专利名称：苯并环庚烯,其制备方法,包含该化合物的药物制剂以及在制备药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式Ⅰ的苯并环庚烯 其中R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的C1-C10烷酰基氧基、或者任选取代的C7-C15芳酰基氧基，SK代表侧链-A-B-Z，其中A代表直接键或者氧原子，B代表直链或者支链、任选取代并最多具有10个碳原子的亚烷基、亚烯基或者亚炔基，Z代表-D-SOx-E-G、氨基-NR7R8或者取代基G，其中D代表直接键或者基团-NR3(R4-)，R3代表最多具有10个碳原子的直链或者支链烷基、烯基或炔基，而R4代表最多具有10个碳原子的直链或者支链并任选取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中也可在4-7元环系统中插入氮原子，x代表0、1或2E代表最多具有10个碳原子的直链或者支链并任选取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，G代表部分或者全部氟化的、最多具有5个碳原子的直链或支链烷基，任选被取代的芳基或杂芳基，氨甲酰基-C(O)-NR5R6其中R5和R6的定义与R7和R8的相同，卤原子或者氢原子，R7和R8相互独立地代表氢原子，支链或直链并任选部分氟化的最多具有14个碳原子的烷基、烯基或炔基，其中可插入1-3个杂原子-O-和-S-以及基团-NR9-，而R9代表氢原子或者C1-C3烷基，任选在1或2个位置处被取代的芳基或者杂芳基，任选在1或2个位置处被取代的C3-C10环烷基，任选在1或2个位置处被取代的C4-C15环烷基烷基，任选在1或2个位置处被取代的C7-C20芳烷基，任选在1或2个位置处被取代的杂芳基-C1-C8烷基，或者任选被取代的氨基烷基，联苯基或者式-C(O)R10的基团，其中R10具有如上R7或R8的定义，R7和R8与它们所连接的氮原子形成5或6元饱和或者不饱和杂环，该杂环任选包含1或2个选自于氮、氧和硫的其他杂原子，而且任选被取代，以及在-A-B-Z中，如果A代表氧原子，而且Z代表G，则G不能是氢原子或者卤原子，或者如果A代表氧原子，而且Z代表氨基-NR7R8，其中R7和R8都代表甲基或者与氮原子形成吡咯烷环，则B具有至少3个碳原子。
对于C1-C10烷氧基R1或R2，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、庚氧基、己氧基或者癸氧基是合适的。
通式Ⅰ的R1和R2中所包含的烷酰基可含有1-20个碳原子，其中优选的是甲酰基、乙酰基、丙酰基和异丙酰基。
芳酰基R1或R2主要是苯甲酰基以及在苯基中有取代的苯甲酰基，它们也可是衍生于以下将详细描述的芳基的其他芳酰基和杂芳酰基。
对于B，主要合适的是具有1-6个碳原子的直链亚烷基。
烷基R3、R7和R8，可以考虑最多具有10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基和癸基。
它们可具有最多3个不饱和键(双键和/或参键)。
烷基R3、R7和R8可以部分或者完全氟化或者被取代。
对于部分或者完全氟化的直链或者支链C1-C10烷基，例如可以是三氟甲基、五氟乙基、2,2,2-三氟乙基、4,4,4-三氟丁基、3,3,4,4,4-五氟丁基、4,4,5,5,5-五氟戊基、或者九氟丁基。
它们也可具有最多3个不饱和键(双键和/或参键)。
R9所代表的C1-C3烷基是甲基、乙基、丙基或者异丙基，优选为甲基。
对于芳基R7或R8以及G和芳烷基R7或R8中的芳基，例如可以是在1或更多个位置处被取代的以下基团单环的碳环基团，例如苯基；单环的杂环基团，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、恶唑基、呋咱基(furazanyl)、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、三唑基、四唑基，特别是相对于杂原子以及侧链中硫原子界面部位的所有可能异构体；稠合碳环基团，例如萘基或菲基；由碳环和杂环组成的稠合基团，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、占吨基、phenoxathiinyl、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2,3-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基、quinoxalinyl、喹唑啉基、1,2-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻基、吩恶嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基，或者稠合的多杂环系统，例如呋并[2,3-b]吡咯或者噻并[2,3-b]呋喃。
对于B、G、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R10以及R3与R4，以下取代基是合适的，其中所述基团可在1或多个位置处被相同或者不同的取代基取代，这些取代基是卤原子氟、氯、溴、碘；氨基、单(C1-8烷基)或者二(C1-8烷基)氨基，其中二个烷基可相同或不同，特别是甲基氨基或者乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或者甲基乙基氨基；二(芳烷基)氨基，其中二个芳烷基可相同或不同；羟基；游离的、酯化的羧基或者以盐形式存在的羧基用羧基羰基酯化，例如甲氧基羰基或者乙氧基羰基；对于盐，例如为钠盐或钾盐；具有1-8个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、其任选被1个或多个卤原子取代，例如被氟取代，如三氟甲基或五氟乙基；氧、叠氮基、氰基、硝基或甲酰基；酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基；酰基氧基，如乙酰氧基，式-O-CO-(CH2)n-COOH的基团，其中n=1-5；C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基；烷基硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙基硫基、丁基硫基，它们都可任选地氟化；氨甲酰基；烯基，如乙烯基、丙烯基；炔基，如乙炔基、丙炔基；C6-C12芳基，如苯基、呋喃基、噻吩基，它们可在1-3个位置处被取代。
