专利名称：芳香族羧酸酯、其制备及其作为药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的羧酸芳香酯、其制备方法及其作为药物的应用。具体地说，本发明涉及分子式I的具有羟基-或巯基-吡啶羧酸和羧酸酯的芳香羧酸酯以及其在制药上有用的羧酸盐，
其中R1表示氢或C1-6的烷基；R2表示C1-6的烷基或金刚烷基；R3表示C1-6的烷基或羟基；或R2和R3一起表示-(CR6R7)n-；R4表示C2-8的烷基，C2-8的链烯基，C2-8的炔基，-OCH2R5或C2-8的烷酰基；以及当R3是羟基时，其为氢；R5表示C1-6的烷基，C2-6的链烯基或C2-6的炔基；R6和R7表示氢或C1-6的烷基；Y表示氧或硫；还有n表示3，4或5。
而且，本发明还涉及以式I化合物或其盐为基础的药物制剂、式I化合物的制备方法以及将式I化合物作为药物和药物制备中作为活性物质的应用。
在此使用的符号“C1-6”，“C2-6”，和“C2-8”代表有1-6，2-6和2-8个碳原子的基团。烷基残基可以是直链的，也可以是支链的。烷基残基R1优选直链如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基。烷基残基R2和R3优选支链的烷基残基如叔丁基。烷基残基R4和R5优选直链如乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基和辛基。链烯基残基的实例优选直链烯基残基如乙烯基。1-和2-丙烯基及2-丁烯基。乙炔基，1-，2-丙炔基和1-和2-丁炔基是炔基残基的实例。C2-8烷酰基残基的实例优选直链烷酰基残基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基和辛酰基。
在本发明优选的实施方案中，在式I的化合物中的吡啶-羧酸残基是烟酸残基，特别是烟酸残基连接在6位上。而且，式I的化合物优选Y是氧，以及R2和R3一起代表-(CR6R7)n-，其中R6和R7代表氢或甲基，特别是式I化合物中R2和R3一起代表一个残基-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2(CH2)4-或-C(CH3)2(CH2)2-。优选R4为戊基，己基、1E-己烯基、己酰基或丁氧基。
优选的式I化合物的实例是6-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-碳酰氧基)-烟酸，6-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-碳酰氧基)-烟酸，6-(3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基-碳酰氧基)-烟酸，6-(3-己-1-烯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-碳酰氧基)-烟酸，6-(6-己基-3，3-二甲基-1，2-二氧化茚-5-基-碳酰氧基)-烟酸，6-(3-丁氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-碳酰氧基)-烟酸，6-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯甲酰氧基)-烟酸，6-(3-己酰基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-碳酰氧基)-烟酸，和6-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-碳酰硫基)-烟酸，式I的化合物可根据本发明，通过将式II的化合物和式III的化合物反应生产，
其中R2，R3和R4的含义已在前文给出，羟基R3或R4中所含的桥氧基是以被保护的形式存在，
其中Rx代表一个保护基，Y的含义已在前文给出。
式II化合物与式III化合物的酯化作用可使用众所周知的方法。该酯化作用通常在一种缩合剂(如二环己基碳化二亚胺/二甲基氨基吡啶)的一种合适有机溶剂(例如一种卤化烃如二氯甲烷)的溶液中进行。分子式III的化合物中的保护基Rx和存在于分子式II的化合物中羟基R3上的保护基是可氢化裂解的，即通过一种过渡金属催化剂(如Pd(0))或通过F-离子处理而氢化裂解，该保护基例如可以是苯甲基，烯丙基，三甲基甲硅烷基乙基或三甲基甲硅烷基-(E)-丁-2-烯基。氧基保护基的实例特别是缩酮基如亚乙二氧基。这种保护基的引入和除去可通过众所周知的方法实现。
