滤剂过滤。将各层分离，有机溶液真空浓缩，给出一种油，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(0.25％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出油状标题化合物2.9g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.15-7.10(t，1H)，7.05-7.00(dd，1H)，6.85-6.75(m，3H)，6.55-6.50(d，1H)，6.45(s，1H)，6.25-6.20(d.1H).570-565(d，1H)，4.60-4.55(t，2H)，3.70(s，3H)，3.25-3.20(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制备512，2-二甲基-6-(N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基)-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(2.62g)添加到制备27化合物(3g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物回流加热30分钟。冷却到室温时添加2-(3-甲氧基苯基)乙胺(2.4g)，让混合物在室温静置12天。混合物用二氯甲烷稀释到总体积为100ml，然后依次用10％氢氧化钠水溶液(50ml)、2N盐酸(2×50ml)和水(50ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)、真空浓缩，给出静置时结晶的油状标题化合物5.26g，m.p.105-110℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.35(m，2H)，7.30-7.20(m，1H)，6.85-6.70(m，4H)，6.30(d，1H)，6.05-6.00(brt，1H)，5.65-5.60(d，1H)，3.80(s，3H)，3.75-3.65(m，2H)，2.95-2.85(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制备52(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-6-(1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 OXONETM(4.5g)的水(20ml)溶液用1小时时间添加到制备53(2.5g)、碳酸氢钠(2.9g)、水(20ml)和丙酮(60ml)的搅拌混合物中。当添加完成时，混合物在室温再搅拌45分钟。丙酮真空蒸发，所形成的水混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩，给出固体状标题化合物2.8g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.15(m，3H)，6.90-6.70(m，4H)，4.70-4.60(t，2H)，3.85(d，1H)，3.65(s，3H)，3.55(d，1H)，3.30-3.15(m，2H)，1.60(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制备532，2-二甲基-6-(1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(3.1g)添加到制备54化合物(5g)的氯仿(100ml)溶液中，混合物回流加热15分钟。冷却到室温时添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.7g)，让混合物在室温静置16小时。添加10％硝酸高鈰铵水溶液(100ml)，然后添加二氯甲烷(250ml)和水(50ml)。混合物猛烈搅拌20分钟，然后通过纤维素基助滤剂过滤。将各层分离，有机层真空浓缩，给出-种油，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(0.25％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出固体状标题化合物2.65g，m.p.101-105℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.20-7.10(m，2H)，6.95(d，1H)，6.90-6.75(m，3H)，6.75-6.70(d，1H)，6.30-6.25(d，1H)，5.70(d，1H)，4.70-4.60(t，2H)，3.65(s，3H)，3.25-3.20(t，2H)，1.50(s，6H)ppm。
制备542，2-二甲基-6-(N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基]-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(2.62g)添加到制备27化合物(3g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物回流加热30分钟。冷却到室温时添加1-氨基-2-(2-甲氧基苯基)乙烷(4g)，让混合物在室温静置12天。混合物用二氯甲烷稀释到总体积为100ml，然后依次用10％氢氧化钠水溶液(50ml)、2N盐酸(2×50ml)和水(50ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空浓缩，给出固体状标题化合物5.15g，m.p.125-130℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.35(m，2H)，7.25-7.15(m，2H)，6.95-6.85(m，2H)，6.75(d，1H)，6.40-6.35(brt，1H)，6.30(d，1H)，5.65(d，1H)，3.85(s，3H)，3.70-3.60(t，2H)，2.95-2.80(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制备55(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 含有制备1化合物(1g)、浓氨水(4ml)和乙醇(10ml)的混合物在60-65℃加热18小时，然后真空浓缩，残留物在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(5％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出泡沫状标题化合物0.56g。实测值C，58.28；H，7.03；N，17.66；C19H27N5O4理论值C，58.57；H，6.98；N，17.97％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.85(s，1H)，7.55-7.50(dd，1H)，6.95-6.90(d，1H)，4.55-4.40(m，2H)，4.15-4.05(q，2H)，3.95(s，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.85-1.60(brs，2H)，1.50(s，3H)，1.35(s，3H)，1.25-1.20(t，3H)，1.05(s，3H)ppm。
制备56(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-6-(1-[2-甲氧基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 OXONETM(3.5g)的水(15ml)溶液用1小时时间添加到制备57化合物(1.65g)、碳酸氢钠(2g)、水(15ml)和丙酮(45ml)的搅拌混合物中。当添加完成时，混合物在室温再搅拌15分钟，然后添加第二批0XONETM(1.7g，5ml水溶液)。丙酮真空蒸发，所形成的水混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取物干燥(Na2SO4)、然后真空浓缩，给出油状标题化合物1.7g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90(d，1H)，7.75-7.70(dd，1H)，6.95-6.90(d，1H)，4.55-4.45(m，2H)，4.00-3.90(m，3H)，3.55(d，1H)，3.30(s，3H)，1.65(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制备572，2-二甲基-6-(1-[2-甲氧基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃
五氯化磷(2.6g)添加到制备58化合物(3.2g)的氯仿(75ml)溶液中，混合物加热回流15分钟。冷却到室温时添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.4g)，让混合物在室温静置16小时。混合物用水(100ml)洗涤、干燥(MgSO4)、真空浓缩，给出-种油，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出油状标题化合物3.16g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55-7.50(dd，1H)，7.45(d，1H)，6.90(d，1H)，6.40-6.35(d，1H)，5.70(d，1H)，4.55-4.50(t，2H)，3.95-3.90(t，2H)，3.30(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制备582，2-二甲基-6-(N-[2-甲氧基乙基]氨基甲酰基)-2H-苯并[b]吡喃。 1，1′-羰基二咪唑(2.62g)添加到制备27化合物(3g)的二氯甲烷(60ml)溶液中，混合物在室温搅拌30分钟。添加1-氨基-2-甲氧基乙烷(1.1g)，让混合物在室温静置48小时。再添加一批1-氨基-2-甲氧基乙烷(1g)，继续搅拌24小时。混合物用10％氢氧化钠水溶液(50ml)、2N盐酸(2×50ml)和水(50ml)洗涤，然后真空浓缩，给出一种油，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出静置时结晶的油状标题化合物3.32g，m.p.57-60℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55-7.50(dd，1H)，7.45(d，1H)，6.80-6.75(d，1H)，6.50-6.40(brs，1H)，6.35-6.30(d，1H)，5.65-5.60(d，1H)，3.65-3.50(m，4H)，3.40(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制备59(3R，4S/3S，4R)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)-6-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只画出一种立体异构体)含有(3R，4S/3S，4R)-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃(见J.Med.Chem.，1990，33，3028，和J.Med.Chem.，1990，33，492)(1g)、叠氨化钠(1g)、盐酸三乙胺(1.2g)和1-甲基-2-吡啶烷酮(10ml)的混合物在150℃加热2小时。冷却到室温时将混合物倾入水(100ml)中，用10％氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷(2×50ml)萃取。水溶液过滤，然后用浓盐酸酸化(注意！有NH3释放)。将所形成的沉淀滤出，用水洗涤，给出固体状标题化合物1g，m.p.＞260℃。实测值C，58.83；H，5.10；N，19.99；C17H17N5O3·0.5H2O理论值C，58.61；H，5.21；N，20.10％。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.90-7.80(m，1H)，7.80-7.70(d，0.5H)，7.50-7.35(m，2H)，7.30(s，0.5H)，7.05-7.00(d，0.67H)，7.00-6.95(d，0.33H)，6.55-6.50(d，0.5H)，6.35-6.30(t，0.5H)，6.30-6.15(m，1.5H)，5.85-5.70(brs，1H)，4.95-4.90(d，0.25H)，4.50-4.45(d，0.25H)，4.00-3.90(d，1H)，.60-3.10(brs)，1.45(s，2H)，1.40(s，1H)，1.25(s，2H)，1.20(s，1H)ppm。
制备60(3R，4S/3S，4R)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只画出一种立体异构体)含有(3R，4S/3S，4R)-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃(见J.Med.Chem.，1986，29.，2194)(0.5g)、叠氮化钠(0.5g)、盐酸三乙胺(0.6g)和1-甲基-2-吡啶烷酮(5ml)的混合物在150℃加热2小时。冷却至室温时使混合物在乙酸乙酯(50ml)和5％氢氧化钠水溶液(30ml)之间分配。将各层分离，水层进一步用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。水溶液过滤，并用浓盐酸酸化至pH1(注意！有NH3释放)。所形成的沉淀用含有几滴水的热乙醇研制，然后过滤、真空干燥，给出固体状标题化合物0.4g，m.p.＞295℃。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.85-7.75(d，1H)，7.55(s，1H)，6.95-6.90(d，1H)，5.80-5.70(d，1H)，5.60-5.55(d，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.30-3.25(brs，1H)，3.15-3.10(brt，1H)，2.75-2.65 (m，1H)，2.50-2.40(m，2H)，1.85-1.65(m，3H)，1.60-1.50(m，1H)，1.45(s，3H)，1.15(s，3H)ppm。
制备61(3R，4S/3S，4R)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只画出一种立体异构体)10％氢氧化钠水溶液(5ml)添加到制备59化合物(5.8g)的水(200ml)溶液中，然后添加10％碳载钯(1g)。混合物在室温和345KPa(50磅/平方英寸)加氢25小时，然后通过纤维素基助滤剂过滤。滤液用浓盐酸酸化到pH1，给出固体状标题化合物，将其滤出、真空干燥后为5.3g。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.85-7.80(d，1H)，7.55(s，1H)，6.95-6.90(d，1H)，5.80-5.70(d，1H)，5.65-5.50(brs，1H)，3.75-3.65(d，1H)，3.20-3.05(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.55-2.35(m，3H)，1.85-1.65(m，3H)，1.60-1.45(m，1H)，1.45(s，3H)，1.15(s，3H)ppm。
制备62(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-6-(1-[2-苯基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 OXONETM(8.75g)的水(35ml)溶液用45分钟时间添加到制备63化合物(4.5g)、碳酸氢钠(5.7g、水(35ml)和丙酮(100ml)的搅拌混合物中。当添加完毕时，混合物在室温搅拌16小时。丙酮真空蒸发，所形成的水混合物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。乙酸乙酯溶液干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，给出标题化合物4.6g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.35-7.20(m，4H)，7.15-7.10(m，1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.85-6.80(d，1H)，4.65-4.55(m，2H)，3.85(d，1H)，3.55(d，1H)，3.30-3.25(t，2H)，1.60(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制备632，2-二甲基-6-(1-[2-苯基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃
五氯化磷(5g)添加到制备64化合物(8.2g)的氯仿(100ml)溶液中，混合物回流加热25分钟。冷却到0℃时添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(3.2ml)，让混合物在室温静置3天。进一步添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.8ml)，混合物在室温搅拌5小时。混合物用水(2×100ml)洗涤，有机层干燥(MgSO4)然后真空浓缩，给出一种油，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出一种胶状物，后者在二氧化硅上用色谱法进一步提纯，用含乙酸乙酯(5％)的甲苯洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出标题化合物6g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.15(m，3H)，7.05-6.95(m，3H)，6.85-6.75(m，2H)，6.25-6.20(d，1H)，5.70-5.65(d，1H)，4.65-4.55(t，2H)，3.30-3.20(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制备642，2-二甲基-6-(N-[2-苯基乙基]氨基甲酰基]-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(4.1g)添加到制备27化合物(5g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物在室温搅拌30分钟。添加2-苯基乙胺(4.2ml)，混合物在室温搅拌16小时。混合物用二氯甲烷稀释到总体积为100ml，然后依次用2N盐酸(2×50ml)、10％氢氧化钠水溶液(50ml)、水(50ml)洗涤，最后再用2N盐酸(2×50ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)、真空浓缩，给出标题化合物8g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.15(m，7H)，6.80-6.75(d，1H)，6.35-6.30(d，1H)，6.10-6.05(brs，1H)，5.695.60(d，1H)，3.70-3.65(q，2H)，2.95-2.90(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制备65(3S，4S)-3，4-二氢-3，4-环氧-6-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 4M工业漂白剂溶液(30ml)用0.05M磷酸氢钠水溶液稀释到体积为72ml，混合物的pH用5N氢氧化钠水溶液调节到11.3。所形成溶液的一部分(51ml)在冰浴中冷却到0℃，添加制备66化合物(5.6g)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酸内酯氨基]环己烷锰(III)氯化物(见J.Amer.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.527g)的二氯甲烷(25ml)溶液。所形成的混合物在0℃搅拌20小时，然后将各层分离，二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩。残留胶状物在二氧化硅上用色谱法提纯，先用含二氯甲烷(5％)的己烷洗脱，然后用含乙酸乙酯(5％升至20％)的己烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出标题化合物3.72g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.65(d，1H)，7.50-7.45(dd，1H)，6.95-6.90(d，1H)，4.45-4.35(t，2H)，4.10-4.00(q，2H)，3.75(s，1H)，2.30-2.25(t，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.30(s，3H)，1.25-1.15(t，3H)ppm。
制备666-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(4.58g)添加到制备67化合物(7.1g)的氯仿(90ml)溶液中，混合物回流加热15分钟。冷却到室温时添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(3.32g)，混合物在室温搅拌16小时。加水(50ml)，混合物猛烈搅拌。将各层分离，氯仿溶液用饱和氯化钠水溶液(50ml)和10％碳酸钠水溶液(50ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)、真空浓缩。残留物在二氧化硅上色谱分离，用含甲醇(5％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出标题化合物5.7g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.25(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.90-6.85(d，1H)，6.10(s，1H)，4.45-4.35(t，2H)，4.10(q，2H)，2.30-2.25(t，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.85(brs，3H)，1.70-1.55(m，2H)，1.40(s，6H)，1.25-1.15(t，3H)ppm。
制备676-(N-[4-乙氧羰基丁-1-基]氨基甲酰基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 草酰氯(10ml)添加到制备4化合物(7.5g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。添加无水N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，混合物回流加热30分钟，然后令其冷却到室温，真空浓缩。残留物与二氯甲烷(3×100ml)共沸，所得到的残留物溶解在二氯甲烷(50ml)中并滴加到盐酸5-氨基戊酸乙酯(6.9g)和N，N-二异丙基乙胺(13.4g)的二氯甲烷(150ml)冷(0℃)溶液中。所形成的混合物在室温搅拌16小时，然后加水(100ml)，将各层分离。二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)、真空浓缩，给出一种胶状物，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(2％)和浓氨水(0.3％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出标题化合物7.2g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50-7.45(dd，1H)，7.35(d，1H)，6.75-6.70(d，1H)，6.55-6.50(brt，1H)，6.05 (s，1H)，4.10-4.05(q，2H)，3.45-3.35(q，2H)，2.35-2.25(t，2H)，1.80(s，3H)，1.70-1.55 (m，4H)，1.40(s，6H)，1.25-1.15(t，3H)ppm。
制备68(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-6-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 含有制备65化合物(0.5g)、浓氨水(3ml)和乙醇(6ml)的混合物在60℃加热20小时。进一步添加浓氨水(2ml)，继续加热24小时。混合物真空浓缩，残留物在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(2％)和浓氨水(0.3％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出标题化合物0.36g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.80(s，1H)，7.65-7.55(dd，1H)，6.95-6.90 (d，1H)，4.40-4.30(t，2H)，4.10-4.00(q，2H)，4.00-3.95(s，1H)，2.30-2.25(t，2H)，2.10-1.90(m，2H)，2.05-1.55(brs，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.50(s，3H)，1.30(s，3H)，1.25-1.20(t，3H)，1.10(s，3H)ppm。