对于取代基R7和R8中的环烷基，经取代和未经取代的3-10个碳原子的基团是合适的；主要是环丙基和环戊基，而且作为烷基环烷基，例如有甲基环丙基和甲基环戊基。
R7和R8中的C7-C20芳烷基可在环中包含最多14个、优选6-10个碳原子，而且在烷基链中包含1-8个、优选1-4个碳原子。
对于杂芳基部分，R7和R8中的杂芳基-C1-C8烷基具有如上所述的杂芳基中的一个，而烷基链具有1-8个、优选1-4个碳原子。
对于芳烷基，例如苄基、苯基乙基、萘基甲基和萘基乙基是合适的，而对于杂芳基-烷基，呋喃基甲基、噻吩基乙基和吡啶基丙基是合适的。
环可在1个或多个位置处被取代。
如果R7和R8与它们所连接的氮原子形成5或6元饱和或不饱和杂环，该杂环可任选包含1个或2个选自氮、氧和硫的其他杂原子，则其特别是吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪环。
作为芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基的取代基，可特别提及的是三氟甲基、五氟乙基、三氟甲基硫基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、卤素(氟、氯、溴、碘)、羟基、氨基、单(C1-8烷基)或者二(C1-8烷基)氨基(其中两个烷基可相同或不同)、二(芳烷基)氨基(其中两个芳烷基可相同或不同)、或者1-甲氧基乙酰基氨基。
侧链中的硫原子可以单硫桥(硫醚)、砜、亚砜的形式存在。
通式Ⅰ化合物中的游离羟基可进行官能团改性，例如进行醚化或酯化，但优选为游离羟基。
对于醚和酰基(保护基)，本领域技术人员已知的基团是合适的，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲基、叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基。对此可参考例如“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”(Theodora W.Green,JohnWiley and Sons)。
对于其中A代表氧原子的具体侧链，例如是-O-(CH2)5S(CH2)3C2F5-O-(CH2)5SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)5SO2(CH2)3C2F5-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3C2F5-O-(CH2)5S(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)5SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)2-NH(CH2)OH-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)6S(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)6SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-CH3-O-(CH2)5-F-O-(CH2)4-F-O-(CH2)3-F
-O-(CH2)2-F-O-(CH2)5-Cl-O-(CH2)4-Cl-O-(CH2)3-Cl-O-(CH2)2-Cl-O-(CH2)6S(CH2)3C2F5-O-(CH2)6SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)6SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5S(CH2)2-C3F7-O-(CH2)2-1-吡咯烷基-O-(CH2)4S(CH2)3C2F5-O-(CH2)4SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)4SO2(CH2)3C2F5-O-(CH2)4S(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)4SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5S(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)6S(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)6SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5S(CH2)-2-呋喃基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-呋喃基
-O-(CH2)5SO2(CH2)-2-呋喃基-O-(CH2)5S(CH2)-2-噻吩基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-噻吩基-O-(CH2)5S(CH2)4-F-O-(CH2)5SO(CH2)4-F-O-(CH2)5S(CH2)3-CF3-O-(CH2)5SO(CH2)3-CF3-O-(CH2)5-N(CH3)-(CH2)3-C2F5-O-(CH2)5S(CH2)-苯基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-苯基-O-(CH2)5S(CH2)-对甲苯基-O-(CH2)5SO(CH2)-对甲苯基-O-(CH2)5S(CH2)-对-CF3-苯基-O-(CH2)5SO(CH2)-对-CF3-苯基-O-(CH2)5S-苯基-O-(CH2)5SO-苯基-O-(CH2)5S-(对甲苯基)-O-(CH2)5SO-(对甲苯基)-O-(CH2)5S-(对-CF3-苯基)-O-(CH2)5SO-(对-CF3-苯基)-O-(CH2)2-N(CH3)2对于其中A代表直接键的侧链，例如以下基团是合适的(DE 1 98 06357.1)-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3)H-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H-(CH2)5-1-吡咯烷基-(CH2)9S(CH2)3C2F5-(CH2)9SO(CH2)3C2F5-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5。