专利名称：使难溶性药物的固体制剂在用时成为口服液的制备方法
技术领域：
本发明的技术领域是，难溶性药物的高效、速效的固体新剂型——口服液制剂。
药物口服后要在体内溶解成溶液才能吸收产生药效。吸收的主要部位在肠的前端的小肠上部份，许多难溶性药物由于溶解缓慢，错过了此吸收关，而减少了吸收机会，致生物利用度不高，疗效不好。为了提高溶出速度，生产时将药物粉碎成100目(149μm)或200目(74μm)的细粉，甚至使用精细的微粒粉碎机作成5μm以下的微粉。在粉碎技术不断进步下，虽有超微粒粉碎机出现，但仅用于磁带的磁粉、涂料用的二氧化钛等无机物，用于有机物的尚不多见。虽然还可应用固体分散技术制成比微粉更小的微粒，并使晶型变为溶解快的无定形，但操作复杂，需用大量辅料，成本高，使用面不广。难溶性药物的粒度虽可千方百计使之变小，但其制剂在体内毕竟还要经过崩解、溶解的过程，速度上仍赶不上服用溶液。但溶液剂的质量不稳定，体积大、运输、携带不便，致使用面最广的仍然是固体剂型。
如何使固体制剂也有溶液剂型的优点，是本发明的目的。多数难溶性药物可根据其化学结构，加入碱性或酸性物料，一同作成片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂或丸剂等，服用时加水，生成可溶性盐的口服液。这就使固体制剂具有溶液制剂的优点，克服了溶液制剂存在的缺点。并再使之迅速溶解成可口的溶液。
1、本发明检索、审查有参考作用的现有技术，引证的文件，及检索结果。
主要引证的文件是1996年的马丁代尔特大药典31版(Martindale.The extra pharmacopoeia 31 ed,London:Royel Pharmaceutical Society,1996)(简称MP)，它收载了世界各国药典及各药厂的品种，是反映当今全球药物品种的最佳文件。以此为线索并深入到其他文件。
1.1由难溶性药物的可溶性原料制成。
由MP的索引中的溶解性(soluble)项中所列药品按页数一一审查，知是由原料药生产厂先将难溶性药物作成可溶性钠盐后，再生产出各种可溶性制剂，如戊巴比妥、苯巴比妥、苯妥英、糖精、磺胺嘧啶……等。不同处是本发明是直接使用难溶性药物。
1.2由泡腾制剂(effervescent preparation)制成。
在MP索引中的溶解性项中还有阿司匹林片(MP29版)、扑热息痛片及其制剂，再按药名由22.1页、1816.1页、2291.1页及1171.4页查得，它们都是作成泡腾制剂，也收载于1995年美国药典及1993年英国药典，制法是由大量碱金属的碳酸氢盐或碳酸盐与有机酸制成，用时加水产生大量的CO2气体与可溶性盐的口服液。再经过文件查知作成泡腾剂的目的，是用缓冲剂以提高胃内的pH值，使药物由有刺激性的分子状态，转变为无刺激性的离子状态，以减轻对胃的刺激，此两种药在体内都是易于吸收，没有高效、速效的目的[1-5]。由于其作用仅限于减少刺激，致此泡腾剂从70年代初起，已使用近30年来只用于这2个药品。本发明主要用于当前急需解决的高效、速效这难题，发展了其使用范围。在工艺上本发明也有大的改进①以往只限于含酸性基团的药物用碱性物料，本发明也用于含碱性基团的药物用酸性物料，也用于含双性基因的药物用酸或碱性物料；②此2种泡腾制剂要用较多的碱性物料，因除生成可溶性盐外还要提高胃的缓冲pH，本发明的用量仅使之成可溶性盐；③沸腾制剂用碱金属的氢碳酸盐或碳酸盐与酸性物料产生CO2作崩解剂，用量大，成本高，易吸潮致质量不稳定，本发明用其他崩解剂，缩小了剂形，稳定了质量。由②与③的原因，各厂阿司匹林泡腾片的含量最高的只有10.12％[2、6]，扑热息痛泡腾剂的含量只有6.26%(MP1771.4页及1995年美国药典327页)，本发明的药物含量一般多在50％以上，与一般制剂相似，质量稳定。
