新的吲哚，吲唑及苯并异噁唑化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物的制作方法

专利名称：新的吲哚，吲唑及苯并异噁唑化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吲哚，吲唑和苯并异噁唑化合物，还涉及它们的制备方法以及含有上述化合物的药物组合物。
文献中己对数种吲哚衍生物作了描述。它们之中的某些化合物在治疗和预防由非正常血流引起的疼痛，如偏头痛及有关疾病方面，已经发展成为5-HT1-like(五羟色胺1-样亚型)受体激动剂。更具体讲，在欧洲专利(EP)382,570,DE3,131,728,EP 438,230及EP486,666中对一些化合物作了叙述。专利DE 2,708,913描述了吲哚衍生物具有镇静、镇痛以及降压等性质。专利EP135,781中的部分内容描述了吲哚衍生物作为具有神经安定性质的中枢镇痛药。
最后，专利EP518,805描述了吲哚，吲唑以及苯并异恶唑衍生物对σ受体来说是强有力的配体。
新颖的本发明化合物具有特殊优越的药理学性质。实际上，当今精神药理学所面临的挑战之一就是寻找能较好控制精神分裂症的新药物，现阶段对其的治疗难令人满意。常规的神经安定药，如氟哌啶醇在治疗所产生的症状(如幻想及幻觉)方面的效果相当好，但它们在治疗缺陷症状(如社会交往不善)方面的效果却相当差。另外，它们可以引起Parkinsonian帕金森综合症型的锥体束外综合症，就象A.Y.Deutch等人(Schizophrenia Research(精神分裂症研究)，4，121-151，1991及H.Y.Meltzer等人(Pharmacol.Rev.，43，587-604，1991)所作的描述一样。
同氟哌啶醇不同，氯氮平在治疗缺陷症状方面效果较好，且对氟哌啶醇有抗药性的患者也有效果。此外，如Coward等人所述，其实际上不引起锥体束外综合症(Psychopharmacology，99，s6-s12，1989)，这一区别似乎是由于氯氮平的受体外形造成的，其与氟哌啶醇的受体外形不同例如其对D2受体相对低的活性及对5-羟色胺受体相对强的亲合性，特别是对5-HT2A及5-HT2C受体的强亲合力。Canton等人对这些结果(Eur.J.Pharmacol.，191，93-96，1990)及A.Y.Deutch和H.Y.Meltzer己作过论述，见上引文献。
另外，至于致僵住作用缺乏，氯氮平与氟哌啶醇不同，它对于5-HT1A受体具有一定程度的亲合力，该受体的活化程度与焦虑，抗抑郁甚至任意地与抗精神病作用有联系，正如S.Ahlenius(Pharmacol.&Toxicol.，64，3-5，1989)，J.E.Barrett等人(在“5-HT1A激动剂，5-HT3拮抗剂及苯并二氮杂它们的比较行为药理学”章节中，由R.J.Rogers及S.J.Cooper编辑，Wilev&Sons Ltd.，Chichester出版，P.59-105，1991)，M.J.Millan等人(Drug News Perspectives，5，397-466，1992)及J.M.A.Sitsen(Drug News&Perspectives，4，414-418，1991)论述。
因此，由于氯氮平的毒性，其在精神分裂症的一般治疗中，难以想象，因此急待寻找到一种既具有与氯氮平一样的抗病机制，且不带有毒性(此毒性与其特定的化学结构有直接关系)的产品。
本发明所描述的化合物符合上述要求。实际上，它们在体外和体内所显示出来的生物化学和功能性外形与氯氮平非常相似，此外它们对5-HT1A，5-HT2A和/或5-HT2C受体显示出更强的亲合力。因此与目前可以获得的产品相比，它们所具有的新外形看来对精神分裂症有更好的治疗效果。