另外，以下的部分通式的侧链(WO 98/07740)也是合适的 其中a是4、5或6；b是0、1或2；c是0、1或2；R5是氢原子或C1-5烷基，R6和R7分别是氢原子，或者R5和R6一起代表亚烷基-(CH2)d-，其中d=2、3、4或5，而R7是氢原子，或者R5和R7一起代表亚烷基-(CH2)e-，其中e=2、3、或4，而R6是氢原子，以及U是未取代的乙基或者有1-5个氟化的乙基；或者侧链中的端取代基-(CH2)3-U被任选取代的芳基或者杂芳基置换，该芳基或者杂芳基直接或者通过单、二或三亚甲基连接在硫原子上，而且它们特别是以下侧链-(CH2)5N(CH3)(CH2)3S(CH2)3C2F5以及-(CH2)5N(R5)(CHR6)CH2S(CH2)3C2F5，其中R5+R6=-(CH2)3-。
对于本发明，优选的化合物如下(4,4,5,5,5-五氟戊基)-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基}-硫醚(4,4,5,5,5-五氟戊基)-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基}-亚砜甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-丙基]-{2-[4-(6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-胺甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)-丙基]-{2-[4-(6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-胺S-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基}-硫代乙酸酯N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊亚硫酰基}-乙酰胺5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-[4-(2-{甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊亚硫酰基)-丙基]-氨基}-乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-[4-(2-{甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-丙基]-氨基}-乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇
N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊亚硫酰基}-乙酰胺N-丁基-2-[2-({2-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基)-乙亚硫酰基]-N-甲基-乙酰胺N-丁基-2-[2-({2-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基)-乙磺酰基]-N-甲基-乙酰胺6-(4-羟基-苯基)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇N-丁基-2-{6-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-己亚硫酰基}-N-甲基-乙酰胺N-丁基-2-{6-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-己基硫基}-N-甲基-乙酰胺6-(4-羟基-苯基)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-(4-羟基-苯基)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-丁基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[4-(吡啶-2-基甲基硫基)-丁基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(吡啶-2-基甲基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[6-(吡啶-2-基甲基硫基)-己基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[4-(4,4,5,5,5-五氟-戊亚硫酰基)-丁基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[4-(吡啶-2-基甲亚硫酰基)-丁基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[6-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-己基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[6-(4,4,5,5,5-五氟-戊亚硫酰基)-己基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[6-(吡啶-2-基甲亚硫酰基)-己基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(吡啶-2-基甲亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(呋喃-2-基甲基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇
