专利名称：含环孢菌素的粉末组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含环孢菌素的粉末组合物。更具体地说，本发明涉及改进了稳定性和提高了生物利用率的含环孢菌素的粉末组合物，它含有环孢菌素、非离子亲水性表面活性剂和多孔载体。另外，本发明涉及制备含环孢菌素的粉末组合物的方法。
环孢菌素是一种多肽化合物，具有由11聚—N—甲基化氨基酸组成的单一结构，且还知具有十分有用的药物活性，尤其免疫抑制活性、消炎活性等等。从自然产物分离出来的环孢菌素化合物是自发的真菌代谢产物形式的环孢菌素，它一般已知为环孢多肽A.且是目前最广泛地使用的环孢菌素。正是因为首先发现了环孢多肽A，才得以分离和鉴别存在于自然界的众多环孢菌素化合物。目前，它们是通过合成或半合成方法或通过改进的培养方法以工业规模制备。
环孢多肽A作为临床领域中的免疫抑制剂被认为具有极高的价值。环孢多肽A作为免疫抑制剂的效果尤其在器官移植领域中得到证明，例如，心、肺、肝、肾、胰、骨髓、皮肤和角膜组织的移植。另外，环孢多肽A在治疗自身免疫疾病和炎症，尤其关节炎，例如风湿性关节炎、慢性关节炎、急性关节炎和关节炎畸形，以及由自身免疫组分引起的炎症和风湿性疾病等方面非常有用。
然而，尽管环孢菌素在器官移植和自身免疫疾病的治疗领域中具有很高的效果，然而，环孢菌素的临床应用非常受限制，因为环孢菌素很难找到有效的和方便的施用方法，而且具有一些不希望有的副作用，如严重的体内中毒。另外，由于环孢菌素是高度疏水的，无法指望由普通方法制备的制剂将会获得有效的治疗效果。
为了解决与环孢菌素有关的上述问题，USP No.1,388,307建议了一种通过让环孢菌素与Lbrafil、Miglyol、乙醇和玉米油制备供内服用的液体制剂的方法。然而，此类液体配制剂应用为在饮用水中的稀释液形式施用而且很难提供口服用的所需准确剂量。液体制剂所牵涉到的这类问题可通过使用软明胶胶囊制剂来解决。
然而，制备环孢菌素软明胶胶囊制剂还存在一个问题。作为环孢菌素的溶剂的乙醇应该大量使用，为的是将环孢菌素保持在溶液状态。特别是，当低沸点的乙醇从胶囊制剂中蒸发掉时，环孢菌素会沉淀，沉淀了的环孢菌素基本上不会被人体吸收。因此，贮存过程中因蒸发而减少的乙醇含量对环孢菌素制剂的效果有显著影响。为了避免此类问题，软明胶胶囊应装在封闭空间中，或包在特殊包装材料如密封膜泡沫包装材料或铝膜泡沫包装材料中，以最大程度减少乙醇从软胶囊制剂中的蒸发。然而，此类特殊的包装势必会增大产品体积和增加生产成本。此外，已有报道，随着贮存时间的延长，包在此类特殊包装材料中的软胶囊制剂的稳定性会降低。
例如，商业上以供内服用的液体制剂、注射制剂和软胶囊制剂形式获得的SandimunR也具有上述问题。具体地说，Sandimun液体制剂的缺点在于它在施用前必须用牛奶或果汁稀释，因而很难获得准确的剂量。软胶囊制剂也具有一个问题当软胶囊中乙醇含量变化时，溶解在乙醇中的环孢菌素会沉淀出来，降低其生物利用率。为了避免此类问题，Sandimun制剂应包在特殊的包装材料中，导致增大产品体积和增加生产成本。
为了解决现有技术的上述缺点，GBP No.2222770A推荐了一种制剂，它含有作为活性成分的环孢菌素，而且它所采取的形式为微乳液或微乳液预浓缩物。这一专利的组合物包括(1)亲水相，(2)疏水相和(3)表面活性剂。在这一专利中，还描述了将组合物配制成硬明胶胶囊中的组合物是液体形式的，胶囊应使用特殊技术即Quali—Seal技术来密封。