式I的羧酸可转化的盐的实例包括碱金属盐如Na和K盐，碱土金属盐如Ca和Mg盐以及铵盐，例如带有烷基胺和羟基烷基胺或带有其它有机基团如二甲基胺，二乙醇胺和哌啶的盐。
用作原料的式II和III的化合物(不是已知的，它们将在下文描述)可用已知的类似技术或类似于下述的技术制备。
本发明的化合物可用作视黄酸受体(RAP-γ)的选择性配体。它们可用于治疗和预防光损伤和老化损伤的皮肤病症，并可促进伤口的愈合，例如外科手术切开的伤口、烧伤和其它皮肤的伤害产生的伤口。用于此目的的本发明化合物的适用性可在Science(2371333-1336 1987)和J.Pathol.(129601-613 1987)中描述的模式加以验证。而且，本发明的化合物也可用于治疗和预防以下这些皮肤病例如上皮损害如痤疮和牛皮癣，以及恶性的和恶化前的上皮损害，肿瘤以及嘴、舌、喉、食管、膀胱、宫颈和结肠中粘膜的初期癌变。式I的化合物的特点是对皮肤刺激性小和变形的可能性小。
因此式I的化合物及其盐可以药物制剂的形式使用。
对于全身使用的该制剂，其制备方法可通过例如将式I的化合物作为活性成分添加到这类制剂中常用的非毒性的惰性固体或液体载体中而制备出来。
该制剂可以经胃肠、不经胃肠或局部使用。片剂、胶囊、糖衣丸、糖浆、混悬液、溶液和栓剂形式的制剂适合于胃肠内使用。输注和注射液形式的制剂适合于胃肠外使用。
对于胃肠内和胃肠外使用的式I化合物，用于成人的量大约为1-100mg/天，优选5-30mg/天。
对于局部使用，该活性物质一般以软膏、酊剂、乳膏、溶液、洗液、喷雾剂、混悬液以及类似的形式使用。优选软膏、乳膏以及溶液。这些设计为局部使用的制剂可通过将该方法的产品作为活性成分与无毒、惰性固体或液体载体混和而制备。这些载体适用于局部处理，并且在这样的制剂中是常用的。
对于局部使用，合适的使用量大约为0.001-1％，优选0.3-2％的溶液，以及大约为0.001-1％，优选0.01-1％的软膏或乳膏。
如果需要，可在该制剂中混和一种抗氧化剂，如维生素E、N-甲基-γ-生育胺以及丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯。
本发明的化合物在治疗光损伤皮肤方面的功效可从下面所述的试验方法显而易见。对无毛小鼠身上UV-B引起皮肤损伤的消除在无毛小鼠(HRS/J血统，Jackson Labs，实验开始时为5-7周令)上方20厘米处用一排8个Westinghouse放射灯(Fs40)对其进行照射，一星期三次。该放射剂的量用市售的光治疗控制仅器控制。选择UV-B的剂量应当使其几乎不超过0.06J/cm2并尽量少出现红斑，同时不能有烧伤，不留下疤痕。在大约3.5J/cm2的总剂量后，可从组织记录看出产生明显的弹性组织变性，并且该病通过使用放射免疫测定法测定全部皮肤中的锁链素的弹性物来确认。在3.5J/cm2的UV-B放射后，锁链素的量提高了二到三倍。为恢复皮肤的损伤，中断UV放射，各组动物分别用不同剂量的溶解在丙酮中的式I化合物进行治疗，一星期三次。这些溶液是每星期新制备的以使要用的剂量溶解在100ml丙酮中，并在动物背部大约10cm2的面积上局部施用。而对照组仅用丙酮治疗。
治疗10星期后杀掉这些动物。配制皮肤用制剂并且通过Luna弹性蛋白染色法和Gieson胶原蛋白染色法定量地测定其恢复程度。根据测定，将活性大小拟定为0(无活性)到4(全面的，彻底的恢复)五个级别。在这个实验模式中，所有反式视盐酸和13-顺式视盐酸显示的活性为2，但是被试验的式I化合物显示的活性为4。
通过下列实施例，更详细地举例说明了本发明。
实施例1将6g 3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-羧酸溶解于180ml二氯甲烷中。在添加完4.8g溶于160ml二氯甲烷中的6-羟基烟酸苯甲酯和2.3g的4-二甲基氨基吡啶后，将该溶液冷却到0℃，用4.4g二环己烷碳化二酰亚胺处理，将该反应混和物在0℃搅拌1小时和在室温下搅拌2小时，然后将其倒入冰冷的氯化铵水溶液中，用乙醚萃取几次后，用水清洗，用硫酸钠干燥后，蒸发。含大部分结晶的粗产品用硅胶过滤(洗脱液己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)后用己烷重结晶。将母液反复结晶后，共得到5.7g 6-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-碳酰氧基)-烟酸苯甲酯无色晶体，熔点94-95℃。