6-苯基-5-{4-[5-(噻吩-2-基甲基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(呋喃-2-基甲亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(呋喃-2-基甲磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(噻吩-2-基甲磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(噻吩-2-基甲亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-七氟-戊基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-氟-丁基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-氟-丁亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4,4,4-三氟-丁基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4,4,4-三氟-丁亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇
5-(4-{5-[甲基-(4,4,5,5,5-五氟戊基)-氨基]-戊基氧基}-苯基)-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-[4-(5-苄基硫基-戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-[4-(5-苄基亚硫酰基-戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-甲基-苄基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-甲基-苄基亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-苄基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-苄基亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-[4-(5-苯基硫基-戊基氧基)-苯基]-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-[4-(5-苯基亚硫酰基-戊基氧基)-苯基]-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-[4-(5-苯磺酰基-戊基氧基)-苯基]-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-叔丁基-苯基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇
5-{4-[5-(4-叔丁基-苯基亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-叔丁基-苯磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-苯基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-苯基亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇。
除这些通式Ⅰ的化合物外，如果在侧链SK中包含氮原子，则本发明还涉及它们与有机和无机酸形成的生理相容性加成盐，包括这些通式Ⅰ化合物的制剂，该制剂包含加成盐，还涉及它们在制备药物中的应用。
对于无机和有机酸，本领域技术人员已知用于形成生理相容性盐的酸都是合适的。作为与酸的加成盐，特别要说的是盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐。
通式Ⅰ的化合物代表具有强的抗雌激素活性的化合物。
根据本发明的化合物是选择性的雌激素，其以组织选择性的方式发生作用。雌激素作用具体地发生在骨中。而在子宫和肝脏中没有或者仅有非常少的雌激素作用。
该化合物还可具有抗雌激素作用，这是通过例如在抗子宫生长实验中或者在肿瘤模型中检测出来的。具有此等作用模式的化合物近来已被用作选择性雌激素受体调节剂(SERM)(Sturcture-Activity Relationships ofSelective Estrogen Receptor Modulators:Modifications to the 2-Arylbenzo-thiophene Core of Raloxifene,T.A.Grese等人，J.Med.Chem.1997,40,146-167)。
该类化合物的最显著代表是雷洛昔芬(raloxifene)，其现在已被批准用作预防和治疗绝经后骨质疏松症的药物。
具有抗雌激素性质的化合物，即、具有抑制相对于雌激素的作用的物质，已被广泛描述。在此情况下，它们是带有甾体骨架和具有非甾体骨架的化合物。
BE 637,389第一次公开了他莫昔芬，即、(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙基胺，其长久以来是作为抗雌激素用于治疗乳腺癌。
雷洛昔芬，即、6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]-噻吩，及其盐酸盐，可用于治疗和预防骨质疏松症(EP 0 584 952 B1)。
EP A 0 138 504 B1公开了甾体衍生物7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)-正壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(EPA 0 138 504，第58页，倒数第二个化合物)，其目前在临床研究中用于治疗激素依赖性肿瘤(乳腺癌)。