另外，韩国专利公开号90—12625公开了一种环孢菌素草药制剂，它包括作为活性成分的环孢菌素，脂肪酸糖单酯和稀释剂或载体。然而，由于这一制剂的组合物也处在诸如溶液或悬浮液的液体状态，装有组合物的硬明胶胶囊应通过Quali—Seal技术密封，正如GBP No.2222770中的一样。另外，当组合物被吸附在载体中制成片剂时，它还具有一缺点由于作为脂肪酸糖单酯的单月桂酸蔗糖酯L—1695的高吸湿性，片剂的稳定性太差〔参见Pharmaceutical Research，Vol.6，No.11，1989，P958，“SolidSurfactant Solutions of Active Ingredients in Sugar Esters”和International Journal of Pharmaceutics，Vol.92，1993，P197，“Applications of sucrose laurate，a new pharmaceuticalexcipient，in Peroral formulations of cyclosporin A”〕。根据上述论文，脂肪酸糖单酯如单月桂酸蔗糖酯L—1695具有吸湿性，它应在干燥条件下进行处理。因此，在70％相对湿度的条件下，干燥细粉应在制备好之后30分钟内进行随后的操作程序。此外，脂肪酸糖单酯不适合于通过直接压制来制备任何制剂，因它的流动性差。为了改进单月桂酸蔗糖酸的高吸湿性，这一专利以较大的量使用了添加剂如Plasdon XL，Crosspovidone等。因此，当使用对水敏感的表面活性剂时，应在低湿度的条件下进行操作，而且需要能拒湿气的特殊材料来包装产品。如果高吸湿性表面活性剂如单月桂酸蔗糖酯在没有此限制条件下制备粉剂时，该表面活性剂吸湿引起水解，从而降低了环孢菌素的生物利用率。因此，实际上不可能制备环孢菌素粉剂。
同时，韩国专利公开93—113公开了一种药物组合物，在载体介质中有作为活性成分的环孢菌素，该介质包括(1)1，2—丙二醇，(2)单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯的混合物和(3)表面活性剂。然而，这一组合物基本上是微乳液预浓缩物，因而具有与GBPNo.2222770A同样的缺点。作为与环孢菌素有关的其它专利公开物，韩国专利公开93—6430号公开了一种用脂质体溶解微溶药物的方法。然而，这一方法很难以工业规模大量生产。另外，由于根据这种方法磷脂以20—40倍药物的量使用，单位剂量形式的体积太大，因此，这一方法实际上不能用来在工业上制备环孢菌素制剂。
因此，本发明人曾认为环孢菌素的粉剂与环孢菌素液体制剂相比会具有更高的稳定性和更高的环孢菌素生物利用率，因而进行深入地研究，开发一种通过使用各种表面活性剂和载体来制备粉剂形式的环孢菌素制剂的方法。结果我们已证实，使用某种表面活性剂和载体组分将环孢菌素制成稳定的粉末组合物形式，从而完成了本发明。
所以，本发明的目的是提供一种含环孢菌素的粉末组合物，它包括(1)作为活性成分的环孢菌素，(2)非离子亲水性表面活性剂和(3)多孔载体。
此外，本发明另一目的是提供一种制备含有环孢菌素粉末组合物的方法，它包括将环孢菌素和非离子亲水性表面活性剂溶于有机溶剂中，让所得溶液吸附到多孔载体中然后蒸发掉有机溶剂。
由于本发明的组合物是固体粉末形式，它是稳定的，当它被配制时不需要特殊的制造技术。另外，由于本发明的粉末组合物不含任何有机溶剂，排除了特殊包装的可能性。此外，本发明的组合物获得了改进的环孢菌素生物利用率，导致单个剂量减少了，从而减少了与环孢菌素有关的副作用。
为了完全理解本发明的本质和目的，应参考与附图相关连的以下详细叙述，其中
图1是曲线图，它示出了在口服根据本发明的组合物(组合物I■—■)和市场上购买的环孢菌素制剂(组合物II□—□)之后血液浓度随时间的变化。
一方面，本发明涉及含环孢菌素的粉末组合物，它包括(1)作为活性成分的环孢菌素，(2)非离子亲水性表面活性剂和(3)多孔载体。
另一方面，本发明涉及制备含有环孢菌素的粉末组合物的方法，它包括将环孢菌素和非离子亲水性表面活性剂溶于有机溶剂，让所得溶液吸附到多孔载体中然后蒸发有机溶剂得到白色固体状的含环孢菌素的粉末组合物。
在本发明的粉末组合物中用作活性成分的环孢菌素是具有如上所述的十分有用的免疫抑制活性和消炎活性的环状多肽。尽管环孢多肽A、B、C、D和G可用作本发明中的环孢菌素组分，环孢菌素A是最优选的一种，因为它的临床效果和药理学性能在现有技术中是非常确实的。
