专利名称：取代的4h-吡喃化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的4H-吡喃类化合物、它们的制法及它们作为药物、尤其是作为脑活性剂的应用。
公开物J.Org.Chem.(1969)，34(10)，3169-74公开了一些取代的4H-吡喃类化合物。
本发明涉及式(I)的取代的4H-吡喃类化合物及其盐， 式中A代表具有3-6个碳原子的环烷基或代表最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，或代表具有6-10个碳原子的芳基或吡啶基，它们可任选地被相同或不同的由下列一组基团组成的取代基取代最多3次硝基、羟基、羧基、氰基、具有6-10个碳原子的芳基、卤素、具有3-6个碳原子的环烷基、三氟甲基或被在每种情况下最多有6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧羰基、烷硫基或烷氧基取代，或被式-O-CO-R5基团取代，其中R5代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，R1和R2相同或不同，代表氢、氨基或代表在每种情况下最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氨基，R3和R4相同或不同，代表在每种情况下最多具有6个碳原子的直链或支链烷基或酰基，但不包括3，5-二乙酰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃。
在本发明的范围内，优选生理上可接受的盐。生理上接受的盐一般是本发明化合物与无机或有机酸形成的盐。优选的盐是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸形成的盐，或与有机羧酸或磺酸类例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸形成的盐。
本发明化合物可以以表现为像与镜像(对映体)或者不表现为像与镜像(非对映体)的立体异构体形式存在。本发明涉及所有的对映体和外消旋形式及非对映体混合物。象非对映体，外消旋形式也可以按照已知的方法分离成立体异构单一的组分。
优选下列式(I)化合物或其盐，其中A代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基、萘基或吡啶基，这些基团可任选地相同的或不同的由下列一组基团组成的取代基取代最多3次硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、苯基、萘基、三氟甲基、羟基、羧基、环丙基、环戊基、环己基或被在每种情况下最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧羰基、烷硫基或烷氧基取代，或被式-O-CO-R5基团取代，其中R5代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，R1和R2相同或不同，代表氢、氨基或代表在每种情况下最多具有6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氨基，R3和R4相同或不同，代表在每种情况下最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或酰基，但不包括3，5-二乙酰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃。
特别优选下列式(I)化合物或其盐，其中A代表环丙基、环己基或代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或代表萘基或苯基，这些基团可任选地被相同的或不同的由下列一组基团组成的取代基取代最多3次硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、苯基、萘基、羟基、羧基、环丙基、环戊基、环己基、三氟甲基或被在每种情况下最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧羰基、烷硫基或烷氧基取代，或被式-O-CO-R5基团取代，其中R5代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