制备69(3S，4R)-6-(1-羧甲基-1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 含有实例4化合物(0.23g)、0.35N氢氧化钠水溶液(3ml)和乙醇(3ml)的混合物在室温搅拌4小时，然后真空浓缩。残留物用乙酸乙酯(50ml)萃取。乙酸乙酯萃取物用水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩，给出泡沫状标题化合物0.14g，m.p.210℃(分解)。1H-NMR(CDCl3/d6-DMSO)δ＝7.65-7.55(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.10-7.05(d，1H)，7.00-6.90(m，2H)，5.95(s，1H)，5.10-4.95(ABq，2H)，2.00(m，2H)，1.45(s，3H)，1.40(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制备705-(2-甲磺酰氧基乙基)-1，3-苯并二氧戊环 甲磺酰氯(7.6g)的二氯甲烷(25ml)溶液用15分钟时间添加到三乙胺(6.7g)和制备71化合物(10g)的二氯甲烷(75ml)冷(-5℃)溶液中。混合物在0℃搅拌1小时，然后倾入水(100ml)中。将各层分离，水层用二氯甲烷(50ml)萃取。合并的二氯甲烷层用水(100ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)、真空浓缩，给出油状标题化合物15.3g。1H-NMR(CDCl3)δ＝6.80-6.65(m，3H)，5.95(s，2H)，4.40-4.30(t，2H)，3.00-2.95(t，2H)，2.90(s，3H)ppm。
制备715-(2-羟基乙基)-1，3-苯并二氧戊环 5-羧甲基-1，3-苯并二氧戊环(18g)用30分钟时间分份添加到氢化锂铝(4g)的乙醚(400ml)搅拌、冰冷却(0℃)悬浮液中。混合物在室温搅拌2小时，然后小心添加饱和氯化铵水溶液使反应终止。混合物过滤，滤液用10％碳酸钠水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)、真空浓缩，给出油状标题化合物15.01g。1H-NMR(CDCl3)δ＝6.69-6.83(m，3H)，5.98(s，2H)，3.82(dt，2H)，2.81(t，2H)，1.44(t，1H)ppm。
制备72(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-6-(1-乙氧羰甲基-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 OXONETM(3.1g)的水(12ml)溶液用1.5小时时间添加到制备73化合物(1.6g)、碳酸氢钠(1.6g)、水(12ml)和丙酮(40ml)的搅拌混合物中。当添加完成时，混合物在室温搅拌30分钟。丙酮真空蒸发，所形成的水混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取物干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，给出泡沫状标题化合物1.4g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.70(d，1H)，7.50-7.45(dd，1H)，6.95-6.90 (d，1H)，5.15(s，2H)，4.30-4.20(q，2H)，3.95(d，1H)，3.55(d，1H)，1.65(s，3H)，1.30(s，3H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
制备732，2-二甲基-6-(1-乙氧羰甲基-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 五氧化磷(1.1g)添加到制备74化合物(1.5g)的氯仿(30ml)溶液中，混合物回流加热15分钟。冷却到室温时添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.9g)，让混合物在室温静置4天。混合物用水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)、真空浓缩，给出油状标题化合物1.7g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.35-7.30(m，2H)，6.90-6.85(d，1H)，6.35-6.30(d，1H)，5.75-5.70(d，1H)，5.15(s，2H)，4.30-4.20(q，2H)，1.45(s，6H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
制备742，2-二甲基-6-(N-乙氧羰甲基氨基甲酰基)-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(4.4g)添加到制备27化合物(5g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，混合物在室温搅拌30分钟。添加三乙胺(3g)，随后添加盐酸甘氨酸乙酯(3.8g)，让混合物在室温静置2天。混合物用水(100ml)洗涤，真空浓缩，给出一种胶，后者在二氧化硅上用色谱法提纯，用含甲醇(1.25％)的二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并、真空浓缩，给出静置时结晶的油状标题化合物7.5g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.60-7.55(dd，1H)，7.50(d，1H)，6.80-6.75(d，1H)，6.60-6.50(brt，1H)，6.35-6.30(d，1H)，5.65-5.60(d，1H)，4.30-4.15(m，4H)，1.45(s，6H)，1.30-1.25(t，3H)ppm。
制备752-(4-氟苯基)乙基碘 含有2-(4-氟苯基)乙基溴(见制备76)(10g)、碘化钠(10g)和丙酮(200ml)的混合物在室温搅拌20小时，然后过滤。滤液真空浓缩，给出无色油状标题化合物12g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.20-7.10(m，2H)，7.05-6.95(m，2H)，3.35-3.30(t，2H)，3.20-3.10(t，2H)ppm。
制备762-(4-氟苯基)乙基溴 三溴化磷(14g)用2分钟时间添加到2-(4-氟苯基)乙醇(14g)的甲氯化碳(80ml)溶液中。混合物回流加热2小时，然后用冰浴冷却。添加10％碳酸钠水溶液，直至固体全部溶解为止。混合物转移到分液漏斗中，使各层分离。水层用二氯甲烷(50ml)萃取，将有机溶液合并、干燥(MgSO4)和真空浓缩。残留物在二氧化硅上用色谱法提纯，用1∶1己烷/二氯甲烷洗脱。含产品的级分合并，真空浓缩，给出无色油状标题化合物10g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.20(m，2H)，7.10-7.00(m，2H)，3.65-3.55(t，2H)，3.25-3.15(t，2H)ppm。
制备77碳酸氯甲酯·乙酯 乙醇(1.9ml)作为一份添加到氯甲酸氯甲酯(4.2g)的二氯甲烷(20ml)冷却(0℃)溶液中。然后添加吡啶(2.63ml)(注意！放热)，让混合物温热至室温，搅拌2小时。混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用冰冷(0℃)0.5M盐酸洗涤，然后干燥(MgSO4)、真空浓缩，给出油状标题化合物0.17g。1H-NMR(CDCl3)δ＝5.70(s，2H)，4.30-4.20(q，2H)，1.35-1.2-5(t，3H)ppm。
制备786-溴-2，3-二氢-2，2，3-三甲基-4H-苯并[b]吡喃-4-酮 制备79化合物(1.46kg)溶于丙酮(7.301)和二甲苯(6.571)的混合物中，添加哌啶(3.04kg)。所得到的溶液回流加热5天、冷却，用水(2×3.01)、2N盐酸水溶液(2×5.01)、2N氢氧化钠水溶液(1×3.01)和水(2×3.01)洗涤。有机层干燥、减压浓缩，提供褐色油状标题化合物(1.458kg)。