在根据本发明的粉末组合物中用作第二基本组分的非离子亲水性表面活性剂可包括，例如以下组分1.聚乙二醇单和二脂肪酸酯，例如，乙二醇二辛酸酯，聚乙二醇二月桂酸酯，羟基硬脂酸聚乙二醇酯，异硬脂酸聚乙二醇酯，月桂酸聚乙二醇楷，蓖麻油酸聚乙二醇酯，硬脂酸聚乙二醇酯等等，以及更优选的是羟基硬脂酸聚乙二醇酯，它可作为SolutolRHS15由商业途径购得(氢化值＝90－110，皂化值＝53—63，酸值＝最大1，水含量＝最大0.5％)和丙二醇辛酸癸酸二酯，它可作为MyglyolR840由商业途径获得(脂肪酸含量＝C6最高约3％，C8约65—80％，C10约15—30％，C12最高3％，酸值＝最大0.1，碘值＝约320—340。
2.天然或氢化植物油的反应产物，或者聚氧乙烯甘醇酸酯化天然或氢化植物油，优选通过商业途径获得的一种产品CremophorR。特定种类的Cremophor产品包括Cremophor RH40(皂化值＝约50—60，酸值＝最大1，碘值＝最大1，水含量＝最高2％，n60D＝约1.453—1.457，HLB＝约14—16)，CremophorRH60(皂化值＝约40—50，酸值＝最大1，碘值＝最大1，水含量＝约4.5—5.5％，n50D＝接近1.453—1.457，HLB＝约15—17)和Cremophor EL(分子量＝约1630(由蒸汽渗透测定)，皂化值＝约65—70，酸值＝约2，碘值＝约28—32，n25D＝约1.471)。为此，另一种合适的组分是各种作为NiKKolR通过商业途径获得的产品，优选NiKKol HCL—60(酸值＝约0.3，皂化值＝约47.4，羟值＝约42.5，PH(5％)＝约4.6，色度APHA＝约40，熔点＝约36.0℃，凝固点＝约32.4℃，水含量＝约0.03％)。
3.聚氧乙烯—脱水山梨糖醇—脂肪酸酯类。这—组分以商品名TweenR购得，其中特定的实例包括Tween20(聚氧乙烯(20)—脱水山梨糖醇—单月桂酸酯)，Tween40(聚氧乙烯(20)—脱水山梨糖醇—单棕榈酸酯)，Tween60(聚氧乙烯(20)—脱水山梨糖醇—单硬脂酸酯)，Tween80(聚氧乙烯(20)—脱水山梨糖醇—单油酸酯)，Tween65(聚氧乙烯(20)—脱水山梨糖醇—三油脂酸酯)，Tween85(聚氧乙烯(20)—脱水山梨糖醇—三油酸酯)，Tween21(聚氧乙烯(4)—脱水山梨糖醇—单月桂酸酯)，Tween61(聚氧乙烯(4)—脱水山梨糖醇—硬脂酸酯)，Tween81(聚氧乙烯(5)—脱水山梨糖醇—单油酸酯)，等等。
4.聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚物。这一组分以商品名EmkalyxR和PluronicR购得。在本发明的组合物中，更优选使用Pluronic F68。
5.聚氧乙烯—聚氧丙烯嵌段共聚物。这一组分以商品名PoloxamerR购得。在本发明的组合物中，更优选使用Poloxamer188。
6.聚氧乙烯脂肪酸酯类。这一组分是以商品名CetiolRHE和MyriR购得，其中最优选的是Myri52(D25＝接近1.1，熔点＝接近40—44℃，HLB＝接近16.9，酸值＝接近0—1，皂化值＝接近25—35)。
在本发明的组合物中用作第三基本组分的多孔载体具有以下优点载体的孔率能增大表面积和提高溶解度。另外，用于本发明的多孔载体应该满足药理学上可接受的一般条件，即它不引起任何体内中毒、无抗原性和在体内无积聚。此外，根据本发明的载体应该在加工过程中具有耐冲击的稳定性、在有机溶剂中的低溶解度和对人的适用性，而且适合取决于所需施用途径的条件。
适合于本发明的多孔载体的特定实例包括水溶性载体，如山梨糖醇，氯化钠，甘露糖醇，乳糖和类似物。由于此类载体完全溶解在人体内，它有利于提高环孢菌素的生物利用率。用于本发明的最优选的是山梨糖醇。