R1和R2相同或不同，代表氢、氨基或代表在每种情况下最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氨基，R3和R4相同或不同，代表在每种情况下最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或酰基，但不包括3，5-二乙酰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃。
此外，已发现了制备本发明的式(I)化合物的方法，其特征在于[A]使式(II)的醛与式(III)化合物反应A-CHO(II)式中A具有上述意义， 式中R6包含上述在每种情况下给出的R1和R2的意义，R7包含上述给出的R3和R4的意义，或者[B]在惰性溶剂中在辅助剂和/或脱水剂存在下，使式(IV)的ylidene化合物与式(IIIa)或(IIIb)化合物反应 式中A、R2和R3具有上述意义， 式中R1和R4具有上述意义，D与CO一起形成吸电子的、活化了的基团，D代表例如氢、三氟甲基、苯基或C1-C4烷基，优选甲基，以及，在其中R1/R2代表氨基和/或烷基氨基的式(I)化合物的情况下，先通过酯的水解制备相应的酸，再通过，例如用亚硫酰氯，进行酯基转移作用将其转化成酰氯，而在最后一步与氨或烷基胺反应。
本发明方法可以以举例方式用下列反应式具体说明
合适的溶剂是所有的在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。它们包括，优选地，醚类诸如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚、乙酸乙酯或乙腈，或酰胺类诸如六甲基磷酸三酰胺或二甲基甲酰胺，或卤代烃类诸如二氯甲烷、四氯化碳或烃类诸如苯或甲苯，或吡啶，或羧酸类诸如AcOH或CF3COOH。同样也可以使用上述溶剂的混合物。优选冰乙酸。
合适的脱水剂是酸酐和酰氯，诸如乙酐(Ac2O)、乙酰氯(AcCl)、POCl3、SOCl2、SO2C12或分子筛。优选Ac2O。也可以共沸除去反应水。
如果通过搅拌掺入烯醇乙酸酯，就不需要脱水剂了。
合适的辅助剂的实例是TiCl4、SnCl4、BF3xEt2O、Zn(OAc)2、LiClO4或氯化锌。优选氯化锌。
在每种情况下基于1摩尔式(II)和(IV)化合物，辅助剂的用量为0.1-5摩尔，优选1-2摩尔。
该方法一般在0℃-150℃、优选40℃-80℃的温度下进行。
所述反应可以在大气压力下进行，但也可以在加压或减压(如0.5-3巴)下进行。它们一般在大气压力下进行。
式(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)和(IV)的化合物本身是已知的，或可以通过常规方法制备。
对映异构纯形式通过例如下述方法制得，即用常规方法分离其中R1代表光学活性的酯基团的式I化合物的非对映体混合物，然后或者使所述非对映体直接进行酯基转移作用，或者先制备手性羧酸，然后通过酯化反应制备对映异构纯的化合物。
非对映异构体一般通过分级结晶、柱层析或Craig分配法分离。最佳方法的确定必须因情况而定；在一些情况下，也可以结合使用各方法。
通过结晶法或Craig分配法或将这两种方法结合起来进行分离，是特别合适的。
也可以通过在手性相上对外消旋酯进行层析得到对映异构纯的化合物。
本发明还涉及已知化合物3，5-二乙酰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃和本发明化合物作为药物、尤其是作为脑活性药物的应用。
所述的已知化合物和本发明的式(I)化合物显示出不可预见的、有价值的药理作用谱。
它们是选择性的钙依赖性和charybdotoxin敏感的钾通道(IK(Ca)通道)、特别是中枢神经系统的该通道的调节剂。
基于它们的药理学性质，它们可用于制备药物，尤其是制备用于治疗退化性CNS疾病例如在痴呆诸如多发梗塞性痴呆(MID)、初级退化性痴呆(PDD)、阿耳茨海默氏病中的早老性和老年性痴呆、HIV痴呆和其它形式痴呆发生的情况下退化性CNS疾病的药物。此外，它们适用于治疗帕金森氏病或肌萎缩性侧索硬化以及多发性硬化。
所述的活性化合物也适于治疗老年器质性脑综合征(OBS)的和与年龄有关的记忆疾病(与年龄有关的记忆损伤，AAMI)的脑机能疾病。
它们适用于防治和控制脑循环疾病例如脑局部缺血、中风、颅脑损伤和蛛网膜下出血的后遗症。
它们可用于治疗抑郁和精神病例如精神分裂症。它们还适用于治疗神经内分泌失调和神经递质分泌失调以及与之有关的健康失调，诸如躁狂、酒精中毒、药物滥用、依赖性和异常饮食行为。其它应用领域是治疗偏头痛、睡眠失调和神经病。此外，它们适于作为镇痛剂。