制备794-溴-2-丙酰基苯酚 氯化铝(3.747kg)在室温添加到二氯甲烷(7.01)中，然后用10分钟时间添加丙酰氯(1.297kg)。混合物搅拌45分钟，然后用15分钟时间添加4-溴苯甲醚(1.312kg)的二氯甲烷(0.871)溶液。混合物回流加热6.5小时，然后保持在室温过夜。在1.5小时内缓慢加冰(15kg)，使冰冷却的反应混合物停止反应。所得到的混合物搅拌15分钟，将各层分离，水层用二氯甲烷(2×1.01)萃取。将有机层合并，用水(2×2.01)洗涤，然后用常压蒸馏法脱除2/3溶剂。然后缓慢添加甲醇(5.631)，继续蒸馏，直至达到釜温为64℃、液上气相温度为62℃。缓慢加水(0.41)，使混合物冷却，导致沉淀出灰白色固体。然后进一步缓慢加水(0.41)，沉淀的固体在约10℃颗粒化2小时。然后将固体滤出，用6∶1甲醇/水混合液小心洗涤，在50℃减压干燥，提供标题化合物(1.464kg)。
药理学数据从以上实例的化合物中挑选一部分，分别按说明书第26页和27页上所述测定豚鼠气管环制剂离体弛缓作用的方法测试其平滑肌弛缓活性，结果列于下表中。
表<
权利要求
1.下式所示的化合物或其药物上可接受的盐 式中虚线代表一个任选共价健；X是O，NH，S或一个直连键；R和R1或者各自独立地选自H，氟(C1-C4)烷基和C1-C4烷基，或者合在一起代表C2-C6亚烷基；R2是H或C1-C4烷基；R3当虚线不代表一个共价键时是羟基，而当虚线代表一个共价键时R3不存在；R4，(a)当X是O时，是如下化学式的基团 式中W和W1合在一起代表C1-C4亚烷基，当W和W1合在一起代表C2-C4亚烷基时所述亚烷基是任选地苯并稠合的，而且是任选地有取代的，包括在苯并稠合部分有C1-C6烷基、羟基、-OR8、卤素、-N(R8)2、-SR8或卤素(C1-C4)烷基取代基，(b)当X是O、NH或S时，是羟苯基，任选地有C1-C6烷基、-OR8、卤素、-N(R8)2、-SR8或卤素(C1-C4)烷基取代基，(c)是一个或者含有1～3个N杂原子或者含有1个N杂原子和1个O或1个S杂原子的4～7元杂环，所述环是任选地苯并稠合或C3-C7环烷基稠合的，而且是任选地有取代的，包括在苯并稠合或C3-C7环烷基调合部分上取代了C1-C6烷基、羟基、羟(C1-C4)烷基、OR8、R8O(C1-C4)烷基、卤素、卤素(C1-C4)烷基、-S(O)mR8、R8S(O)m(C1-C4)烷基、氧代、N-氰基亚氨基、氨基、氨基(C1-C4)烷基、-NHR8、R8NH(C1-C4)烷基、-N(R8)2、(R8)2N(C1-C4)烷基、氰基、氰基(C1-C4)烷基、-CO2R8、R8O2C(C1-C4)烷基、-CONH2、H2NCO(C1-C4)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C4)烷基、-CON(R8)2或(R8)2NCO(C1-C4)烷基，或者在适当情况下是所述杂环的一种环状N氧化物或S氧化物衍生物，其先决条件是，当X是O、NH或S时，所述杂环是由一个环上碳原子连接的，或(d)当X是NH时，是如下化学式的基团 式中R6是-OR8、-NHR8、-SR8、-NH(芳基)或-NH(吡啶基)，而R7是氰基、硝基或C2-C6链烷酰基；R5是芳基、C1-C12烷基、 C2-C12链烯基或C2-C12链炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12链烯基和C2-C12链炔基上任选地取代了C4-C7环烷基、羟基、-OR8、C2-C5链烷酰氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)mR8、-NHSO2R8、-NHCOR8、-COR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-OCO2R8、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8、-CO2R9、芳基、芳氧基、芳羰基、芳羰氧基、芳(C1-C6)烷氧基、芳(C1-C6)烷氧羰基、邻苯二甲酰亚氨基，或如下化学式的基团 R8是C1-C6烷基；R9是2，3-二氢化茚基、芳基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12链炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12链烯基和C2-C12链炔基上任选地取代了C4-C7环烷基、羟基、-OR8、C2-C6链烷酰氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)mR8、-NHSO2R8、-NHCOR8、-COR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-OCO2R8、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8、-CO2(C1-C12烷基)、芳基、芳氧基、芳羰基、芳羰氧基、芳(C1-C6)烷氧基、芳(C1-C6)烷氧羰基、邻苯二甲酰亚氨基，或如下化学式的基团 R5、R6和R9的定义中以及本定义中使用的“芳基”系指苯基，任选地有C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、羟基、羟(C1-C6)烷基、-OR8、R8O(C1-C6)烷基、R8O(C1-C6)烷氧基、R8O(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-NHR8、R8NH(C1-C6)烷基、-N(R8)2、(R8)2N(C1-C6)烷基、-S(O)mR8、R8S(O)m(C1-C6)烷基、-NHCOR8、R8CONH(C1-C6)烷基、-COR8、R8CO(C1-C6)烷基、-CONH2、H2NCO(C1-C6)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C6)烷基、-CON(R8)2、(R8)2NCO(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、R8O2C(C1-C6)烷基NHCO(C1-C6)烷基、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8、R8O2C(C1-C6)烷基NR8CO(C1-C6)烷基、-CO2R9A、R9AO2C(C1-C6)烷基、芳基、芳(C1-C6)烷基、芳(C1-C6)烷氧基或芳(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基取代基；R9A是2，3-二氢化茚基、苯基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12链炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12链烯基和C2-C12链炔基任选地有如前面对R9的那些定义所规定的取代基，且所述苯基任选地有1～3个取代基，每个取代基都独立地选自C1-C6烷基、羟基、-OR8、卤素、卤素(C1-C6)烷基、硝基和氰基；m是0、1或2；和n是1、2或3。
2.如权利要求1所要求的化合物，其中R和R1或是各自独立地选自H和C1-C4烷基，或是合在一起代表C2-C6亚烷基；R4，(a)当X是O时，是如下化学式的基团 式中W和W1合在一起代表C1-C4亚烷基，当W和W1合在-起代表C2-C4亚烷基时所述亚烷基是任选地苯并稠合的，而且是任选地有取代的，包括在苯并稠合部分有C1-C6烷基、羟基、-OR8、卤素、-N(R8)2、-SR8或卤素(C1-C4)烷基取代基，(b)当X是O、NH或S时，是羟苯基，任选地有C1-C6烷基、-OR8、卤素、-N(R8)2、-SR8或卤素(C1-C4)烷基取代基，(c)是一个或者含有1～3个N杂原子或者含有1个N杂原子和1个O或1个S杂原子的4～7元杂环，所述环是任选地苯并稠合的，而且是任选地有取代的，包括在苯并稠合部分上取代了C1-C6烷基、羟基、羟(C1-C4)烷基、OR8、R8O(C1-C4)烷基、卤素、卤素(C1-C4)烷基、-S(O)mR8、R8S(O)m(C1-C4)烷基、氧代、N-氰基亚氨基、氨基、氨基(C1-C4)烷基、-NHR8、R8NH(C1-C4)烷基、-N(R8)2、(R8)2N(C1-C4)烷基、氰基、氰基(C1-C4)烷基、-CO2R8、R8O2C(C1-C4)烷基、-CONH2、H2NCO(C1-C4)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C4)烷基、-CON(R8)2或(R8)2NCO(C1-C4)烷基，或者在适当情况下是所述杂环的一种环状N氧化物或S氧化物衍生物，其先决条件是，当X是O、NH或S时，所述杂环是由一个环上碳原子连接的，或(d)当X是NH时，是如下化学式的基团 式中R8是-OR8、-NHR6、-SR8、-NH(芳基)或-NH(吡啶基)，而R7是氰基、硝基或C2-C6链烷酰基；虚线、X、R2、R3和R5的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1或2所要求的化合物，其中虚线不代表共价键；X是O、NH或一个直接的键；R和R1各自独立地选自H和C1-C4烷基；R2是H或甲基；R3是羟基；R4是下式所示的基团 其中W和W1合在一起代表C1-C4亚烷基、含有1或2个氨杂原子，并可由C1-C6烷基、羟基、卤素、C1-C4烷硫基或氧代任选取代的6元杂环，或者是下式所示的基团 其中R6是-OR8、-NHR8或-SR8，R7是氰基；R5是芳基或C1-C12烷基，所述C1-C12烷基任选地可被下述基团取代羟基、-OR8、C2-C6烷酰氧基、氨基、CONHR8、-CONH(C1-C6)-烷基-CO2R8、-CO2R9、芳基、芳氧基、芳基碳酰氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基、邻苯二甲酰亚氨基或下式所示的基团 R8是甲基或乙基；R9是2，3-二氢化茚基、芳基、C1-C12烷基或C2-C12链烯基，所述C1-C12烷基任选地可被卤素、C2-C6烷酰氧基、-OCO2R8或芳基取代；“芳基”是指任选地可被C1-C6烷基、羟基、-OR8、卤素或芳基-(C1-C6)烷氧基取代的苯基；m是O；n是1。
