专利名称：用作消炎药的含硫的二叔丁基苯酚化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及非甾体类消炎药，具体涉及经取代的含硫的二叔丁基苯酚化合物。
背景技术：
已知二叔丁基苯酚化合物是一类用作塑料、油和脂的稳定剂的化合物；参见，例如1973年1月16日Engelhardt，Fruhstorfer，Hesse，Dennler & Baumer的美国专利3,711,544。
某些二叔丁基苯酚化合物及与其结构相关的其它化合物被发现具有明显的消炎和/或镇痛作用。以下参考文献公开了这类化合物、它们的制备方法及其用途1974年1月8日Tomcufcik，Grassing & Sloboda的美国专利3,784,701；1975年11月4日Schmidt的美国专利3,917,672；1978年11月7日Moore的4,124,725；1978年12月19日Moore的4,130,666；1979年8月21日Moore的4,165,383；1979年10月23日Moore的4,172,082；1982年11月2日Moore的4,357,345；1983年11月29日Moore的4,418,074；1984年4月3日Katsumi，Kondo，Yamashita，Hidaka，Hosoe，Ariki，Yamashita & Watanobe的4,440,784；1985年8月13日Moore的4,535,165；1987年6月30日Bell & Moore的4,677,113；1987年11月24日Loomans，Matthews & Miller的4,708,966；1987年12月22日Bell & Moore的4,714,776；1989年5月23日Muchowski，Greenhouse，Young & Murthy的4,833,155；1990年11月6日Rustad的4,968,710；1991年1月1日Hudec的4,982,006；1992年2月4日Capris，conner& Sircar的5,086,064；1992年4月7日Boschelli，Conner，Kostlan，Kramer，Mullican & Sircar的5,102,897；1987年3月4日公开的Riker实验室的欧洲专利申请0,212,848；1983年5月26日公开的Riker实验室的PCT专利申请WO83/01774和WO83/91775；1993年4月29日公开的Procter & GambleCompany的WO93/07865；《色谱杂志》(Journal of Chromatography)，第505卷(1990)，pp.349-356中的“利用反相高效液相色谱测试特丁非隆(Tebufelone)(一种新的消炎药)在原料药、制剂和饲料添加剂中的效价和稳定性”(“Determination ofTebufelone(A New Anti-Inflammatory Drug)Strenth and Stability in Bulk Drug，Dosage Formulations and Feed Admixtures by Reversed-Phase High-PerformanceLiquid Chromatography”。Batt，D.G.在《药物化学进展》(Progress in MedicinalChemistry)第29卷(1992)，pp.1-15，45-50的“5-脂肪氧合酶抑制剂及其消炎活性”“5-Lopoxygenase and their Anti-Inflammatory Activities”中也公开了论述了这类化合物。
虽然已经证明有些二叔丁基苯酚化合物表现出消炎活性，但是许多这类化合物几乎或者完全没有消炎活性。所以，如果不经过活性测试，一般不可能预计这类化合物是否具有明显的消炎活性。
本发明的目的之一是提供一种具有强消炎、镇痛和/或抗氧化活性的化合物。
本发明的目的之二是提供副作用极小的上述化合物。
本发明目的之三是提供具有胃保护作用的上述化合物。
本发明目的之四是提供使用所述化合物治疗炎症和/或疼痛的方法。
发明概述本发明涉及结构如下的化合物
其中(a)x是1至5；(b)y是1至2；(c)z是0至5。
x以1至3为佳，1至2更好。z以0至2为佳；0至1更好。当x是1，z是1时，y以2为佳。本发明的详细说明在本文中，“烷基(alkyl)”表示饱和的烃取代基，它可以是直链、支链或环状的，可以是非取代或取代的。较好的烷基是C1至C12；C1至C6更好；C1至C3还要好；尤其好的是C2和C1。
本文中，“链烷基(alkanyl)”表示饱和的烷基。
本文中，“链烷基氧基”表示结构为Q-O-的取代基，其中的Q是链烷基。
本文中，“链烷基硫基”表示结构为Q-S-的取代基，其中的Q是链烷基。
本文中，“卤素”指氟、氯、溴或碘。化合物本发明涉及具有如下结构的特殊的二叔丁基苯酚
其中(a)x是1至5；(b)y是1至2；(c)z是0至5。