将该苯甲酯(5.7g)溶解在450ml的乙酸乙酯中，添加完2.2g 10％的钯-炭后，在室温常压下用氢气将其氢化。40分钟后，停止氢化，将催化剂过滤掉，蒸发滤液，得到黑棕色的剩余物用乙酸乙酯/己烷重结晶。得到2.8g 6-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-碳酰氧基)-烟酸无色晶体，熔点146-149℃(分解)。
用作原料的羧酸的制备方法如下将15g的6-溴-7-己基-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢化萘溶解在180ml的四氢呋喃中，在-78℃滴加64.5ml、1.5mol的溶解在戊烷中的叔丁基锂将其处理。在-78℃搅拌1个小时后，将二氧化碳强气流通入该反应容器中，持续2小时。接下来，加入190ml 2N的盐酸将该反应混合物酸化，用乙酸乙酯提取几次后，水洗，用硫酸钠干燥后，蒸发。油状粗产品用硅胶过滤(洗脱剂先用己烷，然后用4∶1的己烷/乙酸乙酯)，接下来用己烷重结晶。得到7.6g 3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-羧酸无色晶体，熔点98-99℃。
用作原料的6-羟基烟酸苯甲酯的制备方法如下将30g的6-羟基烟酸用500ml苯甲醇和1ml浓缩的硫酸处理，在沸点回流3天后，把反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取几次后，用水洗，硫酸钠干燥后，开始在喷水真空下，然后在高真空下蒸发。半结晶剩余物用硅胶过滤(洗脱液先用己烷/乙酰乙酯＝2∶1，然后用乙酸乙酯)，接下来用乙酸乙酯/己烷重结晶。得到19g 6-羟基烟酸苯甲酯无色晶体，熔点178-179℃。
实施例2将980mg的3-己基-5，5二甲基-6，7，8，9-四氢化-5H-苯并环庚烯-2-羧酸置于5ml CH2Cl2中，用745mg的6-羟基-烟酸苯甲酯和32mg的MDAP处理，在0℃加入738mg(1当量)的二环己基碳化二酰亚胺，将该混合物在室温下反应1小时。然后用二乙醚将该混和物稀释，在MerckKieselgel 60上吸附后，蒸发，剩余物经SiO2上色谱(己烷/乙酸乙酯＝93/7)。由此分离得出1.19g的6-(3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氢化-5H-苯并环庚烯-2-基碳酰氧基)-烟酸苯甲酯的无色油。
将1.37g的6-(3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氢化-5H-苯并环庚烯-2-基碳酰氧基)-烟酸苯甲酯置于26ml的乙酸乙酯中，在室温和1大气压H2下在137mgPd/c(5％)存在下氢化4小时。用硅藻土将该混合物过滤，将滤液蒸干，剩余物用己烷/乙酸乙酯重结晶。最终得到900mg的6-(3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氢化-5H-苯并环庚烯-2-基-碳酰氧基)-烟酸的无色晶体，熔点119-120℃。
原料的制备将3.58g的2-溴-9，9-二甲基-6，7，8，9-四氢化-5H-苯并环庚烯(制备方法在欧洲专利申请EP410,358A中有描述)置于10ml氩气存在下的哌啶中。在其中依次加入160mg的((Ph)3P)4Pd，47mg的CuI和4.5mg的(Ph)3P，然后在80℃、1小时内滴加4.8ml(3当量)的1-己炔。该混合物在80°反应2小时，然后将反应液倒入冰/HCl中，用己烷提取后，用水洗两次，用Na2SO4干燥，然后蒸干。经在SiO2上的快速色谱(己烷)后，得到3.25g的2-(己-1-炔基)-9，9-二甲基-6，7，8，9-四氢化-5H-苯并环庚烯的无色油(气相色谱纯度为98％)。
将该炔溶于30ml的乙酸乙酯中，在室温、1大气压的H2气下在2gPd/C(10％)的存在下氢化。用硅藻土过滤，除去溶剂后得到3.08g的2-己基-9，9-二甲基-6，7，8，9-四氢化-5H-苯并环庚烯的无色油(气相色谱纯度为98％)。
将此3.08g的2-己基-9，9-二甲基-6，7，8，9-四氢化-5H-苯并环庚烯溶于3.5ml的CH2Cl2中，在0℃，用匙尖量Fe粉处理上述溶液，然后与溶解在5ml CH2Cl2中的0.67ml Br2(1.1当量)溶液反应。30分钟后，将该混和物倒入冰中，用二乙醚提取，用亚硫酸氢盐溶液和NaCl溶液清洗，Na2SO4干燥后，蒸干。在SiO2上的快速色谱后(己烷)得到3.21g的2-溴-3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氢化-5H-苯并环庚烯的无色油(气相色谱纯度为82％，还有2％的检测误差，2.6％的区域异构体，8.3％的二溴化物和另外的产品)。