此外，所述的活性化合物适于治疗免疫系统疾病，特别是T-淋巴细胞增生疾病，以及影响平滑肌组织，特别是子宫、膀胱和支气管道的平滑肌组织，以及用于治疗与之有关的疾病例如哮喘和尿失禁，以及用于治疗高血压、心律失常、心绞痛、糖尿病和镰状红细胞贫血、癌症、再狭窄、慢性障碍性肺病和水肿。
本发明还包括药物制剂，该制剂除了含有惰性、无毒的、药学上适用的助剂和赋形剂之外，还含有一种或多种通式(I)化合物，或者所述制剂由一种或多种式(I)的活性化合物组成，本发明还涉及这些制剂的制备方法。
在这些制剂中，式(I)的活性化合物的浓度为混合物总重量的0.1-99.5％(重量)，优选0.5-95％(重量)。
除了式(I)的活性化合物之外，该药物制剂还可以含有其他的药物活性化合物。
上述药物制剂可以按照常规的已知方法制备，例如使用助剂或赋形剂。
一般来说，已经证明，每24小时施用总量为约0.01-100mg/kg体重、优选总量为约1-50mg/kg体重的活性化合物是有利的，如果需要可以分几个单次剂量给药以达到所需的结果。
但是，如果适当的话，偏离上述用量可能是有利的，即根据所冶疗的主体的种类和体重、根据对于药物的个体反应、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和给药方式以及给药的时间或间隔来确定用量。
得自C6-BU1神经胶质瘤的铷溢出物(Rubidium efflux)按照稍微改进的Tas等人所述的方法(Neurosci.Lett.94，279-284(1988))，用大鼠C6-BU1神经胶质瘤细胞进行实验。用原子吸收光谱检测。
实施例14-(4-氯苯基)-2，6-二乙基-4H-吡喃-3，5-二羧酸二甲酯 将7.0g(0.05mol)4-氯苯甲醛、15.6g(0.12mol)3-氧代戊酸甲酯和6.8g(0.05mol)无水氯化锌在搅拌下溶于9.3g冰乙酸和10.4g乙酐的混合物中，然后将溶液在室温(20-25℃)下放置5周。将该均相溶液引入到100g冰中，用二氯甲烷提取。依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤二氯甲烷提取液。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，过滤，真空下蒸发滤液，残留物(20.3g)在600g硅胶上用甲苯/乙酸乙酯(10∶1)层析。得到2.7g均一的无色油状物，通过球管蒸馏(200℃/0.01mbar)除去溶剂残留物。Rf(甲苯/乙酸乙酯＝10∶1)0.52C19H21ClO5计算值C，62.55％；H，5.80％(364.8) 实测值C，62.20％；H，5.86％1H-NMR(CDCl3)δ＝7.26-7.13m(4，芳族质子)，4.73s(1，C4-H)，3.64s(6，C3-COOCH3和C5-COOCH3)，2.84和2.74 dddd，作为12线信号出现(4，C2-CH2-和C6-CH2)和1.90ppm t(6，C2-CH2-CH3和C6-CH2-CH3)。
实施例23，5-二乙酰基-4-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃 将7.0g(0.05mol)4-氯苯甲醛、12.0g(0.12mol)戊-2，4-二酮和6.8g(0.05mol)无水氯化锌于室温下在8.9ml冰乙酸和9.6ml乙酐的混合物中放置3周。将混合物倒到冰上，用二氯甲烷提取。依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机提取液，在无水硫酸钠上澄清，过滤。真空下蒸发滤液，得到13.3g油状物。
将两批相同的粗产物在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯(上行梯度)进行快速层析，得到了9.6g 2-乙酰基-4-(4-氯苯基)-丁烯-2-酮和3，5-二乙酰基4-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃的混合物。在700g硅胶上用甲苯和甲苯/乙酸乙酯＝20∶1)再次层析，得到4.1g均一产物。m.p.86-88℃(cap.)(得自二氯甲烷/石油醚)。Rf0.20(甲苯/乙酸乙酯＝10∶1)。C17H17ClO3计算值C，67.00％；H，5.62％(304.8)实测值C，66.9％； H，5.77％1H-NMR(CDCl3)δ＝7.27-7.15m(4，芳族质子)，4.88 s(1，C4-H)，2.32 s(6，C3-COOCH3和C5-COOCH3)，和2.21ppm s(C2-CH3和C6-CH3)。