此外，用结构上哌啶环代替了吡咯烷或全氢化氮杂单环的先有技术中最相近的化合物未能获得这种十分显著的药理学特征，即本发明衍生物所具有的药理学特征。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物，其异构体，以及它们药理学上可接受的酸或碱加成盐， 其中R1代表氢或卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，三卤代甲基或羟基，R2代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基或苯基(其未被取代或被一或多个卤原子，烷基，烷氧基，羟基或三卤代甲基取代)， 或 代表下列任意基团之一 其中R代表氢或卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基或三卤代甲基，Z代表氧或硫原子或-NH-基团，异构体指对映体，非对映体，差向异构体以及构象异构体。
可以举出的(但不限于)药学上可接受的酸有盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，草酸，甲磺酸以及樟脑酸等等。
可以举出的(但不限于)药理学上可接受的碱有NaOH，KOH，三乙胺，叔丁基胺等。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其包括使用具式(II)的醇作起始原料 其中R1，R2，X，Y以及n的定义同式(I)在三苯基膦存在下，用四溴化碳使之转化成相应的溴化衍生物，从而生成具式(III)的化合物， 其中R1，R2，X，Y和n的定义同式(I)，上述(III)化合物与具式(IV)的胺进行反应， 其中R3的定义同式(I)，为生成具式(I)的化合物，-如合适，其可按常规的纯化技术进行纯化，-如合适，其可按常规的分离技术进行异构体拆分，如有所需，其可以与制药学上可接受的碱形成加成盐。式(II)化合物可用如下方法获得-当n为1时，采用氢化铝锂使相应的酸或醛还原；-当n为2或3时，可按照专利BE892，145所述方法使正确取代的苯肼与2-乙氧基四氢呋喃(n＝2)或2-甲氧基四氢吡喃(n＝3)进行反应；-当n＞3时，使式III化合物的溴代衍生物转化成相应的腈类化合物，然后通过醇解变成相应的酯，然后还原成醇，继续上述步骤，直至获得所期的链长度。
更具体地，式(II)化合物(其中的 -N＝)可按照专利JP 8031050所描述的方法获得。
按照专利EP 061,034所述的方法，可以获得具式(IV)的化合物，其中的 代表下列基团 本发明的另一个主题是含有至少一种作为活性成分的式(I)化合物，单独或与一种或多种无毒惰性赋形剂或载体相结合的药物组合物。
根据本发明可以列举出的药物组合物有那些可用于口服，非肠道或鼻腔给药的剂型，还有简单或糖包衣片，舌下含片，明胶胶囊，栓剂，霜剂，软膏剂，皮肤胶等等。
有效剂量要根据患者的年龄，体重，病情性质及严重程度以及给药途径而变化。前者可以经口服，鼻腔，直肠或非肠道给药。通常单位剂量在10μg-100mg之间变化，每24小时给药1-3次。
下列实例将说明本发明，但不限于这些实例。
所使用的起始物质是己知产物或是用己知方法制备的。实例13-{2-〔3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷-1-基〕乙基}-5-甲氧吲哚盐酸盐步骤12-(5-甲氧吲哚-3-基)乙醇将溶于100ml THF中的15g(5-甲氧吲哚-3-基)乙酸(0.073mol)溶液加到2.1g(0.219mol)氢化铝锂的100ml乙酸乙酯悬浮液中，混合物回6流小时。然后用80ml饱和MgSO4溶液对其进行水解，混合物经硅藻土过滤，减压蒸除溶剂。残渣用少量水提取，然后再用CH2Cl2提取数次。蒸除溶剂得产品。步骤23-(2-溴乙基)-5-甲氧吲哚将10g(0.0523mol)得自步骤1中的产品，16.5g三苯基磷(0.0628mol)，17.3g四溴化碳(0.0628mol)及200ml乙腈的混合物一起搅拌2小时。减压蒸除溶剂，所得产品经硅胶柱层析纯化(Merck 70-230目)，洗脱剂为CH2Cl2。步骤33-{2-〔3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯啶-1-基〕乙基}-5-甲氧基吲哚将5g(0.0197mol)得自步骤2中的产品，4g(0.0216mol)3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷，0.1g NaI及3g K2CO3的混合物一起于100ml二乙酮中回流24小时。