此外MP中尚有其他泡腾片剂，但含的是可溶性药物，目的是作成含药的可口的碳酸溶液。也有含难溶性药物的，但目的是使之崩解，最后形成的仍是不溶性的混悬液，如1995年中国药典154页的甲硝唑阴道泡腾片等。
1.3用前溶解的注射用粉针在MP中还有将难溶性药物与使之成可溶性盐的酸性物料或碱性物料，一同置放在小瓶中，用时加水溶解，如在202.2页的头孢拉定注射用粉针，也收载于1995年美国药典327页，该药的结构含有酸性与碱性基团，加入碳酸钠或精氨酸都可生成可溶性盐。但此类产品是作注射用，本发明是作口服用。
1.4溶液片1993年英国药典755页有溶液片，是对片剂用来配制溶液时，对其崩解时限等所作的质量要求，所用药物是可溶性的，名称仍是一般片，不称溶液片，如1100页的枸橼酸钠片等。
1.5检索结果在制备方法与使用目的上，未见有与此发明相同的产品。
2、本发明的目的
2.1高效、速效。药物溶解后才能吸收，难溶性药物在体内普遍存在崩解与溶解的速度慢，致生物利用度低，疗效差，奏效慢。本发明是服用溶液，澈底解决了在体内难于崩解、溶解的问题，最适用于抗微生物类药物，如阿莫西林、头孢克肟、环丙沙星、诺氟沙星、衣诺沙星等，因它们的生物利用度都低。
2.2也能减少对消化道的刺激。难溶性有刺激的药物，在体内溶解缓慢，致较长时间与胃肠粘膜接触，易致粘膜保护屏障的破坏，引起消化不良、上腹部不适、腹部稳痛、恶心、呕吐、出血、溃疡等。本发明使药物成溶液状态进入体内，能迅速扩散，也能减轻对粘膜的刺激，最适用于消炎、解热、止痛类药物，因它们对胃肠有刺激，如消炎痛、吡罗昔康、阿司匹林、布洛芬、酮基布洛芬、萘普生、芬布芬、双氟尼酸、托美汀、氟灭酸、氟吡洛芬、朴热息痛等。
2.3也能便于儿童、老年人服用。因他们吞服固体药物有困难。他们的用药量比成人低，分割固体制剂的剂量不准，也不方便。溶液便于服用，便于减小剂量。
2.4克服了溶液剂的缺点。其缺点有质量不稳定、体积大、运输、携带不便。因本发明是固体，服用时才溶解。
3、本发明的技术方案本发明制备方法的技术特征是难溶性药物多属弱电解质，其溶解受pH值的影响，加入碱性或酸性物料作成片剂、颗粒剂、丸剂、散剂或胶囊剂等，在使用时加水迅速成为可溶性盐的可口的口服液。制备中的要点如下3.1加入物是根据难溶性药物的化学结构来选择的，含酸性基团的用碱性物料，含碱性基团的用酸性物料，同时含有酸性与碱性基团的可任用酸或碱来使之成为可溶性盐。使用量按化学反应式计算，并适量多加。常用的碱性物料有碱金属的碳酸氢盐或碳酸盐，如碳酸氢钠、碳酸钠等。常用的酸性物料有枸橼酸、富马酸、氨基酸、酒石酸等。
3.2本发明在制备的剂型中是酸与碱同时存在，在制作上是配伍禁忌，是不行的。因而不能用常规的用水的湿法制备。需用熔合法或重压法制颗粒、压片、装胶囊或制丸，或用直接压片、装胶囊、制散剂法，或用湿法分开制颗粒等的方法。在生产与贮藏中要防潮。
3.3为了能迅速成为口服液，需另加崩解剂以增加溶解速度，要用水溶性崩解剂及辅料以便形成溶液，常用的有羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠、低取代羟丙甲纤维素、低粘度羟丙纤维素、高粘度甲基纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精等。
3.4要作成可口的口服液，需另加矫味剂与芳香剂以克服药物的不良嗅味。
4、本发明与现有技术相比具有的优点4.1与原料药先作成可溶性盐比。生产水溶性原料药需浓缩结晶，使用有机溶媒等，增加操作、设备、成本，加上可溶性盐易吸潮，稳定性同味感不及难溶性的，故原料药厂多根据其品种的具体情况，大多生产难溶性药物，而不生产可溶性盐。