实施例34-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃-二羧酸二甲酯 a)在25℃搅拌下，将13.9g(0.12mol)乙酰乙酸甲酯和7.0g(0.05mol)4-氯苯甲醛引入到9.6ml乙酐和6.8g(0.05mol)无水氯化锌的混合物中，伴随着温度上升(至大约60℃)，得到了浅黄色溶液，将该溶液在60-65℃加热8小时三次。将反应混合物加到200ml冰水中，用二氯甲烷提取。依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空下蒸发滤液。残留物(18.8g)在硅胶(1650g)上用甲苯/乙酸乙酯＝25∶1进行层析，得到9.8g(58％)的均一吡喃和1.2g包含等份的吡喃和2-乙酰基-3-(4-氯苯基)丙烯酸甲酯的混合物。主要部分用石油醚/乙醚进行结晶，得到无色晶体，m.p.85-86℃。
b)标题化合物可以通过使17.4g(0.11mol)3-乙酰氧基巴豆酸甲酯、6.8g氯化锌和7g(0.05mol)4-氯苯甲醛反应相似地制备。水性后处理后，得到14.9g粗产物。用硅胶分离，得到10.5g均一吡喃。Rf(甲苯/乙酸乙酯＝10∶1)0.41C17H17ClO5计算值C，60.63％；H，5.09％(336.8)实测值C，60.6％； H，5.20％1H-NMR(CDCl3)δ＝7.22-7.14 m(4，芳族质子)，4.74 s(1，C4-H)，3.64 s(6，C3-COOCH3和C5-COOCH3)，和2.36ppm s(6，C2-CH3和C6-CH3)。
实施例44-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃二羧酸甲乙酯 将9.5g(0.04mol)2-乙酰基-3-(4-氯苯基)丙烯酸甲酯、5.7g(0.044mol)乙酰乙酸乙酯、5.4g(0.04mol)无水氯化锌和7.5ml乙酐的混合物在60-65℃搅拌8小时三次。向混合物中加入4.0ml冰乙酸，重复在60-65℃搅拌8小时三次。如上后处理后，粗产物(15.9g)在2000g硅胶上用甲苯层析，得到5.3g(30％)吡喃结晶，m.p.67-69℃(石油醚)。Rf(甲笨/乙酸乙酯＝10∶1)0.531H-NMR(CDCl3)δ＝7.22-7.14 m(4，芳族质子)，4.73 s(1，C4-H)，4.09 2 qu(2，C3-COOCH2-)，3.64 s(3，C5-COOCH3)，2.36 s(6，C2-CH3和C6-CH3)和1.20ppm t(3，C3-COOCH2-CH3)。
实施例55-乙酰基-2，6-二甲基-4-(4-氯-3-三氟甲基)-4H-吡喃-3-羧酸甲酯 于60℃将10g(32.6mmol)2-乙酰基-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)丙烯酸甲酯和10g(97.8mmol)2，4-戊二酮与8.4g ZnCl2在20ml乙酐中搅拌3小时。水性后处理和层析后，得到2.83g标题化合物。M.p.96℃(石油醚)NMR(CDCl3)2.20(s，3H)，2.36(s，6H)，3.69(s，3H)，4.82(s，1H)，7.48(m，2H)，7.51(s，1H)。C18H18C4F3Cl(3 88.77)计算值C，55.61％；H，4.15％，O，16.46％实测值C，55.55％；H，4.17％，O，16.32％此外，作为实施例32的合成的副产物得到了实施例5。
表1和2中所列的化合物相似于上述实施例1-5那样制备。表1
表2
Rfsolv.A甲苯/乙酸乙酯＝10∶1实施例415-乙酰基-4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃-3-甲酰胺 初级阶段a)将1.01g(2.57mmol)实施例5的化合物溶于10ml THF中，加入10mlMeOH和10ml 1N NaOH，将混合物于室温下搅拌过夜。然后蒸除溶剂，残留物在水和Et2O之间分配。将水相调至pH5，吸滤出形成的沉淀，洗涤。得到432mg(理论量的45％)无色粉末，其纯度足以进行随后的反应。
初级阶段b)将1g上述酸溶于10ml SOCl2中，将溶液回流1.5小时。然后蒸除试剂，残留物溶于50ml THF中。
加入10ml 25％的氨水，同时冷却，并将混合物于室温下搅拌30分钟。然后浓缩，残留物在乙酸乙酯(AcOEt)和水之间分配。接着提取(AcOEt)，干燥(MgSO4)并浓缩。