将此3.21g的2-溴-3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氢化-5H-苯并环庚烯置于30ml氩气下的无水四氢呋喃中，并且在-78°用6.75ml的1.55M正丁基锂(己烷)(1.1当量)处理。通过气相色谱进行金属/卤素交换。40分钟后，通入过量的CO2气，除去冷却浴。10分钟后，该混和物倒入冰/NH3Cl溶液中，用二乙醚提取后，用水洗，用Na2SO4干燥后，真空下除去溶剂。羟SiO2上的快速色谱(己烷/乙酸乙酯＝8/2)，得到2.26g的3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氢化-5H-苯并环庚烯-2-羧酸的白色晶体，熔点74-75℃。
实施例3类似实施例2，从5-溴-1，1-二甲基-1，2-二氢化茚(制备方法见Org.Prep.Proced.Int.10，123(1978))开始，得到6-(6-己基-3，3-二甲基-1，2-二氢化茚-5-基-碳酰氧基)-烟酸的白色晶体，熔点104-105℃。
实施例4将805mg的(Z)-3-己-1-烯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸溶于8ml的CH2Cl2中，用679mg(1当量)的6-羟基烟酸4-三甲基硅烷基-(E)-J-2-烯酯和24mg的4-二甲基氨基吡啶处理。然后，在0℃下加入581mg(1当量)的二环己基碳化二酰亚胺，将该混和物在室温下反应4小时。把沉淀的脲过滤掉，蒸发该滤液，粗产品用SiO2上的快速色谱(己烷/乙酸乙酯＝95∶5)纯化。因此分离得到971mg的6-(3-(Z)-1-己烯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基碳酰氧基)-烟酸4-三甲基硅烷基-(E)-J-2-烯基酯的无色漆。
把970mg的6-(3-(Z)-1-己烯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基碳酰氧)-烟酸4-三甲基硅烷基-(E)-J-2-烯酯溶于8ml的CH2Cl2中，用40mg(2％摩尔)的((Ph)2P)4Pd在室温下将其处理。将该混和物搅拌4.5小时，除去氧气，然后将其倒入100ml悬浮4.5g SiO2的乙酸乙酯中，搅拌10分钟。将该混合物抽滤，用己酸乙酯彻底冲洗滤出的物质，然后将滤液蒸干。用乙烷/乙酸乙酯重结晶三次，最终给出334mg的6-(3-(Z)-1-己烯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-碳酰氧基)-烟酸的白色晶体，熔点133-135℃(分解)。
6-羟基烟酸-4-三甲基硅烷基-(E)-J-2-烯酯的制备方法如下将1.3g的4-三甲基甲硅烷基-(E)-J-2-烯-1-醇(其合成在J.Org.Chem.1984，49，4092中描述)，1.08g的6-羟基烟酸和178mg的4-二甲基氨基吡啶依次置于30ml的无水的二甲基甲酰胺中。然后，在0℃下加入1.77g(1.1当量)的二环己基碳化二酰亚胺，将该混和物在室温下反应过夜。将分离出的脲过滤掉，滤液用乙酸乙酯提取后，用水清洗两次，用Na2SO4干燥后，减压下除去溶剂。经SiO2上的快速色谱(乙烷/乙酸乙酯＝1/1)得到782mg的6-羟基烟酸-4-甲基硅烷基-(E)-J-2-烯酯的白色晶体，熔点107-110℃(分解)。
(Z)-3-己-1-烯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基羧酸的制备方法如下将15g的5，5，8，8-四甲基四氢化萘溶于160ml的CH2Cl2中，用匙尖取少量的Fe粉处理，然后与溶于50ml的CH2Cl2中的10.1ml Br2(2.5当量)反应。15分钟后，将该混合物倒入冰中，用二乙醚提取后，用亚硫酸氢碱金属盐和水清洗，用Na2SO4干燥后，蒸干，经SiO2的柱过滤(己烷)给出25.3g的2，3-二溴-5，5，8，8-四甲基-四氢化萘的黄色晶体，熔点117-120℃。