x以1至3为佳，1至2更好。z以0至3为佳；1至3更好。当x是1，z是1时，y以2为佳。
较好的本发明化合物包括具有上述结构，其中的x，y和z如下表所示的化合物化合物编号 xyz1 1202 1103 2104 1115 2206 121为了确定和评价其药理活性，用多种本领域的已知方法对所述化合物进行了动物试验。利用以下方法可以方便地测定被测化合物的消炎活性，即测试被测化合物消除局部水肿的能力，局部水肿是炎性反应的特征。已知的这类测试的实例包括大鼠角叉菜水肿(carrageenan edema)试验，oxazolone诱发的小鼠耳炎试验，以及arachadonic酸诱发的耳炎试验。可以利用本领域已知的模型来试验镇痛活性，例如苯基苯醌诱发的小鼠扭动试验和对大鼠的Randall & Selitto试验。其它可用的本领域已知试验是大鼠副关节炎(adjuvant arthritis)试验，这是一种用于在慢性而非急性模型中评价消炎活性、抗关节炎和抗再吸收作用活性的模型。
以下参考文献中公开和/或提到了以上及其它合适的药理活性试验Moore的1978年12月19日的美国专利4,130,666；Katsumi等的1984年2月14日的美国专利4,431,656；Katsumi等的1984年4月3日的美国专利4,440,784；1985年3月28日公开的Katsumi等的日本专利申请85/54315；1982年9月1日公开的Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.的欧洲专利申请0,059,090；《研究性皮肤学杂志》(The Journal of Investigative Dermatology)，Vol.84，第4期(1985)，pp.253-256上Opas，E.V.，R.J.Bonney & J.L.Humes的“在arachadonic acid致使发炎的鼠耳中前列腺素和白细胞三烯的合成”(“Prostaglandin and LeukotrieneSynthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid”)；K.D.Rainsford编的、CRC出版公司(1985)的《消炎药和抗风湿药》(Anti-inflammatory and AntirheumaticDrugs)，Vol.III，pp.105-126，第4章，Swingle，K.F.，R.L.Bell & G.G.I.Moore的“抗氧化剂的消炎活性”(“Anti-inflammatory Activity of Antioxidants”)；《加拿大生物化学和生理学杂志》(Canadian Journal of Biochemistry & Physilology)，Vol.33(1955)，pp.332-339上Adamkiewicz，V.W.，W.B.Rice & J.D.McColl的“胰蛋白酶在正常和肾上腺切除的大鼠中的抗炎作用”(“Antiphlogistic Effect ofTrypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats”)；《英国医学杂志》(British MedicalJournal)，Vol.2(1949)，pp.1129-1135上Sellye，H.的“有关肾上腺皮质参与关节炎的发病机理的深入研究”(“Further Studies Concerning the Participation of theAdrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis”)；《实验生物学和医学协会学报》(Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine)，Vol.111(1962)，pp.544-547上Winter，C.A.，E.A.Risley & G.W.Nuss的“以角叉菜诱发的大鼠后掌水肿作为消炎药测试”(“Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats asan Assay for Antiinflammatory Drugs”)；J.G.Lombardino编的、John Wiley &Sons Inc(1985)的《非甾体类消炎药》(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs)，pp.111-252，第3章，Otterness，I.& M.L.Bliven的“测试非甾体类消炎药的实验室方法”(“Laboratory Methods for testing Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs)；《世界药效学文献》(Arch.Int.Pharmacodyn.)，Vol.169，No.2(1967)，pp.384-393上Hitchens，J.T.