滤除无机盐，减压蒸除溶剂，残渣用100ml CH2Cl2处理，用100ml水进行洗涤，MgSO4干燥，蒸除溶剂，残渣经硅胶柱层析(Merck 70-230目)纯化，以CH2Cl2/甲醇/氨水(97/3/0.3)的混合物作洗脱液。步骤43-{2-〔3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷-1-基〕乙基}-5-甲氧吲哚盐酸盐将1当量盐酸的乙醇溶液加到得自步骤3中产品的丙酮溶液中。彻底蒸发溶剂得到所述化合物的盐酸盐。元素分析C％H％ N％ Cl％计算值66.266.296.728.50实测值66.536.306.388.13实例21-甲基-3-{2-〔3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷-1-基〕乙基}-5-甲氧吲哚盐酸盐。步骤12-(5-甲氧基-1-甲基吲哚-3-基)乙酸甲酯将8.2g(0.1464mol)粉末状KOH及13.8g(0.0972mol)碘甲烷加到10g(0.0487mol)(5-甲氧吲哚-3-基)乙酸的120ml丙酮溶液中。室温搅拌4小时后，再加13.8g碘甲烷，12小时后，再加13.8g碘甲烷及8g KOH。浓缩反应混合物，残渣用水处理，CH2Cl2提取，有机相依次用1N NaOH溶液及1N HCl洗涤，静置分层，有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。步骤22-(5-甲氧-1-甲基吲哚-3-基)乙醇按照实例1步骤1中所述方法对得自上述步骤1中的酯进行还原。步骤33-(2-溴乙基)-5-甲氧-1-甲基吲哚按照实例1步骤2中所述方法对得自上述步骤2中的醇进行溴化反应。元素分析C％H％ N％ Br％计算值53.755.265.2229.8实测值53.605.215.2029.7步骤41-甲基-3-{2-〔3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷-1-基〕乙基}-5-甲氧吲哚按照实例1步骤3所述方法在二乙酮中用溴化的化合物(得自上述步骤3)对3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷进行烷基化反应。步骤51-甲基-3-{2-〔3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷-1-基〕乙基}-5-甲氧吲哚盐酸盐按照实例1步骤4所述方法，对得自上述实例2步骤4中的化合物进行成盐反应。元素分析C％H％ N％ Cl％计算值66.896.556.508.24实测值65.226.436.298.15实例33-{3-〔3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷-1-基〕丙基}-5-甲氧吲哚盐酸盐步骤13-(5-甲氧吲哚-3-基)丙烷-1-醇按照比利时专利BE 892,145，所述方法，以4-甲氧苯基肼盐酸盐及2-甲氧四氢吡喃作起始原料可以合成该醇。步骤23-(3-溴代丙基)-5-甲氧吲哚按照实例1步骤2所述方法，以实例3步骤1中的化合物作起始原料可以合成此化合物。步骤33-{3-〔3 -(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷-1-基〕丙基}-5-甲氧吲哚按照实例1步骤3中所述方法，以前述步骤中所述化合物作起始物可以合成此化合物。步骤43-{3-〔3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷-1-基〕丙基}-5-甲氧吲哚盐酸盐按照实例1步骤4中所述的成盐反应进行。元素分析C％ H％N％ Cl％计算值66.896.556.508.23实测值66.536.476.248.00实例4及53-{3-〔3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷-1-基〕丙基}-5-甲氧吲哚盐酸盐的α和β异构体实例3化合物(外消旋体)的对映体可通过使用3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷的纯对映体来合成，此反应方法见欧洲法专利389,352。