EP A 0376 576公开了包含性甾体抑制剂的药物组合物，该甾体抑制剂的甾体骨架具有7α-侧链，而且同时在14-、15-或16-位上存在至少一个其他取代基。该专利申请还涉及非甾体的抗雌激素化合物，即、化合物EM 800。该化合物原被认为是纯的抗雌激素；但是现在发现该化合物还具有明显的部分雌激素作用。
WO 96/21656中描述的雌激素激动剂和拮抗剂是例如在芳香部分上带有羟基的苯并环戊烷、己烷和庚烷衍生物，其是在5碳上的氮芳香化合物或者在4-位带有侧链苯基和任选在6碳上具有侧链的苯基。该专利申请没有描述在略微稠合的结构部分中具有不饱和键的化合物。实际上，仅描述了环己烷衍生物。
在各种出版物中已公开了一些具有苯并环庚烯基础结构的化合物(Mol.Pharmacol.1991,39:421-428；J.Med.Chem.,1986,29,2053-2059；J.Med.Chem.,1988,31,1316-1326)。这些化合物在4-位上具有键连在5碳上的苯基，甲氧基，2-(二甲基氨基)乙氧基或者2-(1-吡咯烷基)乙氧基。没有提到这些化合物是选择性的雌激素。根据本发明的化合物的药理学研究根据本发明的化合物对子宫的影响是在子宫生长实验(雌激素作用)和抗子宫生长实验(抗雌激素作用)中进行研究的，这两个实验都是在幼鼠中进行的。对幼鼠的体内子宫生长实验中雌激素/抗雌激素作用(n=5只动物/组)在幼鼠中，子宫和阴道表现出的重量增加取决于用雌激素活性物质处理时的雌激素活性。在子宫中，在雌激素作用下，其导致腔上皮的增殖和水平增加。未成熟的正常小鼠(体重40-50g)皮下接受测试物质3天(d1-d3)。在第4天(d4)，用二氧化碳杀死小鼠。取出子宫并称重。将子宫片、优选子宫角固定在用于组织学评估的甲醛中，然后嵌在石蜡中。对器官重量的刺激作用(相对于mg/100g体重)以及上皮水平用与参考化合物17β-雌二醇对比的百分刺激作用来表示(替代剂量E20.3μg/动物)。
根据本发明的化合物对子宫没有作用或者仅有小的刺激作用。在幼鼠中的抗子宫生长实验(n=5只动物/组)雌激素替代的幼鼠的子宫用作检测具有抗雌激素性质的物质的直接作用。雌激素作用的参数是雌二醇在幼鼠中诱导的子宫生长，该生长作用通过同时给药具有抗雌激素作用的物质来抑制。
测试物质连续3天皮下给药(d1-d3)，其替代剂量为0.3μg/动物/天的17β-雌二醇。作为正对照，17β-雌二醇单独使用；作为负对照，使用载体。第4天(d4)，杀死动物，取出子宫和阴道并称重。器官的重量按照mg/100g体重来计算，然后计算各剂量时的平均值和标准偏差。对17β-雌二醇诱导的子宫或阴道生长的抑制作用用％抑制来表示。
根据本发明的化合物大部分表现出明显地抑制17β-雌二醇所诱导的子宫生长的作用。
因此，在对子宫的作用方面，根据本发明的化合物优于现有技术中的化合物。本发明的化合物几乎没有或者根本没有对该器官的雌激素作用。骨研究方法切除3月龄雌性小鼠的卵巢，然后在手术后立即用测试化合物每日一次进行治疗，共进行28天。该给药是用花生油/乙醇进行皮下给药。在最后一次给药后的当天杀死动物，然后取出胫骨以及子宫。对子宫称重，然后进行处理用于组织学研究。使用pQCT(定量计算机断层摄影)在所制备的长骨上体外测量骨密度。测量是在距离近胫骨关节球4-6mm处进行的。
在测量区域中柱骨的密度由于卵巢切除术从约400mg的Ca2+/cm3下降至约300mg的Ca2+/cm3。骨密度的降低可用根据本发明的通式Ⅰ化合物来防止或者抑制(剂量为0.1-100μg/动物/天)。在近胫骨处测量骨密度。
对于其骨保护作用，根据本发明的化合物的作用可以与现有技术中的化合物相媲美，其同时降低或者没有向子宫性雌激素作用。
因此，对骨有选择性作用而对子宫的作用弱，与现有技术中的化合物相比，根据本发明的化合物在此方面更是具有显著的区别作用。
本发明还涉及包含至少一种通式Ⅰ化合物(或者与有机和无机酸的生理相容性加成盐)的药物制剂，以及这些化合物在制备特别是用于以下适应症的药物中的应用。
所述化合物可在口服和非胃肠道给药后用于以下适应症缓解Andropause和女性绝经症状，即用于男性和女性激素替代治疗(HRT)，特别是用于预防和治疗；治疗伴随痛经的症状；治疗机能障碍性子宫出血；治疗粉刺；预防和治疗心血管疾病；治疗血胆固醇过多和血脂过多；预防和治疗动脉硬化；抑制动脉平滑肌细胞的增殖；治疗新生儿呼吸抑制综合症；治疗原发性肺动脉高压；预防和治疗骨质疏松(Black,L.J.；Sato,M.；Rowley,E.R.；Magee,D.E.；Bekele,A.；Williams,D.C.；Cullinan,G.J.；Bendele,R.；Kauffman,R.F.；Bensch,W.R.；Frolik,C.A.；Termine,J.D.和Bryant,H.U.:Raloxifene[LY 139481 HCl]Prevents BoneLoss and Reduces Serum Cholesterol without Causing Uterine Hypertrophy inOvariectomized Rats；J.Clin.Invest.93:83-69,1994)；预防绝经后妇女、子宫切除妇女或者用LHRH激动剂或拮抗剂治疗的妇女的骨丢失；抑制精子成熟；治疗类风湿关节炎；预防阿尔茨海默氏病；治疗子宫内膜异位；治疗肌瘤；与LHRH类似物联合治疗肌瘤和子宫内膜异位；治疗激素依赖性肿瘤，如乳腺癌；肿瘤前列腺疾病。
另外，根据本发明的化合物基于它们的药理学特征对于男性和女性节育也是合适的。
本发明的化合物还可与天然维生素D3或者与骨化三醇类似物联合用于骨质降低或者作为导致骨质丢失的治疗(例如用糖皮质激素的治疗、化疗)的支持治疗。
最后，通式Ⅰ的化合物可以与孕酮受体拮抗剂或者与纯雌激素联合用于、特别是用于激素替代治疗中，并用于治疗妇科疾病和用于女性生育控制。
在EP-A 0 346 014中已经描述了同时、顺序或者独立包含雌激素和纯抗雌激素的治疗产品，用于绝经前或绝经后病症的选择性雌激素治疗。
通式Ⅰ化合物的给药量可在宽范围内波动，而且覆盖如何有效的量。根据待治疗的病症以及给药类型，化合物的给药量每日可为0.01-10mg/kg体重，优选为0.1-5mg/kg体重。对于人，该剂量相当于每日0.8-800mg，优选为8-400mg。
剂量单元根据本发明包含0.4-400mg的1种或多种通式Ⅰ化合物。
根据本发明的化合物及其酸加成盐适合用于制备药物组合物和制剂。药物组合物和药剂包含1种或多种根据本发明的化合物或其酸加成盐作为活性成分，并任选与其他药理学或药物学活性成分混合。药剂的制备是按已知方式进行的，其中可使用已知且常规的药物辅剂和其他常规使用的载体和稀释剂。