粗产物通过在硅胶上层析(石油醚/AcOH，梯度)纯化，得到319mg31％浅棕色粉末。M.p.129℃。Rf＝0.65。NMR(CDCl3，200MHz)2.18(s，3H)；2.24(s，3H)；2.35(s，3H)；4.82(s，1H)；5.10-5.40(m，br，2H)和7.31-7.52ppm(m，3H)。
实施例42和434-(4-氯苯基础)-2，6-二甲基-4H-吡喃-3，5-二羧酸3-甲酯5-N-甲基酰胺和N，N’-二甲基-4-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃-3，5-二甲酰胺 在氩气下和5℃时，将2.0ml三甲基铝溶液(5M，在正己烷中)缓慢地引入到1.35g(20mmol)甲胺盐酸盐在20ml无水甲苯中的悬浮液中。允许温度升至25℃，将混合物搅拌1-2小时直到停止放出气体，得到了清亮的溶液(1M试剂溶液)。
在25℃和氩气下将在60ml无水甲苯中的2.0g(6mmol)4-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃-3，5-二羧酸二甲酯滴加到所得的试剂溶液(20mmol)中。在80℃加热12小时(TLC监测转化度)后，将混合物冷却至25℃，用5％盐酸水溶液小心地酸化。分出有机相，水相用乙酸乙酯提取三次。合并有机相，用水洗至中性，用硫酸钠干燥，过滤，真空下浓缩滤液。在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯/甲醇(梯度)分离粗产物(1.5g)，得到0.1g原料，0.7g单N-甲基酰胺和0.7g二N-甲基酰胺。4-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃-3，5-二羧酸3-甲酯5-N-甲基酰胺(实施例42)M.p.163-165℃(cap.)(得自二氯甲烷/石油醚)，Rf(甲苯/乙酸乙酯3∶1)0.18。C17H18ClNO4计算值 C，60.81％；H，5.40％；N，4.17％(335.8) 实测值 C，60.6％， H，5.36％；N，4.23％NMR(CDCl3) 2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，2.70(d，6H)，3.60(s，3H)，4.55(s，1H)，5.20(br，s，1H)和7.20-7.30 ppm(m，4H)。N，N’-二甲基-4-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-4H-吡喃-3，5-二甲酰胺(实施例43)M.p.256-259℃(cap.)(得自乙酸乙酯)，Rf(乙酸乙酯)0.13。C17H18ClNO4计算值 C，60.9％；H，5.70％；N，8.66％(334.8) 实测值 C，60.99％；H，5.72％；N，8.37％NMR(CDCl3)2.13(s，6H)，2.70(d，6H)，4.50(s，1H)，5.30(br，s，2H)和7.20-7.35ppm(m，4H)。
下表中所指明的实施例化合物按相似于上述实施例41-43的方法制备。表权利要求
1.式(I)的取代的4H-吡喃和其盐， 式中A代表具有3-6个碳原子的环烷基或代表最多具有8个碳原子的直链或支链烷基，或代表具有6-10个碳原子的芳基或吡啶基，它们可任选地被相同或不同的由下列一组基团组成的取代基取代最多3次硝基、羟基、羧基、氰基、具有6-10个碳原子的芳基、卤素、具有3-6个碳原子的环烷基、三氟甲基或被在每种情况下最多有6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧羰基、烷硫基或烷氧基取代，或被式-O-CO-R5基团取代，其中R5代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，R1和R2相同或不同，代表氢、氨基或代表在每种情况下最多具有8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氨基，R3和R4相同或不同，代表在每种情况下最多具有6个碳原子的直链或支链烷基或酰基，但不包括3，5-二乙酰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃。