产率45％实例4α异构体元素分析C％H％ N％ Cl％计算值66.896.556.508.23实测值67.006.566.078.27旋光度〔α〕D21＝+1.85°(C＝1％，DMSO)对映体的纯度≥99％(手性柱)实例5β异构体元素分析C％H％ N％ Cl％计算值66.896.556.508.23实测值66.906.556.658.19旋光度〔α〕D21＝+1.40°(C＝1％，DMSO)对映体的纯度≥99％(手性柱)实例61-甲基-3-{3-〔3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷-1-基〕丙基}-5-甲氧吲哚盐酸盐步骤13-(5-甲氧-1-甲基吲哚-3-基)丙烷-1-醇按照实例2步骤1中所述方法，对实例3步骤1中所述的3-(5-甲氧吲哚-3-基)丙烷-1-醇进行甲基化可得所期产品。元素分析C％H％ N％计算值71.217.816.39实测值71.377.566.20步骤23-(3-溴丙基)-5-甲氧-1-甲基吲哚按照实例1步骤2所述方法进行溴化衍生物的合成。步骤31-甲基-3-{3-〔3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷-1-基〕丙基}-5-甲氧吲哚按照实例2步骤4所述方法，用得自前述步骤的溴化衍生物对3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷进行烷基化反应。步骤41-甲基-3-{3-〔3-(4-氟苯甲酸基甲基)吡咯烷-1-基〕丙基}-5-甲氧吲哚盐酸盐用盐酸醇性溶液对得自步骤3的化合物(溶于丙酮溶液中)进行成盐反应。元素分析C％H％ N％ Cl％计算值67.486.806.307.97实测值67.246.706.248.09实例73-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)全氢化氮杂-1-基〕丙基}5-甲氧吲哚盐酸盐按照实例1所述方法，在步骤3中使用4-(4-氟苯甲酰基)全氢化氮杂(在欧洲专利389,352中有描述)代替3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷可以获得该化合物。产率60％熔点139-140℃元素分析C％H％ N％ Cl％计算值67.486.806.307.97实测值67.226.686.137.79实例83-{3-〔3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷-1-基〕丙基}-5-氟代吲哚盐酸盐按照实例3所述方法，步骤1中以4-氟苯肼盐酸盐代替4-甲氧苯肼盐酸盐作起始原料可以获得该化合物。元素分析C％H％ N％ Cl％计算值65.956.026.698.46实测值65.986.256.238.51实例96-氟-3-{1-〔3-(5-甲氧吲哚-3-基)丙基〕吡咯烷-3-基甲基}-1，2-苯并异噁唑盐酸盐按照实例3所述方法，在步骤3中，用3-〔(吡咯烷-3-基)甲基〕-6-氟-1，2-苯并异噁唑(其制备方法见欧洲专利0,610,134)代替3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡唑烷，可以获得该化合物。元素分析C％H％ N％ Cl％计算值64.936.139.467.99实测值63.316.088.928.04实例103-{2-〔3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷-1-基〕乙基}-5-氯代-1H-吲唑盐酸盐步骤13-氨基-3-(5-氯代-2-硝基苯基)丙酸40-45℃下，将50g 5-氯-2-硝基苯甲醛(0.27mol)，4当量甲酸(49.6g)及1.3当量丙二酸(36.6g)的混合物置于一个配备有温度计、机械搅拌器及顶上覆盖有干燥管(内含硅胶)的回流冷凝器的三颈瓶中，加入2.5当量甲酸铵。反应混合物在60-70℃下加热1小时，然后再于90-95℃下加热5小时。加入9.8当量36％盐酸(110ml)及20ml水进行酸化，继续回流1小时。