，S.Goldstein，L.Shemano & J.M.Beiler的“三种实验诱导疼痛模型中刺激剂的镇痛作用”(“Analgesic Effects of Irritants in Three Models ofExperimentally-Induced Pain)；《药剂和作用》(Agents and Actions)，Vol.10，No.1/2(1980)，pp.31-37上Milne，G.M.& T.M.Twomey的“吡罗昔康在动物体内的镇痛特性及其与实验测定的血浆水平的关系”(“The Analgetic Properties ofPiroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Dtermined PlasmaLevels”)；《世界药效学文献》(Arch.Int.Pharmacodyn.)，Vol.111，No.4(1957)，pp.409-419上Randall，L.O.& J.J.Selitto的“对发炎组织的镇痛活性的测定方法”(“AMethod for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue”)；Winter，C.A.& L.Faltaker的“非肠胃给药刺激剂和各种抗伤害感阈药对伤害感阈的影响”(“Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and ofVarious Antinociceptive Drugs)；《药理实验治疗杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)Vol.148，No.3(1965)，pp.373-379；本文引用并参考了以上文献。
许多消炎药，尤其是非甾体类消炎药(NSAID)会引起不利的胃肠道副作用，特别是在口服时；所述的副作用包括溃疡和侵蚀。这些通常无症状的副作用会严重到需要住院治疗甚至致命。本发明化合物引起的所述胃肠道副作用普遍低于其它NSAID，甚至低于许多其它二叔丁基苯酚衍生物。本发明的某些化合物甚至具有胃保护作用，可以避免胃溃疡和侵蚀，尤其是避免因酒精或其它NSAID引起的那些。
某些NSAID，包括有些二叔丁基苯酚衍生物，在全身性使用时会引起不希望发生的某些肝酶的全身性水平升高。本发明化合物引起的所述肝酶副作用普遍低于其它二叔丁基苯酚化合物。
本发明的化合物可以利用以下反应通式来制造
以下非限制性实施例进一步说明的本发明化合物的合成方法。
实施例11-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-(甲基sulfanyl)乙酮。将2，6-二叔丁基苯酚(1.7680g，8.66mmol)置于火焰干燥的RBF中，然后加入2-(甲硫基)乙酸(0.80mL，9,19mmol)。然后以氩气覆盖该反应系统，用注射器快速注入TFAA(1.30ml，9.20mmol)。加入少量CH2Cl2以助混合。反应系统迅速变紫变暗。然后用10％EtOAc己烷溶液进行TLC。5小时后，小心地将反应液倒入70ml饱和碳酸氢盐溶液中，用Et2O萃取两次。合并后的有机相用盐水洗涤，经棉花过滤，用分子筛干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩并真空干燥。由此得到一种白色固体，从EtOAc/己烷中结晶后得橙色晶体，mp＝108.5-109.5℃。
实施例21-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮。在氩气氛下，在火焰干燥的烧瓶中，将1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-(甲基sulfanyl)乙酮(15.00g，50.49mmol)溶解在CH2Cl2(100ml)中，然后在冰水混合浴中冷却。小心地加入mCPBA(85％，10.45g，51.47mmol)，此时有氢气放出。该反应系搅拌1.75小时，期间保持浴温，直至最后20分钟时任浴温升高。然后将反应系倒入饱和的碳酸氢盐中，用2×CH2Cl2分离和萃取。在旋转蒸发器上浓缩有机相，并真空干燥(注意泡沫的形成)。由此形成棕褐色泡沫，先用1.6L 27.5％的丙酮的己烷溶液再用100％丙酮在硅胶上通过快速色谱法纯化。由此得到白色固体，它可以从EtOAc/己烷中结晶出白色晶体，mp＝143.6-144.9℃。