在本发明的组合物中，水不溶的载体也可用作多孔载体。水不溶性多孔载体的特定实例包括微粉化二氧化硅或其烷基化化合物，例如以商品名SylysiaR和AerosilR购得的产品。用于本发明的最优选的是Sylysia350(平均粒径1.8μm，干燥失重(950℃，2小时)＝5％，PH(5％淤浆)＝接近7.5，白(色)度＝96，表面积＝300(m2/g)，吸油率＝310(ml/100g)，空穴体积＝90(ml/5g))。
在本发明的组合物中，非离子亲水性表面活性剂以与作为活性成分的环孢菌素的重量比1∶1—20，优选1∶2—15和特别优选1∶3—10来使用。另外，多孔载体以与环孢菌素的重量比1∶1—20，优选1∶2—15和特别优选1∶2—10来使用。
在制备根据本发明的组合物的方法中，首先，将环孢菌素和非离子亲水性表面活性剂溶于有机溶剂；所得溶液吸收到多孔载体中；和在减压下从已吸收溶液的载体中蒸发除掉有机溶剂，得到固体产品，然后经过筛得到具有所需均匀尺寸的粉末。
作为在根据本发明的方法中的有机溶剂，可以使用环孢菌素和大离子亲水性表面活性剂能溶解在其中的任何低沸点溶剂。用于本发明的溶剂的特定实例包括甲醇、乙醇、丙酮、醚、氯仿，等等，其中可以单独使用任何一种溶剂，或者，如果必要的活，还可使用两种或多种的混合物。
根据本发明所制备的含环孢菌素粉末组合物不仅能以它被制出的形式使用，它还可以以药物制剂例如固体制剂如颗粒剂、片剂、硬胶囊和类似形式使用，该固体制剂是根据常规药物配制方法上可接受的普通添加剂制备的。另外，本发明的含环孢菌素粉末组合物能配制成缓释制剂形式。所有此类环孢菌素制剂都包括在本发明的范围内。
用于这一目的的添加剂包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、赋形剂、着色剂、调味剂等，它们通常在制备固体制剂时使用。
根据本发明的包括上述组分的含环孢菌素的粉末组合物具有以下优点由于该组合物以固体粉末形式制得，与在配制时需要特殊技术的如Quali—Seal的现有技术之制剂相比较，它们在配制时不需要任何特殊的条件和技术，此外还排除了特殊包装材料的需求，因为它不含任何有机溶剂。另外，在本发明的组合物中，环孢菌素的含量保持稳定，因而与现有技术之制剂相比提高了环孢菌素的生物利用率。因此，本发明的组合物能得以降低环孢菌素的单个剂量，从而减少了副作用的发生。这可以说是一个显著的改进，因环孢菌素会引起严重的体内中毒。
通过以下实施例将更具体地说明本发明。但是应该明白，本发明决不受这些实施例限制。
实施例1(粉末)
环孢菌素100mgsolutol HS15500mg山梨糖醇500mg总共1， 100mg将500mg Solutol HS15溶于1000mg乙醇中，然后在其中溶解100mg环孢菌素。所得溶液与500mg粒径为300—500μm的山梨糖醇混合，混合物在40℃下减压干燥，蒸发掉乙醇。将1100mg所得白色固体过筛，得到均匀粒径为300—500μm的粉末，它对应于100mg环孢菌素的单个剂量。
实施例2(粉末)环孢菌素 100mgCremophor RH40600mgSylysia 350 300mg总共1,000mg根据与实施例1相同的操作过程处理上述组分，得到白色粉末制剂。
实施例3(颗粒剂)环孢菌素100mgMyglyol 840 450mg山梨糖醇500mg羟丙基甲基纤维素30mg总共1,080mg将环孢菌素，Myglyol840和山梨糖醇根据与实施例1相同的操作过程进行处理，得到白色粉末，然后将其与30mg羟丙基甲基纤维素溶于300mg蒸馏水的溶液相混合，得到颗粒剂。
实施例4(颗粒剂)环孢菌素 100mgCetiol HE 450mgSylysia 350300mg甲基纤维素 30mg总共880mg根据与实施例3相同的操作过程处理上述组分，得到颗粒状制剂。