混合物浓缩至干，将残渣重新溶于水。用2M NaOH调pH至约7.8。滤集沉淀，在干燥器中干燥，得到了以内盐形式存在的氨基酸。步骤2(5-氯-1H-吲唑-3-基)乙酸将步骤1中所得的氨基酸与3当量的NaOH片一起溶于600ml水中，将其置于配备有温度计，机械搅拌器，滴液漏斗及顶上有打泡器的回流冷凝器的三颈瓶中。混合物升温至30-40℃，加入5.7g活性炭。慢慢加入肼单水合物(2.1当量，即是22.7g)，混合物于30-40℃下搅拌15分钟，再于80-85℃下搅拌3小时。冷却，过滤后，用75ml 36％HCl进行酸化，用烧结的玻璃漏斗滤集沉淀，用干燥器干燥。熔点193℃步骤32-(5-氯-1H-吲唑-3-基)乙醇将6.7g(0.95当量)氢化铝锂引入配备有温度计、滴液漏斗和顶部有打泡器(其与含硅胶的干燥管相连)的回流冷凝器的三颈瓶中，加入80ml THF。将前述步骤中得到的酸溶于420ml THF中，慢慢加入到此氢化物中。搅拌回流24小时，冷却至室温，用180ml饱和MgSO4溶液(10当量)使之进行水解，经硅藻土过滤形成的沉淀。滤液浓缩至干，残渣用含少量水的乙酸乙酯处理。再次过滤有机相，以除去无机盐，浓缩滤液。产品经硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯作洗脱剂。步骤43-(2-溴乙基)-5-氮-1H-吲唑按照实例1步骤2所述方法，以前述步骤中的化合物作起始物，可得所期化合物。步骤53-{2-〔3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷-1-基〕乙基}-5-氯代-1H-吲唑按照实例1步骤3中方法，以前述步骤中的化合物作起始物，可得所期化合物。步骤63-{2-〔3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡唑烷-1-基〕乙基}-5-氯代-1H-吲唑盐酸盐按照实例1步骤4所述方法，可以得到上述步骤中得到产物的盐酸盐。
本发明化合物的药理学研究在与氟哌啶醇，氯氮平以及被称作Ref.A(参考物A)的化合物(其以哌啶环代替了吡咯烷环或全氢化氮杂环，后者即如本发明化合物的情况)进行比较的情况下对本发明化合物进行了测试。参考化合物A3-{3-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基〕丙基}-5-甲氧吲哚盐酸盐。实例11
本发明化合物的受体特征这些化合物与各种受体的相互作用通过常规的连接实验进行了测定，如M.J.Millan等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.，268，337-352，1994及Drug News Perspectives，5，397-406，1992)的描述。本发明化合物的(5-HT亚型)受体外形列于下表中。化合物的亲合力用Ki作单位来表示。
受体特征(Ki，nM)
以上结果表明，照氯氮平一样，但不同于氟哌啶醇和参考化合物A，就D2受体而论，本发明化合物对5-HT1A，5-HT2A，特别是5-HT2C受体显示出极强的亲合力。实例12抗精神病性质为了测定本发明化合物的抗精神病性质，采用了一个较成熟的实验，其中所有的抗精神病药物均是临床上有活性的，正如A.Y.Deutch等人(Schizophrenia Research，4，121-156，1991)所述垂直化的抑制是由多巴胺激动剂阿朴吗啡引起的(根据P.Protais等人的草案所述，Psycho pharmacol.，50，1-6，1976)。