实施例31-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮。在氩气氛下，在RBF中，将1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-(甲基sulfanyl)乙酮(2.7422g，9.31mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)中，然后在冰水混合浴中冷却。小心地加入mCPBA(85％，4.35g，21.4mmol)。此时有白色沉淀生成，使得搅拌很困难，所以再加入CH2Cl2。通宵搅拌反应系统，任浴温升高。次日早晨，将反应系统转移到分液漏斗中，将其稀释至约125ml，先用2×稀硫酸氢钠再用2×0.5N的碳酸氢钠洗涤。用棉花过滤合并后的有机相，用摩尔筛干燥，在旋转蒸发器上浓缩，在真空中干燥，并留意泡沫的形成。由此得到黄色泡沫，它可以经EtOAc/己烷结晶得到白色晶体，mp＝138.6-139.5℃。
实施例41-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-(甲基亚磺酰基)丙-1-酮。该物质是按照1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮的制备方法由1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-(甲基sulfanyl)丙-1-酮制得的。产物用30％丙酮的己烷溶液通过快速色谱法纯化，在EtOAc/己烷中结晶，mp＝158.8-159.5℃。
实施例51-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-(乙基亚磺酰基)乙酮。该物质是按照1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮的制备方法由1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-(甲基sulfanyl)乙酮制得的。产物用25％丙酮的己烷溶液通过快速色谱法纯化，然后在EtOAc/己烷中低温结晶，得到一种白色晶体，mp＝133-134℃。
实施例61-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-(甲基磺酰基)丙-1-酮。该物质是按照1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)丙-1-酮的制备方法由1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-(甲基sulfanyl)丙-1-酮制得的。产物用100％丙酮通过快速色谱法纯化，然后在EtOAc/戊烷中结晶，得到一种白色绒状固体，mp＝167.9-168.5℃。
实施例71-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-(乙基磺酰基)乙酮。该物质是按照1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮的制备方法由不纯的1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2-(乙基sulfanyl)乙酮制得的。在EtOAc/己烷中结晶(粗品)后再进行第二次结晶，然后用EtOAc进行快速色谱，接着进行第三次低温结晶，由此得到白色晶体，mp＝119.5-120.5℃。
本发明的组合物包含安全有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。本文中，“安全有效量”表示，在普遍认同的医学判定范畴内，化合物的用量足以明显改善待治疗的病情，但是低到足以避免严重的副作用(即具有合理的药效/风险比)。某化合物的安全有效量，如医生们已知的，根据具体的待治病情、接受治疗的病人的年龄和生理情况、病情的严重程度、疗程长短、协同疗法的特性、具体使用的药学上可接受的载体等因素而不同，本发明的组合物宜包含按重量计约0.1％至约99.9％的化合物，约20％至约80％更好，约40％至约70％最好。
除了化合物之外，本发明的组合物还包含药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”在本文中表示一种或多种相容性固体或液体填料稀释剂或形成胶囊的物质，它们适合用于给人或其它较低级动物给药。“相容性”在此表示组合物中的组分能够与本发明的化合物混合，并且它们自身能够相互混合，由此在一般使用情况下不发生会严重降低组合物药效的相互作用。当然，要使得它们能够给有待治疗的人或其它较低级动物给药，药学上可接受的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性。
可以用作药学上可接受的载体或其组分的物质其实例有糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素；黄芪胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁；硫酸钙；甘油三酯及其衍生物；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，例如吐温；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；色素；香精，赋形剂；制片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水和磷酸盐缓冲溶液。