4.如权利要求3所要求的化合物，其中R和R1各是C1-C4烷基；R4是1-氧代环戊-2-烯-3-基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、2-氧代-1H-1，2-二氢吡啶-4-基、2-氧代哌啶-1-基、3-羟基哒嗪-6-基、2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基、4-氯嘧啶-2-基、2-氯嘧啶-4-基、2-甲基硫代嘧啶-4-基或为下式所示的基团 或 R5是苯基或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地可被下述基团取代羟基、甲氧基、乙酰氧基、氨基、甲氨基羰基、N-(乙氧羰基甲基)羰基、-CO2R9、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、羟基苯基、卤苯基、苄氧基苯基、苯氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、邻苯二甲酰亚氨基，或下式所示的基团 R9和R9A各自独立地是2，3-二氢化茚基、苯基、C1-C4烷基或乙烯基，所述C1-C4烷基任选地可被氟、新戊酰氧基、乙氧羰基氧基或苯基取代。
5.如权利要求4所要求的化合物，其中R5是苯基、甲基、乙基、正丙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-氨基乙基、2-(甲氨基羰基)乙基、N-(乙氧羰甲基)氨基甲酰甲基、乙氧羰甲基、3-甲氧羰基丙-1-基、3-乙氧羰基丙-1-基、4-乙氧羰基丁-1-基、3-乙烯氧羰基丙-1-基、3-(2，2，2-三氟乙氧羰基)丙-1-基、3-(乙氧羰氧甲氧羰基)丙-1-基、3-(新戊酰氧甲氧羰基)丙-1-基、3-苯氧羰基丙-1-基、3-苄氧羰基丙-1-基、3-(2，3-二氢化茚-5-基氧羰基)丙-1-基、苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙-1-基、4-苯基丁-1-基、2-(2-甲基苯基)乙基、2-(3-甲基苯基)乙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-羟基苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(4-苄氧基苯基)乙基、2-苯氧基乙基、2-苯甲酰氧基乙基、2-苄氧基乙基、2-邻苯二甲酰亚氨基乙基或2-(1，3-苯并二氧戊烷-5-基)乙基；R9和R9A各自独立地是5-(2，3-二氢化茚基)、苯基、甲基、乙基、乙烯基、2，2，2-三氟乙基、新戊酰氧甲基、乙氧羰基氧甲基或苄基。
6.如权利要求5所要求的化合物，其中R和R1各自是甲基；R2是甲基；R5是甲基、乙基、正丙基、3-乙氧羰基丙-1-基、4-乙氧羰基丁-1-基或2-苯基乙基。
7.如权利要求1或2所要求的化合物，这些化合物选自4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-2，2，3-三甲基-2 H-苯并[b]吡喃；3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氢-6-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氢-6-(1-[4-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-4-(2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1-[2-苯基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-4-(2-氧代-1H-1，2-二氢吡啶-4-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氢-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-6-(1-[2-苯基乙基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；或是这些化合物中任何一种的药物上可接受的盐，或者，较好是任何一种3S，4R-形式的上述化合物。
8.如权利要求1或2所要求的化合物，其通式为 其中X是O或NH；R和R1各自是C1-C4烷基；R2是H或C1-C4烷基；R4和R5的定义如权利要求1或2所述。
9.一种药物组合物，包含如权利要求1-8中任一项所要求的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，以及一种药物上可接受的稀释剂或载体。
10.用作药剂的、分别如权利要求1-8中任何一项和权利要求9所要求的式(I)化合物或其药物上可接受的盐或其组合物。
11.分别如权利要求1-8中任何一项和权利要求9所要求的式(I)化合物或其药物上可接受的盐或其组合物用于制造治疗咽峡炎或与平滑肌节律和/或能动性改变有关的疾病的药物的用途。
12.如权利要求11所要求的用途，其中所述疾病是慢性障碍性气道疾病、气喘、尿失禁、刺激性肠综合征、憩室病、食管弛缓不能或高血压。
13.一种治疗人体咽峡炎或与平滑肌节律和/或能动性改变有关的疾病的方法，包括向所述人体施用有效置的分别如权利要求1-8中任何一项和9所要求的式(I)化合物或其药物上可接受的盐或其组合物。
14.如权利要求13所要求的方法，其中所述疾病是慢性障碍性气道疾病、气喘、尿失禁、刺激性肠综合征、憩室病、食管弛缓不能或高血压。
15.下列通式的化合物 或其碱式盐， 或其活化衍生物， 其中R10是芳基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基，所述烷基、链烯基和炔基被-CO2H取代，或被取代有-CO2H或HO2C(C1-C6)烷基的芳基所取代，所述芳基被-CO2H或HO2C(C1-C6)烷基取代，虚线、X、R、R1、R2、R3、R4、R5和“芳基”的定义如权利要求1或2中所述。
16.式(I)化合物或其药物上可接受的盐的制备方法 式中虚线代表一个任选共价健；X是O，NH，S或一个直连键；R和R1或者各自独立地选自H，氟(C1-C4)烷基和C1-C4烷基，或者合在一起代表C2-C6亚烷基；R2是H或C1-C4烷基；R3当虚线不代表一个共价键时是羟基，而当虚线代表一个共价键时R3不存在；R4，(a)当X是O时，是如下化学式的基团 式中W和W1合在一起代表C1-C4亚烷基，当W和W1合在一起代表C2-C4亚烷基时所述亚烷基是任选地苯并稠合的，而且是任选地有取代的，包括在苯并稠合部分有C1-C6烷基、羟基、-OR8、卤素、-N(R8)2、-SR8或卤素(C1-C4)烷基取代基，(b)当X是O、NH或S时，是羟苯基，任选地有C1-C6烷基、-OR8、卤素、-N(R8)2、-SR8或卤素(C1-C4)烷基取代基，(c)是一个或者含有1～3个N杂原子或者含有1个N杂原子和1个O或1个S杂原子的4～7元杂环，所述环是任选地苯并稠合或C3-C7环烷基稠合的，而且是任选地有取代的，包括在苯并稠合或C3-C7环烷基调合部分上取代了C1-C6烷基、羟基、羟(C1-C4)烷基、OR8、R8O(C1-C4)烷基、卤素、卤素(C1-C4)烷基、-S(O)mR8、R8S(O)m(C1-C4)烷基、氧代、N-氰基亚氨基、氨基、氨基(C1-C4)烷基、-NHR8、R8NH(C1-C4)烷基、-N(R8)2、(R8)2N(C1-C4)烷基、氰基、氰基(C1-C4)烷基、-CO2R8、R8O2C(C1-C4)烷基、-CONH2、H2NCO(C1-C4)烷基、-CONHR8、R8HHCO(C1-C4)烷基、-CON(R8)2或(R8)2NCO(C1-C4)烷基，或者在适当情况下是所述杂环的一种环状N氧化物或S氧化物衍生物，其先决条件是，当X是O、NH或S时，所述杂环是由一个环上碳原子连接的，或(d)当X是NH时，是如下化学式的基团 