把10g的2，3-二溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘置于25ml的哌啶中。依次加入668mg的((Pb)3P)4Pd，211mg的CuI和291mg的(Pb)3P，然后将5.16ml(1.59当量)的1-己炔溶于12ml的哌啶中，在75-80°下，2.5小时内逐滴将其加入上述混和物中。将该混和物在相同的温度下反应1小时，然后倒入冰/HCl中，用二乙醚提取，用水洗，用Na2SO4干燥后，将其蒸干。经SiO2上的快速色谱(己烷)给出6.67g的6-溴-7-己-1-炔基-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢化萘的黄色晶体，熔点59-63℃。
把6.67g的6-溴-7-己-1-炔基-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢化萘溶于270ml的乙醇中，在40℃和一个大气压的氢气下在林德拉催化剂的存在下氢化几天。在整个反应中，该混合物是非常像树脂的。在0小时、24小时、48小时等时间后，每次加入6.7g的新鲜催化剂；5天后，将该混合物用硅藻土过滤后，再次开始反应。总共9天后，将催化剂再次滤掉，在减压下除去溶剂，剩余物用SiO2上的快速色谱(己烷)纯化，得到3.72g的产品，根据色谱可知其中含有75％的(Z)-6-溴-7-己-1-烯基-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢化萘。
把3.72g的(Z)-6-溴-7-己-1-烯基-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢化萘(75％的纯度)置于25ml的无水四氢呋喃中，在-75℃，用8.25ml的1.55M nBuLi(己烷)(1.2当量)处理。30分钟后，向溶液中用二氧化碳强气流通30分钟，尽管不断进行冷却，温度仍升至-60°在该混和物升至室温后，将其倒入冰/HCl溶液中，用二乙醚提取后，用水洗，用Na2SO4干燥，然后在真空下除去溶剂。经两次SiO2上色谱(己烷/乙酸乙酯＝85/15，然后9/1)后，得到1.06g的(Z)-3-己-1-烯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酯的无色晶体。
实施例5类似实施例1，将6-溴-1，1，4，4-四甲基-7-戊基-1，2，3，4-四氢化萘和叔丁基锂反应，接下来通入CO2气，制备出5，5，8，8-四甲基-3-戊基-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸(熔点123-124℃，从己烷中得到)。该酸与6-羟基烟酸苯甲酯反应，己烷重结晶后给出6-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基碳酰氧基)-烟酸苯甲酯，熔点94-95℃。
用氢气/钯-炭氢化除去苯甲基保护基，用乙酸乙酯/己烷重结晶后得到所需的最终产品6-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基碳酰氧基)-烟酸的白色晶体，熔点139-141℃。
实施例6类似实施例1，用叔丁基锂与6-溴-7-戊氧基-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢化萘发生金属取代反应，然后与二氧化碳气反应，制备出3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸(熔点67-68℃，从己烷中得到)。该酯与6-羟基烟酸苯甲酯反应给出6-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-碳酰氧基)-烟酸苯甲酯的无色油。接下来氢化，得到所需的最终产品6-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基碳酰氧基)-烟酸的白色晶体，熔点132-133℃(从二乙醚/己烷中得到)。
实施例7将9.3g的(2-金刚烷-1-基-4-溴-戊氧基)-叔丁基二甲基硅烷溶于120ml的无水四氢呋喃中，在-78℃滴加溶于己烷中的15.5ml的1.6mol的正丁基锂溶液将其进行处理。在-78℃搅拌1.5小时后，用二氧化碳强气流通1小时，接下来，先将该反应混和物倒入冰冷的饱和氯化铵水溶液中，用2N的冷盐酸细心地将其酸化至pH3，然后用乙酸乙酯提取，用水洗一次后，用Na2SO4干燥，蒸发，用乙酸乙酯重结晶，得到白色的结晶物质，给出7g的3-金刚烷-1-基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯甲酸，熔点250-252℃。