选择与化合物合用的药学上可接受的载体主要取决于化合物未来的给药途径。
如果本发明化合物用于注射，最好采取非静脉注射；较好的药学上可接受的载体是无菌的生理盐水，其中含有与血液相容的悬浮剂，其pH调节在约7.4。这类注射组合物宜包含约1％至约50％本发明化合物，约5％至约25％更好，每一剂含约10mg至约600mg也是较好的。
适合局部使用的药学上可接受的载体包括适用于洗剂、霜剂和凝胶剂之类中的那些。局部使用组合物宜包含约1％至50％润肤剂，约5％至约25％的润肤剂更好。这类局部使用组合物宜包含约0.1％至约50％本发明化合物，约0.5％至约10％更好，每一剂量含约5mg至约3500mg也是较好的。
本发明化合物较好的给药方式是口服。所以，较好的单位剂型是片剂、胶囊之类，其中包含安全有效量的化合物，该含量以约5mg至约3500mg为佳，约10mg至约1000mg更好，约25mg至约600mg最好。适合用于制备口服单位剂型的药学上可接受的载体是本领域众所周知的。它们的选用取决于某些次要因素的考虑，例如口味、成本和保存稳定性，这些对于本发明的目的并不是至关重要的，本领域一般技术人员都不难作出这样的选择。
本发明化合物中许多是疏水性的。如果需要提供水性基质的组合物，或者可溶于水性介质或可以与水性介质混合的组合物，则组合物中可以加入增溶剂。所述增溶剂的实例包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、乙醇和聚氧乙烯(35)蓖麻油。
Kelm & Bruns的1993年2月23日的美国专利5,189,066，标题为“特丁非隆(Tebufelone)药物组合物”和Kelm & Dobrozsi的1994年1月25日的美国专利5,281,420，标题为“特丁非隆(Tebufelone)组合物固体分散系”中公开了适用于本发明组合物的具体的较好的口服组合物载体，本文引用并参考了以上文献。
本发明化合物较好的给药方式是通过口服，但是也可以考虑其它已知的给药方法，例如通过皮肤粘膜(例如通过皮肤、直肠等)和非肠胃给药(例如通过皮下注射、肌内注射、动脉注射、静脉注射等)。眼内和吸入也包括在内。这样，给药方式包括但不限于口服、透皮、粘膜、舌下、鼻内、肌内、静脉、腹膜内、皮下和外用。
本发明化合物较好的剂量在约0.2mg/kg至约70mg/kg之间，约0.5mg/kg至约12mg/kg更好。较好的注射剂量包含约0.1mg/kg至约10mg/kg本发明化合物。较好的局部使用剂量包含约1mg/cm2至约200mg/cm2用在皮肤表面的本发明化合物。较好的口服剂量包含约0.5mg/kg至约50mg/kg本发明化合物，约1mg/kg至约10mg/kg更好。以上剂量宜每天分大约1至6次给药，每日约2至4次更好。以上日用剂量宜持续至少1周，至少2周更好，至少1个月也是较好的，至少2个月也是较好的，至少6个月、1年、2年或更久也是较好的。
以下非限制性实施例是本发明的举例说明。
实施例A利用混合和直接压片等常规方法制备片剂形式的药物组合物，处方如下成份 含量(mg/片)化合物1 200微晶纤维素 100淀粉甘醇酸钠 30硬脂酸镁 3当按照每日口服两次时，上述组合物显著缓解了一例类风湿关节炎病人的炎症。一例骨关节炎病人通过每日口服两次也获得了显著的疗效。
实施例B利用常规方法制备胶囊形式的药物组合物，处方如下成份 含量(mg/胶囊)化合物2 200乳糖将胶囊充满日用一次上述胶囊基本消除了类风湿关节炎或骨关节炎病人的症状。
实施例C利用常规方法制备口服固体剂型药物组合物，处方如下成份 含量(重量％)化合物620％Pluronic F108 40％吐温40％实施例D利用常规方法制备口服固体剂型药物组合物，处方如下成份 含量(重量％)化合物6 50％甘油三酯及其衍生物 45％Cremaphor EL 5％本发明另一方面的内容是通过给需要治疗的人或其它较低级动物使用安全有效量的本发明化合物来治疗或预防以炎症为特征的疾病的方法。“以炎症为特征的疾病”在此表示已知的与炎症相关的病症，包括例如关节炎(例如类风湿关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年性关节炎、Reiter综合征、感染性关节炎、关节强硬性脊椎炎、全身性红斑狼疮、红斑(erythematosus)和痛风)，和不一定伴有某种确定的疾病的炎症。以炎症为特征的疾病还包括口腔内的炎症(例如伴有牙龈炎和牙周病的炎症)；肠胃道内的炎症(例如与溃疡和敏感性肠疾病相关的炎症)；与皮肤病相关的炎症(例如牛皮癣、粉刺和其它皮肤炎症)；呼吸道炎症(例如哮喘、支气管炎和过敏)；以及中枢神经系统内的炎症(例如阿尔茨海默(Alzheimer)病)。