实施例5(片剂)环孢菌素 100mgSolutol HS15 500mgSylysia 350 300mg玉米淀粉 70mg硬脂酸镁 7mg总共977mg将环孢菌素，Solutol HS15和Sylysia350根据与实施例1相同的操作过程进行处理。单独地，将70mg玉米淀粉加入到1000mg蒸馏水中，然后加热制备粘合剂溶剂。将以上得到的粉末与粘合剂溶液混合后制得颗粒，然后干燥。将所得颗粒与7mg硬脂酸镁混合，混合物然后经压制得到片剂，每片含50mg环孢菌素。
实施例6(片剂)环孢菌素50mgTween80 50mg
Myri52 300mg山梨糖醇250mg羟丙基甲基纤维素90mg硬脂酸镁18mgAerosil 200 9mg总共767mg将环孢菌素，Tween 80，Myri52和山梨糖醇根据与实施例1相同的操作程序进行处理，得到粉末，然后将其与羟丙基甲基纤维素溶于250mg甲醇和二氯甲烷混合物中所得到的溶液相混合，制得颗粒。将所得颗粒干燥并与18mg硬脂酸镁和9mg Aerosil200混合，混合物然后经压制得到片剂，每片含50mg环孢菌素。
实施例7(片剂)环孢菌素 100mgCremophor RH40600mg山梨糖醇 350mg羟丙基·甲基纤维素75mg硬脂酸镁 30mg总共1,155mg将上述组分根据与实施例6相同的操作过程进行处理，得到片剂。
实施例8(硬明胶胶囊剂)环孢菌素 50mgPluronic F68 200mgMyglyol 840 100mg
Sylysia 350250mg甲基纤维素25mg总共625mg将上述组分根据与实施例4相同的操作过程进行处理，得到颗粒，然后将颗粒装在硬明胶胶囊中得到胶囊剂。
实施例9(硬明胶胶囊剂)环孢菌素50mgPoloxamer 188 300mg山梨糖醇350mg总共700mg将上述组分根据与实施例1相同的操作程序进行处理，得到粉末，然后将粉末装在硬明胶胶囊中，得到胶囊制剂。
实施例10(硬明胶胶囊剂)环孢菌素 50mgSolutol HS15 150mgCremophor RH60200mg山梨糖醇 350mgAerosil20017mg总共767mg将环孢菌素，Solutol HS15，Cremophor RH60和山梨糖醇根据与实施例1相同的操作过程进行处理，得到粉末，然后将其与Aerosil200混合。将混合物装在硬明胶胶囊中，得到胶囊制剂。
试验例关于本发明组合物和商业制品在狗体内的生物利用率的比较试验根据本发明的组合物的生物利用率从以下实验来验证。
a)试验组合物组合物I(本发明的组合物)环孢菌素 25mgSolutol HS15 250mgSylysia 50 125mgCollidon CL8mg总共408mg组合物HSANDIMUNR25mg软胶囊(批号114MFD1293)b)试验操作过程在本试验中，6只雄性狗(重11.0—15.0kg)用作试验动物。试验动物在施用试验组合物之前禁食18小时，只允许饮水。对应于100mg环孢菌素/每只狗的试验组合物(4只胶囊)经强迫口服施用给试验动物，然后用50ml水喂每只试验动物。在试验组合物已施用4小时过后，给试验动物喂食物。在这一试验中，试验动物被分成两组，其中每一组由3只狗组成，并根据交叉试验方法进行实验。
在施用试验组合物之前和在施用试验组合物之后的1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，5，6，8，10和12小时，每次以2ml的量从颈静脉收集血液，然后在—18℃下贮存。根据在文献中所描述的方法(Pharmaceutical Research，Vol.8，No.4，1991，P518)，用有机溶剂预处理血液，然后通过HPLC进行分析(溶剂CH3CN/PH2.5缓冲溶液/甲醇＝50/45/5，柱Lichrosorb RP—8(5μm)，波长215nm，温度70℃，流速2.0ml/min〕。
c)结果作为根据上述试验操作过程将两试验组合物施用给6只狗的结果，每组中AUC(ng·hr/ml)和环孢菌素的血液浓度被表达在下表1和2中，而且还在图1中绘出。