将770mg的这种酸溶于50ml的二氯甲烷中。在添加完溶于20ml的二氯甲烷中的400mg的6-羟基烟酸烯丙酯后，再加入244mg的4-二甲基氨基吡啶，然后将该溶液冷却到零度，用450mg的二环己基碳化二酰亚胺处理。将该反应混和物在室温下搅拌2天，倒入冰冷的氯化铵水溶液中，然后用乙酸乙酯提取。在干燥和蒸发后，将得到的该部分结晶的物质先用硅胶过滤(洗脱液己烷/10％的乙酸乙酯)，接下来进一步用中等压力的色谱(Lobar柱，洗脱液己烷/5％的乙酸乙酯)进一步纯化，然后用己烷重结晶。得到300mg的6-[3-金刚烷-1-基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲酰氧基]-烟酸烯丙酯的闪光的片状晶体，熔点130-132℃。
将100mg的这种酯溶于5ml无水的四氢呋喃中，在氩气的存在下，用104mg的四-(三苯基膦)-钯和61mg的三丁基锡氢化物处理。在室温下搅拌30分钟后，该反应混和物倒入冰/饱和的氯化铵溶液中，用1N的盐酸酸化后，用乙酸乙酯提取。干燥和蒸发后得到的黑油通过色谱(RP18-Li Chrprep，乙腈)纯化，然后用乙酸乙酯重结晶。得到21mg的6-[3-金刚烷-1-基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲酰氧基]-烟酸的无色晶体，熔点188-190℃。
将68mg的这种酸溶于5ml的四氢呋喃中，用50mg的四丁基氯化铵处理。在室温下搅拌30分钟后，将该反应混和物倒入冰中，用0.1N的盐酸酸化，然后用乙酸乙酯提取。干燥和蒸发溶剂后得到的结晶物用乙酸乙酯重结晶。得到6-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯甲酰氧基)-烟酸。
用作原料的6-羟基-烟酸烯丙酯的制备类似于实施例l中所述的合成6-羟基烟酸苯甲酯的方法，它是通过6-羟基-烟酸和烯丙醇的酸催化酯化反应制备出的，熔点112-113℃(从乙酸乙酯/己烷中得出)。
实施例A硬凝胶胶囊制备方法如下成分 mg/胶囊1.含有75％化合物I的喷雾干燥粉末202.二辛基磺基琥珀酸钠 0.23.羧甲基纤维素钠 4.84.微晶纤维素 86.05.滑石 8.06.硬脂酸镁 1.0共120将以活性成分凝胶体和微晶纤维素为基础并且平均活性成分的粒径＜1μ(用自动校正光谱测定)的喷雾干燥的粉末用羧甲基纤维素钠和二辛基磺基琥珀酸钠的水溶液润湿，然后将其捏和。将得到的物质粒化、干燥和过筛，将得到的颗粒与微晶纤维素、滑石和硬脂酸镁混和，将该混合物装入0号胶囊中。
实施例B片剂的制备方法如下成分 mg/片剂1.磨成细粉的化合物I 202.粉末状乳糖1003.白玉米淀粉604.聚维酮K30(Povidone k30) 85.白玉米淀粉1126.滑石 167.硬脂酸镁 4共320将研细的物质与乳糖和一部分的玉米淀粉混合。该混合物用PovidoneK30水溶液润湿，然后捏和，将得到的物质粒化、干燥和过筛。然后把该颗粒与剩余的玉米淀粉、滑石和硬脂酸镁混合后，压成大小合适的片剂。
实施例C软凝胶胶囊的制备方法如下成分mg/胶囊1.化合物I 52.甘油三酯 450共455在搅拌、惰性气化作用和避光的保护情况下，将1g的化合物I溶于90g的中等链长的甘油酯中。将该溶液加工成一种胶囊填充物质装入软胶囊中，每个胶囊含有5mg活性成分。
实施例D洗液的制备方法如下成分1.化合物I，已研细1.0g2.聚羧乙烯(Carbopol)934 0.6g3.氢氧化钠 适量调节到pH64.乙醇，94％ 50.0g5.软化水 达到100.0g在避光下，将活性组分掺入94％乙醇/水混合物中，在搅拌下加入聚羧乙烯934直到完成凝胶化，然后用氢氧化钠调节pH值。
实施例E
乳膏以已知的方法制备，其成分如下Wt％式I的化合物 0.1-5鲸蜡醇5.25-8.75Arlacel 165(甘油基/PEG 100硬脂酸酯) 3.75-6.25Myglyol 818(辛酸/癸酸/亚油酸) 11.25-18.75山梨醇溶液3.75-6.25EDTA Na20.075-0.125Carbopol 934P(Carbomer 934p) 0.15-0.25丁基化的氢氧苯甲醚0.0375-0.0625甲基对羟基苯甲酸酯0.135-0.225丙基对羟基苯甲酸酯0.0375-0.0625NaOH(10％溶液)0.15-0.25水适量100.00实施例F用以下所列的成分和已知的方法制备凝胶体Wt％式I的化合物 0.1-5Pluronic L 101(poloxamer 331) 10.00Aerosil 200(二氧化硅) 8.00PCL液体(脂肪酸酯) 15.00Cetiol V(油酸十酯)20.00Neobee油(中等链长的甘油三酯) 15.00Euhanol G(辛基十二烷醇)，适量 100.0该制备剂的物理性能可通过调整实施例E和F中的辅剂的比率而改变。