本发明另一方面的内容是通过给需要治疗的人或其它较低级动物使用安全有效量的本发明化合物来治疗或预防疼痛的方法。可以通过使用本发明化合物治疗或预防的疼痛包括外周性疼痛、痛经、牙痛和背根痛。
本发明另一方面的内容是通过给需要治疗的人或其它较低级动物使用安全有效量的本发明化合物避免因氧化反应和局部缺血引起的自由基损伤的方法。所述的治疗包括避免局部缺血性心脏病、动脉硬化症、休克和心脏局部缺血性细胞损伤。
本发明另一方面的内容是通过给需要治疗的人或其它较低级动物使用安全有效量的本发明化合物来治疗或预防胃或十二指肠溃疡或侵蚀的方法。具体地说，通过使用本发明的优选化合物可以治疗和/或预防因酒精或非甾体类消炎药(NSAID)引起的溃疡或侵蚀。
测定本发明化合物的胃肠道安全性或胃肠道保护性或胃治疗特性的合适实验是众所周知的。以下文献公开了测定急性胃肠道安全性的方法Unangst，P.C.Shrum，D.T.Connor，R.D.Dyer和D.J.Schrier的“新的1，2，4-噁二唑和1，2，4-噻二唑作为5-脂肪氧合酶和环加氧酶的双重抑制剂”J.Med.Chem.Vol.35(1992)，pp.3691-3698；和Arzneim.-Forsch./Drug Res.，Vol.42(1992)，pp.954-992上Segawa，Y，O.Ohya，T.Abe，T.Omata等的“新的消炎药N-{3-[3-(哌啶甲基)苯氧基]丙基}-甲氨酰甲基硫]乙基-1-(对氯苄氧基)-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酸酯的消炎、镇痛和退热效果及其胃肠道毒性”。在其中公开的方法中，通常在服药2小时后对动物的胃进行检查。
以下文献公开和/或提到了测定亚慢性胃肠道安全性的方法Dig.Dis.Sci.，Vol.37(1992)，pp.1847-1852上Melarange，R.，C.Gentry等的“萘丁美酮及其活性代谢产物6-甲氧基-2-萘乙酸(6MNA)的消炎及胃肠道作用”和Agents Actions，Vol.37(1992)，pp.90-91上Wong，S.，S.J.Lee等的“BF-389-一种新的低致溃疡性消炎药的抗关节炎特性”。
以下文献公开和/或提到了测定急性胃保护作用的方法Digestion，Vol.49(1991)，pp.198-203上Playford，R.J.，D.A.Versey，S.Haldane，M.R.Alison，和J.Calan的“芬太尼对吲哚美辛诱导的胃损伤的剂量依赖性效果”。在其中公开的方法中，雌性Lewis大鼠(130-175g)在服用胃损伤剂量的吲哚美辛前2小时或当即口服本发明化合物(40mg/kg b.i.d.)或媒质。在用CO2窒息4小时后将鼠宰杀。用数字成像法(digitiaed imaging)测定胃体损伤(出血性损伤的毫升数)。
虽然，以上描述了本发明的具体实施方式
，但是对本领域技术人员来说，在本发明的精神和范围内，对在此公开的组合物的许多改变和修改是显而易见的。在后文的权利要求书中，倾向于覆盖本发明范围内的所有这类修改。
权利要求
1.具有如下结构的化合物
其中(a)x是1至5；(b)y是1至2；(c)z是0至5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中的x是1至3，1至2更好。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中的z是0至3，0至1更好。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中的y是1。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中的y是2。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中的x是1或2。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中的z是0。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中的z是1。
9.一种药物组合物，其中包含(a)安全有效量的前述权利要求中任一项所述的化合物；和(b)药学上可接受的载体。
10.一种治疗炎症或疼痛的方法，它是通过口服安全有效量的前述权利要求中任一项所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及具有结构式(Ⅰ)的化合物,其中(a)x是1至5;(b)y是1至2;(c)z是0至5。本发明还涉及含上述化合物的药物组合物,以及使用该化合物治疗炎症的方法。
文档编号A61K31/12GK1202151SQ96198329
公开日1998年12月16日 申请日期1996年11月8日 优先权日1995年11月15日
发明者R·S·马修斯 申请人:普罗克特和甘保尔公司