2.权利要求1的式(I)的取代的4H-吡喃和其盐，其中A代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基、萘基或吡啶基，这些基团可任选地被相同的或不同的由下列一组基团组成的取代基取代最多3次硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、苯基、萘基、三氟甲基、羟基、羧基、环丙基、环戊基、环己基或被在每种情况下最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧羰基、烷硫基或烷氧基取代，或被式-O-CO-R5基团取代，其中R5代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，R1和R2相同或不同，代表氢、氨基或代表在每种情况下最多具有6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氨基，R3和R4相同或不同，代表在每种情况下最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或酰基，但不包括3，5-二乙酰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃。
3.权利要求1的式(I)的取代的4H-吡喃和其盐，其中A代表环丙基、环己基或代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，或代表萘基或苯基，这些基团可任选地被相同的或不同的由下列一组基团组成的取代基取代最多3次硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、苯基、萘基、羟基、羧基、环丙基、环戊基、环己基、三氟甲基或被在每种情况下最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧羰基、烷硫基或烷氧基取代，或被式-O-CO-R5基团取代，其中R5代表具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，R1和R2相同或不同，代表氢、氨基或代表在每种情况下最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氨基，R3和R4相同或不同，代表在每种情况下最多具有4个碳原子的直链或支链烷基或酰基，但不包括3，5-二乙酰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃。
4.用作药物的权利要求1-3的取代的4H-吡喃。
5.用作药物的3，5-二乙酰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃。
6.制备权利要求1-3的取代的4H-吡喃的方法，其特征在于[A]使式(II)的醛与式(III)化合物反应A-CHO(II)式中A具有上述意义，式中R6包含上述在每种情况下给出的R1和R2的意义，R7包含上述给出的R3和R4的意义，或者[B]在惰性溶剂中在辅助剂和/或脱水剂存在下，使式(IV)的ylidene化合物与式(IIIa)或(IIIb)化合物反应 式中A、R2和R3具有上述意义， 式中R1和R4具有上述意义，D与CO一起形成吸电子的、活化了的基团，D代表例如氢、三氟甲基、苯基或C1-C4烷基，优选甲基，以及，在其中R1/R2代表氨基和/或烷基氨基的式(I)化合物的情况下，先通过酯的水解制备相应的酸，再通过，例如用亚硫酰氯，进行酯基转移作用将其转化成酰氯，而在最后一步与氨或烷基胺反应。
7.包含至少一种权利要求1-3的取代的4H-吡喃的药物。
8.用于治疗中枢神经系统疾病的权利要求7的药物。
9.权利要求1-3的4H-吡喃用于生产药物的应用。
10.权利要求1-3的4H-吡喃用于生产治疗退化性CNS疾病的药物的应用。
11. 3，5-二乙酰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃用于生产药物的应用。
12. 3，5-二乙酰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃、3，5-二乙氧羰基-2，6-二甲基-4-苯基-4H-吡喃和3，5-二乙氧羰基-2，4，6-三甲基-4H-吡喃用于生产冶疗退化性CNS疾病的药物的应用。
全文摘要
取代的4H-吡喃通过使醛或ylidene化合物与适当取代的β-二酮反应制备。本发明的取代的4H-吡喃适于作为药物中的、特别是用于治疗中枢神经系统疾病的药物中的活性化合物。
文档编号A61P25/28GK1147512SQ96111368
公开日1997年4月16日 申请日期1996年8月12日 优先权日1995年8月14日
发明者K·乌尔班斯, H·-G·海涅, B·容格, F·毛勒, T·格拉泽, R·韦特卡, J·-M·-V·迪弗莱 申请人:拜尔公司