对于载体和辅剂，在以下文献中推荐或者指出用作药物、化妆品和相关领域的辅剂的物质是合适的Ullmans化工词典(Ullmans Encyclopediaof Technical Chemistry)，第4卷(1953)，第1-39页；Czetsch-Lindenwald出版的Journal of Pharmaceutical Sciences，第52卷(1963)，第918页，药物和相关领域的辅剂；Pharm.Ind.，第2版，1961，第72页Dr.H.P.Fiedler，药物、化妆品和相关领域的辅剂词典，Cantor KG,Aulendorf inWuerttemberg 1971。
化合物可口服或经非胃肠道给药，例如腹膜内、肌肉内、皮下或经皮给药。化合物也可植入在组织中。
对于口服给药，胶囊、丸剂、片剂、包衣片等是合适的。除活性成分外，剂量单元可包含药物相容性的载体，如淀粉、糖、山梨醇、明胶、润滑剂、硅酸、滑石等。
对于非胃肠道给药，活性成分可溶解或悬浮在生理相容性的稀释剂中。对于稀释剂，油是最经常使用的，其中可添加或不添加增溶剂、表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。可使用的油的例子有橄榄油、花生油、棉籽油、豆油、蓖麻油和芝麻油。
本发明的化合物也可以是缓释注射液或者植入剂的剂型，它们可配制成缓慢释放活性成分的制剂。
作为惰性物质，植入剂可包含例如可生物降解的聚合物或者合成的硅氧烷，例如硅橡胶。
另外，活性成分可经皮给药，例如制成药贴。
对于制备负载有通式Ⅰ的活性化合物并用于局部给药的阴道内系统(如阴道环)或者子宫内(子宫环、圈、IUD、Mirena)，有许多种聚合物都是合适的，例如硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯或者聚丙烯。
为使活性成分达到更好的生物利用度，化合物也可配制成环糊精笼形包含物。为此目的，化合物可与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物反应(PCT/EP95/02656)。
根据本发明，通式Ⅰ的化合物也可用脂质体进行包胶。
根据本发明的通式Ⅰ化合物如实施例所述制备。通过使用与实施例中所述的试剂类似的试剂并使用类似的方法，可制得通式Ⅰ的所有化合物。
游离羟基的醚化和/或酯化根据本领域普通技术人员已知的方法进行。
其中A代表直接键的通式Ⅰ化合物可通过例如类似于WO 98/07740和DE 1 98 06 357.1中所述的方法来制备。为引入侧链SK，首先将起始物5位上的苯基上的4-羟基转化为三氟甲基磺酰基氧基，然后进行钯催化，并在苯基上进行烷基化，以引入端官能基B(J.Org.Chem.,58,8,1993，第2201-2208页；Tetrahedron Lett.28:21,1987，第2387-2388页)。然后可如WO 98/07740或者DE 1 98 06 357.1中所述进行产生完整侧链SK的进一步处理。
5.28g的5-[4-(5-氯戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇在185ml乙基甲基酮中的溶液在100℃的浴温下与6.9g的碘化钠一起搅拌24小时。接着将其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗涤至中性，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩，并在丙酮/甲烷中结晶。得到5.86g的5-[4-(5-碘戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇晶体，其熔点为192-193℃。k)5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇1.7g的4,4,5,5,5-五氟戊基硫代乙酸酯在9ml甲醇中的溶液在室温下与1.36ml的30％甲醇钠甲醇溶液一起搅拌0.5小时。将该溶液逐滴添加在3g的5-[4-(5-碘戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇在35ml甲醇和35ml乙醚中的悬浮液内，然后在室温下搅拌4小时。真空蒸发浓缩至15ml，将其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗涤至中性，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发至干。得到3.38g的5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇晶体，其熔点为167-168℃。
5.0g的5-[4-(2-氯乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇在190ml的乙基甲基酮中的溶液在100℃的浴温下与7.24g的碘化钠一起搅拌28小时。接着将其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗涤至中性，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩，并在己烷/丙酮中结晶。得到5.9g的5-[4-(2-碘乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇晶体，其熔点为229-231℃。d)5-{4-[2-(甲基氨基)-乙氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇4.5g的5-[4-(2-碘乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇在100ml的2-甲氧基乙醇中的溶液在100℃的浴温下与7.2ml的40％甲胺水溶液一起搅拌2小时。接着将其添加在饱和食盐溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，洗涤至中性，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。得到2.7g的5-{4-[2-(甲基氨基)-乙氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇晶体，其熔点为184-187℃。