4.2与阿司匹林、扑热息痛的泡腾片剂、泡腾制剂比。①本发明扩大了使用目的，它们仅用来减少对胃的刺激，现扩大至更重要的高效、速效与便于使用等的领域；②本发明增加了可适用的药物种类，原仅用于含酸性基团的，现含碱性基团的，含双性基团的都适用；③本发明缩小了原有剂形，增加了稳定性，因不使用泡腾剂作崩解用，不调升胃内pH的原因，如阿司匹林泡腾片的最高含量只能达到10.12％，扑热息痛只能达到6.26％，本发明的药物含量一般多在50％以上，同时无引湿性质量稳定，与一般制剂相似。
其他品种的泡腾制剂是由可溶性药物制成，也有用难溶性药物制的，其目的是使之崩解，而不是本发明的溶解。用的原料不同，目的不同，无可比性。
4.3与注射用粉针比。注射用使用不便，本发明是口服用，病人可自己使用。
4.4与其他固体制剂比。①本发明作成溶液服用，在体内跨越了其他固体制剂必需经过的、难于解决的崩解、溶解过程慢，故高效、速效。②有刺激性的药物溶解成溶液能迅速扩散，减轻了固体制剂对胃肠的局部刺激。③服用前作成溶液便于老年人、儿童服用，在减小剂量时取用方便。
4.5与溶液剂比。溶液剂有运输不便，携带不便，质量不稳定等缺点，本发明是固体制剂，服用时才溶解，克服了这些缺点。
5、实现本发明的最好方式及举例说明5.1实现本发明的最好方式由难溶性药物的化学结构判定使用酸性或碱性物料来使之溶解，由化学反应式计算出应加的量，并适量多加。作散剂时将药物、酸或碱性物料、矫味剂、芳香剂、辅料等的细粉混匀即得。用熔合法制作颗粒剂、胶囊剂、片剂时，将药物、酸或碱性物料、崩解剂、矫味剂、辅料、熔合剂(或熔化后加入热混合物中)的细粉混匀后，在可倾、有搅拌的不锈钢夹层锅中搅拌加热(或用高速混合机)，至温度比熔合剂熔点约高10℃时，即形成软材，通入冷水约冷至熔合剂熔点温度时，乘热用14目筛在摇摆式颗粒机上制粒，冷后用14目筛整粒，加入芳香剂后装入胶囊，或再加入滑润剂后压片，需要时可再加入助流剂。用重压法制作时，将熔合剂改用干粘合剂，混匀后在重型压片机上压成大片，或在滚压机上压成薄片，经摇摆式颗粒机整粒后，装入胶囊，或加入滑润剂后压片。
成品质量标准可按原未改为口服液制剂的执行，但崩解时限宜适当提高，以便能迅速溶解。如原规定测溶出度的，应改测崩解时限。
5.2举例说明阿莫西林口服液片阿莫西林(amoxillin)是半合成青霉素，1995年中国药典与美国药典均收载其片剂与胶囊剂，常用于呼吸道、尿路和胆道的细菌感染及伤寒等。是含有酸性基团的难溶性药物，因而用碳酸氢钠作溶解物料，其反应式及分子量加下365.46 84.01
每千片需阿莫西林2509，按上式的比例需碳酸氢钠的理论量是250×84.01/365.46=57.47(g)，现约多加40％，即80g。
每1000片用熔合法的处方阿莫西林(无水物)250g碳酸氢钠80g羧甲淀粉钠 40g糖精钠 5g聚乙二醇600070g前4种物料的100目粉未混匀后，在可倾、有搅拌的不锈钢夹层锅中，不断搅拌下加热至约70℃，加入熔融的约70℃的聚乙二醇6000，搅拌成软材，通入冷水冷至约60℃，乘热在摇摆式颗粒机上用14目筛制粒，冷至室温整粒后加1％硬脂酸镁，2％微粉硅胶及芳香剂后压片，片重约0.456g。
用重压法制片时，将熔合剂聚乙二醇6000，改为等量的低取代羟丙甲纤维素作干粘合剂，压片时省去微粉硅胶。
成品质量标准按照1995年中国药典333页阿莫西林片项下各有关规定执行，但崩解时限，由原来的15分钟改为应在3分钟内崩解。
据文献报道，口服阿莫西林的生物利用度为88.7％，服用其钠盐为97.0％[7、8]，因此作成可溶性钠盐后可提高生物利用度97.0％-88.7％=8.3％。