式中R6是-OR8、-NHR8、-SR8、-NH(芳基)或-NH(吡啶基)，而R7是氰基、硝基或C2-C6链烷酰基；R5是芳基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12链炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12链烯基和C2-C12链炔基上任选地取代了C4-C7环烷基、羟基、-OR8、C2-C6链烷酰氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)mR8、-NHSO2R8、-NHCOR8、-COR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-OCO2R8、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8、-CO2R9、芳基、芳氧基、芳羰基、芳羰氧基、芳(C1-C6)烷氧基、芳(C1-C6)烷氧羰基、邻苯二甲酰亚氨基，或如下化学式的基团 R8是C1-C6烷基；R9是2，3-二氢化茚基、芳基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12链炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12链烯基和C2-C12链炔基上任选地取代了C4-C7环烷基、羟基、-OR8、C2-C6链烷酰氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)mR8、-NHSO2R8、-NHCOR8、-COR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-OCO2R8、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8、-CO2(C1-C12烷基)、芳基、芳氧基、芳羰基、芳羰氧基、芳(C1-C6)烷氧基、芳(C1-C6)烷氧羰基、邻苯二甲酰亚氨基，或如下化学式的基团 R5、R8和R9的定义中以及本定义中使用的“芳基”系指苯基，任选地有C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、羟基、羟(C1-C6)烷基、-OR8、R8O(C1-C6)烷基、R8O(C1-C6)烷氧基、R8O(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基、卤素、卤素(C1-C6)烷基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-NHR8、R8NH(C1-C6)烷基、N(R8)2、(R8)2N(C1-C6)烷基、-S(O)mR8、R8S(O)m(C1-C6)烷基、-NHCOR8、R8CONH(C1-C6)烷基、-COR8、R8CO(C1-C6)烷基、-CONH2、H2NCO(C1-C6)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C6)烷基、-CON(R8)2、(R8)2NCO(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、R8O2C(C1-C6)烷基NHCO(C1-C6)烷基、-CONR6(C1-C6)烷基CO2R8、R8O2C(C1-C6)烷基NR8CO(C1-C6)烷基、-CO2R9A、R9AO2C(C1-C6)烷基、芳基、芳(C1-C6)烷基、芳(C1-C6)烷氧基或芳(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基取代基；R9A是2，3-二氢化茚基、苯基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12链炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12链烯基和C2-C12链炔基任选地有如前面对R9的那些定义所规定的取代基，且所述苯基任选地有1～3个取代基，每个取代基都独立地选自C1-C6烷基、羟基、-OR8、卤素、卤素(C1-C6)烷基、硝基和氰基；m是0、1或2；和n是1、2或3，该方法包括(i)对于如下所定义的式(I)的化合物，即式中虚线不代表一个共价键，X是O、NH或S，R4具有上面在本权利要求中对式(I)化合物的R4所定义的(a)、(b)或(c)，且R、R1、R2、R3和R5的定义与上面本权利要求中对式(I)化合物的定义相同，则可使下面式(II)的化合物 (式中R、R1、R2和R5与上面本权利要求中对式(I)化合物的定义相同)与下式的化合物R4-XH或者，如果合适的话，与其互变异构体，或者，当X是O或S时，与其碱式盐反应，其中X和R4的定义与本部分(i)中所述相同；(ii)对于如下所定义的式(I)化合物，即式中虚线、X、R、R1、R2、R3、R4和R5的定义与上面本权利要求中对式(I)化合物的定义相同，则可使下面式(Ⅵ)的化合物或其碱式盐 (式中虚线、X、R、R1、R2、R3和R4的定义与上面本权利要求中对式(I)化合物的定义相同)与下式的化合物反应R5Z式中R5的定义与上面权利要求中对式(I)化合物的定义相同，Z是一个离去基团，如卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；(iii)对于如下所定义的式I化合物，即式中R5是芳基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基，所述烷基、链烯基和链炔基被-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基取代，或被取代有-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基的芳基取代，所述芳基被-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基取代，且虚线、X、R、R1、R2、R3、R4、R9和“芳基”的定义与本权利要求中前面对式(I)化合物的定义相同，则可使式(VIII)化合物 [式中虚线、X、R、R1、R2、R3和R4的定义与本权利要求中前面对式(I)化合物的定义相同，而R10是芳基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基，所述烷基、链烯基和链炔基被-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基取代，或被取代有-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基的芳基取代，所述芳基被-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基取代]或这种羧酸的活化衍生物如对应的酰溴、酰氯、咪唑化合物或活化酯衍生物与化学式R9OH所示的化合物进行酯化反应，其中R9的定义与本权利要求中前面对式(I)化合物的定义相同；(iv)对于如下所定义的式(I)化合物，即式中虚线、X、R、R1、R2、R3、R4和R5的定义与前面(iii)中对式(I)化合物的定义相同，R9是C1-C12烷基，任选地按本权利要求中前面对式(I)化合物中定义为C1-C12烷基的R9所规定的方式被取代，则可使式(VIII)的化合物，或其碱式盐[式中虚线、X、R、R1、R2、R3和R4的定义与本权利要求中前面对式(I)化合物的定义相同，而R10是芳基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基或C2-C12炔基，所述烷基、链烯基和链炔基被-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基取代，或被取代有-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基的芳基取代，所述芳基被-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基取代]与下式所示的化合物进行酯化反应R9Z1式中Z1是离去基团，如卤素，R9是的定义与本部分(iv)前面定义相同；(v)对于如下所定义的式(I)化合物，即式中R4是2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基，虚线、R、R1、R2、R3和R5的定义与本权利要求中前面对式(I)化合物的定义相同，则可使式(I)的化合物甲基化，式中R4是3-羟基哒嗪-6-基，虚线、X、R、R1、R2、R3和R5的定义与本权利要求中前面对式(I)化合物的定义相同；(vi)对于如下所定义的式(I)化合物，即式中虚线不代表一个共价键，X是NH、R4是一个C连接的含有1-3个氨杂原子的4元至7元杂环，该杂环可任选地按本权利要求中前面对式(I)化合物中R4的定义(c)中所述的方式被取代，R、R1、R2、R3和R5的定义与本权利要求中前面对式(I)化合物的定义相同，则可使式(IX)的化合物 (式中R、R1、R2和R3的定义与本权利要求中前面对式(I)化合物的定义相同)与含有1-3个氨杂原子的4元至7元环的杂环化合物反应，该杂环化合物在环碳原子上被一个离去基团如卤素或通式(C1-C4)-烷基-S(O)p(式中p是0、1或2)所示的基团取代，而且任选地进一步按本部分(vi)中对R4所规定的方式被取代；(i)至(vi)中任何一部分的反应都可任选地接着将式(I)化合物转变为其药物上可接受的盐的转化反应。