权利要求
1.式I化合物及其在制药上有用的羧酸盐。
其中R1表示H或C1-6的烷基；R2表示C1-6的烷基或金刚烷基；R3表示C1-6的烷基或羟基；或R2和R3一起表示-(CR6R7)n-；R4表示C2-8的烷基，C2-8的链烯基，C2-8的炔基，-OCH2R5或C2-8的烷酰基；以及当R3是羟基时表示氢；R5表示C1-6的烷基，C2-6的链烯基或C2-6的炔基；R6和R7表示氢或C1-6的烷基；Y表示氧或硫；和n表示3，4或5。
2.根据权利要求1的化合物，其中Y是氧。
3.根据权利要求1的化合物，其中Y是硫。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2和R3一起表示-(CR6R7)n-。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2和R3一起表示一个残基-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2(CH2)4-或-C(CH3)2(CH2)2-。
6.根据权利要求5的化合物，其中R4是C2-8的烷基。
7.根据权利要求5的化合物，其中R4是C2-8的链烯基。
8.根据权利要求5的化合物，其中R4是C2-8的烷酰基。
9.根据权利要求5的化合物，其中R4是-OCH2R5。
10.根据权利要求1-3的任一项的化合物，其中R2是金刚烷基。
11.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3是羟基。
12.根据权利要求6的化合物，6-(3-己基-5，5，8，8-四甲基萘-2-基碳酰氧基)-烟酸以及其在医药上有用的盐。
13.根据权利要求6的化合物，6-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基碳酰氧基)-烟酸，6-(3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚-2-烯碳酰氧基)-烟酸和6-(6-己基-3，3-二甲基-1，2-二氧化茚-5-基-碳酰氧基)-烟酸，以及其在制药上有用的盐。
14.根据权利要求7的化合物，6-(3-(Z)-1-乙烯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-碳酰氧基)-烟酸及其在制药上有用的盐。
15.根据权利要求9的化合物，6-(3-丁氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基碳酰氧基)-烟酸和6-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基-碳酰氧基)-烟酸以及其在制药上有用的盐。
16.根据权利要求10的化合物，6-(3-金刚烷-1-基-4-羟基-苯甲酰氧基)-烟酸以及其在制药上有用的盐。
17.权利要求1-16用作药物的化合物。
18.一种药物制剂，包括权利要求1-16的化合物和常用的药物载体和辅剂。
19.权利要求1-16的化合物在药剂的制备中作为活性物质的应用，该药剂用于治疗和预防光和老化损伤的皮肤、促进伤口的愈合、治疗和预防上皮损伤的皮肤病以及恶性的和恶化前的上皮损伤、肿瘤和在嘴、舌、喉、食管、肾、宫颈和结肠中粘膜的前期癌变。
20.一种制备权利要求1-16的化合物的方法，该方法包括将式II化合物与式III的化合物反应
其中R2，R3和R4具有权利要求1中给出的含义，羟基R3或在R4中的桥氧基以被保护的形式存在，
其中Rx代表一个保护基，Y的含义已在权利要求1中给出。
全文摘要
式Ⅰ的化合物及其在制药上有用的羧酸盐,用作视黄酸γ－受体的选择性配体,并且还可用于治疗上皮损伤。式Ⅰ中的R
文档编号A61K31/57GK1202154SQ96198251
公开日1998年12月16日 申请日期1996年11月5日 优先权日1995年11月16日
发明者迈克尔·克劳斯, 彼得·莫尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司