在这些实验中的活性似乎反映出中缘多巴胺通道的阻断，该通道在精神分裂症中被认为应是高活性的，正如P.C.Waldmeier等人(Eur.J.Pharmacol.，55，363-373，1979)及A.Y.Deutch所述的。将本发明化合物的活性与氟哌啶醇及氯氮平的活性进行了比较。阿朴吗啡用于小鼠的垂直化实验用平均体重25g的雄性CF(Charles River)小鼠进行实验。在动物接受皮下注射溶剂或产品后，于开始实验30分钟前，将每只小鼠置于一个圆柱体的笼子中(φ12cm×14cm)，其配有垂直的金属栅栏以及一个光滑的塑料盖。在T0时，皮下注射给予阿朴吗啡溶液(0.75mg/kg)或生理盐水，再将动物放回栅栏笼中。T10(10分钟)及T20(20分钟)时，大约观察一分钟后给每个动物打分-0分(4只爪均在地面上)-1分(动物直立，前爪在垂直栅栏上)-2分(4只爪均附在栅栏上)两个测定结果之和代表动物的垂直化值，其可用于统计分析。实例13大鼠的僵住症为了测定本发明化合物在人体内产生锥体束外型综合症的潜力，对可引起大鼠僵住症的能力进行了测定。这一现象是由于黑纹状体多巴胺传递拮抗作用所致。对本发明化合物与氟哌啶醇及氯氮平在这方面的活性进行了比较。草案将雄性Wistar大鼠(220-240g)置于单独的笼子中，在实验前一天禁食。用于评价化合物致僵住性质的实验在于将动物的后爪放置于其同侧的前爪上，以秒作时间单位记录动物保持这种“交叉爪”位置的时间，延续30秒以内。正如P.C.Walclmeier等人(Eur.J.Pharmacol.，55，363-373，1979)的描述。每只动物进行三次实验，间隔为1分钟，三次实验的平均值即代表动物的僵住时间，其可用于统计分析。
在开始实例30分钟前，皮下注射给予动物待测物。
大鼠僵住症的诱导结果列于下表中有效致僵住剂量ESD50在平均持续时间(15秒)，即50％最大实验持续时间(30秒)内，可引起僵住症的量。
实例12和13中所描述的结果列于下表中。
这些结果表明，照氯氮平一样，但不同于氟哌啶醇及参考化合物A，本发明化合物在缺乏锥体束外性质(僵住症诱导)的同时，具有很强的垂直化抑制的抗精神病活性。实例14药物组合物1000片含有1mg剂量的制剂配方实例2化合物………………………………………………………1g羟丙基纤维素………………………………………………………2g小麦淀粉……………………………………………………………10g乳糖…………………………………………………………………100g硬脂酸镁……………………………………………………………3g滑石…………………………………………………………………3g
权利要求
1.式(I)化合物，其异构体以及其药学上可接受的酸或碱加成盐， 其中R1代表氢或卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，三卤代甲基或羟基，R2代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基或苯基基团(其未被取代或被一个或多个卤原子或烷基，烷氧基，羟基或三卤代甲基基团所取代)， 1≤n≤6， 代表下列任意基团之一 其中R代表氢或卤原子，或直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基或三卤代甲基基团，Z代表氧或硫原子或-NH-基团，
2.权利要求1中的式(I)化合物，其中
3.权利要求1中的式(I)化合物，其中n为2。
4.权利要求1中式(I)化合物，其中n为3。
5.权利要求1中式(I)化合物，其中 代表
6.权利要求1中式(I)化合物，其中 代表
7.权利要求1中式(I)化合物，其中 代表
8.制备权利要求1中式(I)化合物的方法，其包括使用式(II)醇化合物作起始物 其中R1，R2，X，Y和n的定义同式(I)，该醇用四溴化碳在三苯基膦存在下转化成相应的溴化衍生物，生成式(III)化合物 其中R1，R2，X，Y和n的定义同式(I)，式(III)化合物与式(IV)的胺反应， 其中R3的定义同式(I)，为生成式(I)化合物，其—如合适，可按常规方法纯化，—如合适，可用常规的分离技术分成异构体，—如有所需，可以与制药学上可接受的碱转化成加成盐。
9.含有至少一种权利要求1～7中化合物作活性成分，单独或其与一或多种制药学上可接受的非毒性，惰性载体相结合的药物组合物。
10.权利要求9所述的药物组合物，其含有至少一种权利要求1～7中所述的活性化合物，其在治疗精神分裂症方面是很有用的。
全文摘要
式(I)化合物，其异构体以及其与制药学上可接受的酸和碱形成的加成盐。其中R
文档编号A61K31/55GK1143642SQ9610798
公开日1997年2月26日 申请日期1996年6月5日 优先权日1995年6月7日
发明者G·拉维尔, O·马勒, M·米伦, V·奥迪诺特 申请人:阿迪尔公司