17.如权利要求16中所要求的方法，其中R和R1或是各自独立地选自H和C1-C4烷基，或是合在一起代表C2-C6亚烷基；R4，(a)当X是O时，是如下化学式的基团 式中W和W1合在一起代表C1-C4亚烷基，当W和W1合在一起代表C2-C4亚烷基时所述亚烷基是任选地苯并稠合的，而且是任选地有取代的，包括在苯并稠合部分有C1-C6烷基、羟基、-OR8、卤素、-N(R8)2、-SR8或卤素(C1-C4)烷基取代基，(b)当X是O、NH或S时，是羟苯基，任选地有C1-C6烷基、-OR8、卤素、-N(R8)2、-SR8或卤素(C1-C4)烷基取代基，(c)是一个或者含有1～3个N杂原子或者含有1个N杂原子和1个O或1个S杂原子的4～7元杂环，所述环是任选地苯并稠合的，而且是任选地有取代的，包括在苯并稠合部分上取代了C1-C6烷基、羟基、羟(C1-C4)烷基、OR8、R8O(C1-C4)烷基、卤素、卤素(C1-C4)烷基、-S(O)mR8、R8S(O)m(C1-C4)烷基、氧代、N-氰基亚氨基、氨基、氨基(C1-C4)烷基、-NHR8、R8NH(C1-C4)烷基、-N(R8)2、(R8)2N(C1-C4)烷基、氰基、氰基(C1-C4)烷基、-CO2R8、R8O2C(C1-C4)烷基、-CONH2、H2NCO(C1-C4)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C4)烷基、-CON(R8)2或(R8)2NCO(C1-C4)烷基，或者在适当情况下是所述杂环的一种环状N氧化物或S氧化物衍生物，其先决条件是，当X是O、NH或S时，所述杂环是由一个环上碳原子连接的，或(d)当X是NH时，是如下化学式的基团 式中R8是-OR8、-NHR8、-SR8、-NH(芳基)或-NH(吡啶基)，而R7是氰基、硝基或C2-C6链烷酰基；虚线、X、R2、R3和R5的定义如权利要求16所述。
18.如权利要求16(i)或17中所要求的方法，该方法是在碱如吡啶或三乙胺存在下使式(II)的化合物与下式R4XH的化合物或其互变异构体反应而进行的。
19.如权利要求16或17所要求的方法，其中虚线不代表共价键；X是O、NH或一个直接的键；R和R1各自独立地选自H和C1-C4烷基；R2是H或甲基；R3是羟基；R4是下式所示的基团 其中W和W1合在一起代表C1-C4亚烷基、含有1或2个氨杂原子，并可由C1-C6烷基、羟基、卤素、C1-C4烷硫基或氧代任选取代的6元杂环，或者是下式所示的基团 其中R6是-OR8、-NHR8或-SR8，R7是氰基；R5是芳基或C1-C12烷基，所述C1-C12烷基任选地可被下述基团取代羟基、-OR8、C2-C6烷酰氧基、氨基、CONHR8、-CONH(C1-C6)-烷基-CO2R8、-CO2R9、芳基、芳氧基、芳基碳酰氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基、邻苯二甲酰亚氨基或下式所示的基团 R8是甲基或乙基；R9是2，3-二氢化茚基、芳基、C1-C12烷基或C2-C12链烯基，所述C1-C12烷基任选地可被卤素、C2-C6烷酰氧基、-OCO2R8或芳基取代；“芳基”是指任选地可被C1-C6烷基、羟基、-OR8、卤素或芳基-(C1-C6)烷氧基取代的苯基；m是0；n是1。
20.如权利要求19所要求的方法，其中R和R1各是C1-C4烷基；R4是1-氧代环戊-2-烯-3-基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、2-氧代-1H-1，2-二氢吡啶-4-基、2-氧代哌啶-1-基、3-羟基哒嗪-6-基、2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基、4-氯嘧啶-2-基、2-氯嘧啶-4-基、2-甲基硫代嘧啶-4-基或为下式所示的基团 或 R5是苯基或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地可被下述基团取代羟基、甲氧基、乙酰氧基、氨基、甲氨基羰基、N-(乙氧羰基甲基)羰基、-CO2R9、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、羟基苯基、卤苯基、苄氧基苯基、苯氧基、苯甲酰氧基、苄氧基、邻苯二甲酰亚氨基，或下式所示的基团 R9和R9A各自独立地是2，3-二氢化茚基、苯基、C1-C4烷基或乙烯基，所述C1-C4烷基任选地可被氟、新戊酰氧基、乙氧羰基氧基或苯基取代。
21.如权利要求20所要求的方法，其中R5是苯基、甲基、乙基、正丙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-氨基乙基、2-(甲氨基羰基)乙基、N-(乙氧羰甲基)氨基甲酰甲基、乙氧羰甲基、3-甲氧羰基丙-1-基、3-乙氧羰基丙-1-基、4-乙氧羰基丁-1-基、3-乙烯氧羰基丙-1-基、3-(2，2，2-三氟乙氧羰基)丙-1-基、3-(乙氧羰氧甲氧羰基)丙-1-基、3-(新戊酰氧甲氧羰基)丙-1-基、3-苯氧羰基丙-1-基、3-苄氧羰基丙-1-基、3-(2，3-二氢化茚-5-基氧羰基)丙-1-基、苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙-1-基、4-苯基丁-1-基、2-(2-甲基苯基)乙基、2-(3-甲基苯基)乙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-羟基苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(4-苄氧基苯基)乙基、2-苯氧基乙基、2-苯甲酰氧基乙基、2-苄氧基乙基、2-邻苯二甲酰亚氨基乙基或2-(1，3-苯并二氧戊烷-5-基)乙基；R9和R9A各自独立地是5-(2，3-二氢化茚基)、苯基、甲基、乙基、乙烯基、2，2，2-三氟乙基、新戊酰氧甲基、乙氧羰基氧甲基或苄基。
22.如权利要求21所要求的方法，其中R和R1各自是甲基；R2是甲基；R5是甲基、乙基、正丙基、3-乙氧羰基丙-1-基、4-乙氧羰基丁-1-基或2-苯基乙基。
23.如权利要求16或17所要求的方法，该方法用来制备选自如下化合物的式(I)化合物4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氢-6-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氢-6-(1-[4-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-4-(2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1-[2-苯基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氢-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羟基-4-(2-氧代-1H-1，2-二氢吡啶-4-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氢-3-羟基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-6-(1-[2-苯基乙基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；或是这些化合物中任何一种的药物上可接受的盐，或者，较好是任何一种3S，4R-形式的上述化合物。
24.如权利要求16或17所要求的方法，该方法用来制备式(IA)的化合物 式中X是O或NH；R和R1各是C1-C4烷基；R2是H或C1-C4烷基；R4和R5的定义如权利要求16或17中所述。
25.制备一种药物组合物的方法，该方法包括将按照权利要求16-24中任一项所要求的方法制备的式(I)化合物或其药物上可接受的盐与一种药物上可接受的稀释剂或载体混合物在一起的混合过程。
全文摘要
本发明涉及化学式(I)的化合物及其药物上可接受的盐，式中虚线代表一个任选共价键；X是O、NH、S或一个直链键；当虚线不代表一个共价键时R
文档编号A61K31/41GK1119014SQ94191420
公开日1996年3月20日 申请日期1994年3月4日 优先权日1993年3月10日
发明者A·R·麦肯齐, S·M·莫纳汉 申请人:辉瑞研究及发展公司