e)5-[4-(2-{甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-丙基]-氨基}-乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇1.7g的5-{4-[2-(甲基氨基)-乙氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇在34ml的2-甲氧基乙醇中的溶液逐滴地与3.4ml的1-碘-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-丙烷混合，然后在140℃的浴温下搅拌1小时。接着将其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗涤至中性，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩，并在己烷/丙酮中结晶。得到1.1g的5-[4-(2-{甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-丙基]-氨基}-乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇晶体，其熔点为40-42℃。
0.7g的2-{5-[4-(5-碘戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-基氧基}-四氢吡喃在15ml丙酮中的溶液在室温下与392mg的硫代硫酸钾一起搅拌2小时。接着将其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗涤至中性，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩，并在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行色谱分离。得到550mg的S-{5-[4-(6-苯基-2-四氢吡喃基氧基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)苯氧基]戊基}-硫代乙酸酯晶体，其熔点为84-86℃。c)N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(6-苯基-2-四氢吡喃基氧基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺0.5g的S-{5-[4-(6-苯基-2-四氢吡喃基氧基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)苯氧基]戊基}-硫代乙酸酯在8ml甲醇和5ml四氢呋喃中的溶液在室温下与0.2ml的30％甲醇钠甲醇溶液一起搅拌0.5小时，然后加入0.25ml的2-溴-N-丁基-N-甲基-乙酰胺，并再搅拌1小时。接着将其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗涤至中性，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩，并在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行色谱分离。得到450mg的油状N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(6-苯基-2-四氢吡喃基氧基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺。d)N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺
400g的N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(6-苯基-2-四氢吡喃基氧基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺在11ml甲醇和1.1ml水中的溶液在100℃的浴温下与0.4g的草酸一起搅拌1小时。接着将其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗涤至中性，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发至干，并用戊烷重结晶。得到360mg的N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺晶体，其熔点为112-114℃。
1g的4-[2-四氢吡喃基氧基-6-(4-四氢吡喃基氧基苯基)-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基]-苯酚在14ml乙腈中的悬浮液在100℃的浴温下与342mg的碳酸钾和1g的1-碘-5-(4,4,5,5,5-五氟戊磺酰基)-戊烷一起回流21小时。接着真空蒸发浓缩，将其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗涤至中性，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩，并用乙醚重结晶。得到1.6g的2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊磺酰基)-戊基氧基)-苯基]-6-(4-四氢吡喃基氧基苯基)-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-基氧基}-四氢吡喃晶体，其熔点为108-110℃。g)6-(4-羟基-苯基)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇1.5g的2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊磺酰基)-戊基氧基)-苯基]-6-(4-四氢吡喃基氧基苯基)-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-基氧基}-四氢吡喃在34ml甲醇和3.4ml水中的悬浮液在100℃下与1.5g的草酸一起搅拌1小时。