文件依据1、Graham DY,Smith JL,Texas H.Aspirinand the stomach.Ann Intern Med,1986,140(3):3902、王贤才主译。临床药物大典，青岛出版社，1994,88～903、裴元英、陈建国、陈于石等。阿司匹林缓冲片的溶出度和生物利用度，中国药学杂志，1996,31(10):597。
4、李家泰主编。临床药理学，北京人民卫生出版社，1991,7445、陈新谦主编。新编药物学，第13版，北京人民卫生出版社，1992,1606、奚念朱主编。药剂学，第二版，北京人民卫生出版社，1994,3377、Zavowny D,Ozilvie R,Tamblyn Det al.Pharmacokineticsof amocillin.Clin PharmacolTher,1974,16(6):10458、Spyker DA,Rugloski RJ,Vann RL et al.Pharmacokinetics of amoxicillin.dosedependence after intravenous,oral,andintramuscular administration.AntimicrobAgents Chemother,1977,11(1):13权利要求
1.使难溶性药物的固体制剂在用时成为口服液的制备方法，其特征是难溶性药多属弱电解质，其溶解受pH值的影响，加入碱性或酸性物料等作成片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂或丸剂等，在服用时加水迅速生成可溶性盐的可口的口服液。
2.按权利要求1的制备方法，其特征在于难溶性药物含酸性基团的用碱性物料，含碱性基团的用酸性物料，同时含有酸性与碱基团的可任用一种酸或碱性物料来形成可溶性盐，使用量按化学反应式计算，并适量多加。常用的碱性物料有碱金属的碳酸氢盐或碳酸盐，如碳酸氢钠、碳酸钠等。常用的酸性物料有枸橼酸、富马酸、氨基酸、酒石酸等。
3.按权利要求1的制备方法，其特征在制备的剂型中，是酸与碱同时存在，制作上是配伍禁忌，是不行的。因而不能用常规的用水的湿法制备。需要用熔合法或重压法制颗粒、压片、装胶囊或制丸，或用直接压片、装胶囊、制散剂法，或用湿法分开制粒的方法。
4.按权利要求1的制备方法，其特征是要迅速成为口服液，需另加崩解剂以增加溶解速度，要用水溶性崩解剂及辅料，常用的有羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠、低取代羟丙甲纤维素、低粘度羟丙纤维素、高粘度甲基纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精等。
5.按权利要求1的制备方法，其特征要作成可口的口服液，需另加矫味剂与芳香剂以克服药物的不良臭味。
全文摘要
本发明将难溶性药物作成片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂或丸剂等,服用时加水成可口的口服液。特征是按药物结构,用不同的助溶物料制成,加水时形成溶液。服溶液完满的解决了在体内崩解、溶解慢的难题,故能高效、速效,最适于抗微生物类药物;溶液扩散快,避免刺激性药物同其高浓度液与粘膜接触,也可减小对胃肠的刺激,最适于消炎解热止痛类药物;也便于儿童、老年人服用及减小剂量。生产方便,因主要使用原产品的设备与质量标准。
文档编号A61K9/20GK1214243SQ9811193
公开日1999年4月21日 申请日期1998年3月31日 优先权日1998年3月31日
发明者曾德惠 申请人:曾德惠