表1在口服本发明的组合物和商业制品之后的AUC(ng·hr/ml)
表2在口服本发明的组合物和商业制品之后的环孢菌素的血液浓度(ng/ml
<p>从上表和附图中所示结果可看出，与作为商业制品的组合物II相比，本发明的组合物在生物利用率方面提高约62％。另外，鉴于施用本发明组合物后环孢菌素的血液浓度保持在250ng/ml或更高这一事实，在施用本发明组合物之后的约250ng/ml的有效血液浓度的持续时间是商业制品的持续时间的约两倍。
虽然在带有某种程度的特殊性的本发明优选形式中已叙述了本发明，本技术领域中的那些熟练人员应认识到，优选形式的公开仅仅是通过实施例来实现的，在不脱离本发明的精神和范围的前提下，在各部分的结构、结合和安排的细节中可保留许多变化。
权利要求
1.含环孢菌素的粉末组合物，它包括(1)环孢菌素，(2)非离子亲水性表面活性剂和(3)多孔载体。
2.权利要求1的含环孢菌素的粉末组合物，其特征在于该环孢菌素是环孢多肽A。
3.权利要求1的含环孢菌素的粉末组合物，其特征在于非离子亲水性表面活性剂选自聚乙二醇单和二脂肪酸酯，天然或氢化植物油的反应产物，聚氧乙烯甘醇酸酯化天然或氢化植物油，聚氧乙烯—脱水山梨糖醇—脂肪酸酯，聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚物，聚氧乙烯—取氧丙烯嵌段共聚物和聚氧乙烯脂肪酸酯。
4.权利要求3的含环孢菌素的粉末组合物，其特征在于非离子亲水性表面活性剂是聚乙二醇单或二脂肪酸酯。
5.权利要求4的含环孢菌素的粉末组合物，其特征在于非离子亲水性表面活性剂是羟基硬脂酸聚乙二醇酯(Solutol HS15)。
6.权利要求1的含环孢菌素的粉末组合物，其特征在于多孔载体是选自山梨糖醇，氯化钠，甘露糖醇和乳糖的水溶性载体。
7.权利要求6和含环孢菌素的粉末组合物，其特征在于载体是山梨糖醇。
8.权利要求1的含环孢菌素的粉末组合物，其特征在于多孔载体是选自微粉化二氧化硅及其烷基化化合物的水不溶性载体。
9.权利要求8的含环孢菌素的粉末组合物，其特征在于载体是Sylysia。
10.权利要求1的含环孢菌素的粉末组合物，其特征在于环孢菌素与非离子亲水性表面活性剂的比例是1∶1—20(W/W)。
11.权利要求10的含环孢菌素的粉末组合物，其特征在于环孢菌素与非离子亲水性表面活性剂的比例是1∶3—10(W/W)。
12.权利要求1的含环孢菌素的粉末组合物，其特征在于环孢菌素与多孔载体的比例是1∶1—20(W/W)。
13.权利要求12的含环孢菌素的粉末组合物，其特征在于环孢菌素与多孔载体的比例是1∶2—10(W/W)。
14.权利要求1的含环孢菌素的粉末组合物，其特征在于组合物被配制成颗粒剂，片剂或硬明胶胶囊剂。
15.一种根据权利要求1—14中任一项制备含环孢菌素的粉末组合物的方法，其特征在于(a)环孢菌素和非离子亲水性表面活性剂被溶于有机溶剂，(b)将多孔载体添加到所得溶液中，和(c)从混合物蒸发掉有机溶剂。
16.权利要求15的方法，其特征在于有机溶剂是选自甲醇，乙醇，丙酮，乙醚和氯仿中的一种和多种溶剂。
全文摘要
本发明涉及含环孢菌素的粉末组合物，它包含环孢菌素、非离子亲水性表面活性剂和多孔载体。另外，本发明涉及一种制备含环孢菌素的粉末组合物的方法，它包括将环孢菌素和非离子亲水性表面活性剂溶于有机溶剂，将多孔载体添加到所得溶液中，然后从混合物中蒸发掉有机溶剂。本发明的粉末组合物是稳定的，当它进行配制时不需要特殊的制造技术。另外，由于本发明的粉末组合物不含有机溶剂，排除了特殊包装的需要。此外，本发明的组合物还提供了提高的生物利用率，导致单个剂量减少，从而削弱了与环孢菌素有关的副作用。
文档编号A61K38/13GK1121694SQ94191895
公开日1996年5月1日 申请日期1994年9月16日 优先权日1994年2月25日
发明者金正优, 申熙钟, 朴俊圭, 闵庚福 申请人:株式会社钟根堂