接着将其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗涤至中性，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩，并在硅胶上用己烷/乙醚进行色谱分离。得到924mg的6-(4-羟基-苯基)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇晶体，其熔点为168-170℃。实施例18N-丁基-2-{6-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-己亚硫酰基}-N-甲基-乙酰胺类似于实施例2中所述的方法，氧化0.4g的N-丁基-2-{6-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-己基硫基}-N-甲基-乙酰胺，然后得到394mg的N-丁基-2-{6-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-己亚硫酰基}-N-甲基-乙酰胺晶体，其熔点为72-73℃。
类似于实施例12a中所述的方法，1g的2-{5-[4-(6-氯己基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-基氧基}-四氢吡喃用1.07g的碘化钠取代，并制得1.1g的2-{5-[4-(6-碘己基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-基氧基}-四氢吡喃晶体，其熔点为108-110℃。c)S-{6-[4-(6-苯基-2-四氢吡喃基氧基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-己基}-硫代乙酸酯类似于实施例12b中所述的方法，1g的2-{5-[4-(6-碘己基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-基氧基}-四氢吡喃用549mg的硫代硫酸钾进行硫代乙酰基化，并制得916mg的S-{6-[4-(6-苯基-2-四氢吡喃基氧基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-己基}-硫代乙酸酯晶体，其熔点为98-100℃。d)N-丁基-N-甲基-2-{6-[4-(6-苯基-2-四氢吡喃基氧基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-己基硫基}-乙酰胺类似于实施例12c中所述的方法，0.8g的S-{6-[4-(6-苯基-2-四氢吡喃基氧基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-己基}-硫代乙酸酯与0.31g的2-溴-N-丁基-N-甲基-乙酰胺反应，形成632mg的N-丁基-N-甲基-2-{6-[4-(6-苯基-2-四氢吡喃基氧基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-己基硫基}-乙酰胺。e)N-丁基-2-{6-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-己基硫基}-N-甲基-乙酰胺类似于实施例12d中所述的方法，0.6g的N-丁基-N-甲基-2-{6-[4-(6-苯基-2-四氢吡喃基氧基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-己基硫基}-乙酰胺与0.6g的草酸反应，得到520mg的N-丁基-2-{6-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-己基硫基}-N-甲基-乙酰胺晶体，其熔点为103-105℃。
将0.24ml的2-噻吩基甲硫醇溶解在1ml甲醇中，于室温下逐滴与0.5ml的30％甲醇钠甲醇溶液混合，然后再搅拌15分钟。将该溶液滴加在由524mg的5-[4-(5-碘戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇(实施例8j)在5ml甲醇中组成的悬浮液内，然后在80℃的浴温下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，将其添加在半饱和的氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发浓缩。用己烷重结晶，得到451mg的6-苯基-5-{4-[5-(噻吩-2-基甲基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇，其熔点为178℃。
将1.8g含有N-甲基-吡咯烷酮杂质的甲基-(4,4,5,5,5-五氟戊基)-(5-{4-[6-苯基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基]-苯氧基}-戊基)-胺溶解在25ml甲醇和2.5ml水中，与1.85g的草酸混合，然后在50℃下搅拌90分钟。反应混合物冷却后，将其添加在稀氯化钠溶液中，用乙醚萃取3次，用水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发浓缩。残留物在硅胶上用二氯甲烷-甲醇进行梯度柱色谱分离，得到214mg的5-(4-{5-[甲基-(4,4,5,5,5-五氟戊基)-氨基]-戊基氧基}-苯基)-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇。起始物的制备4,4,5,5,5-五氟-戊基甲苯磺酸酯将6.4g的对甲苯磺酰氯添加至10ml吡啶中，逐滴地与5.44g的4,4,5,5,5-五氟-戊-1-醇在0℃下混合。在添加完成后，在室温下搅拌2小时。处理时，将反应混合物添加在冰冷的2N盐酸中，用乙醚萃取3次，用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行梯度柱色谱分离，得到8.7g的4,4,5,5,5-五氟-戊基甲苯磺酸酯，其为澄清液体。
权利要求
1.通式Ⅰ的苯并环庚烯 其中R1和R2相互独立地代表氢原子、羟基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的C1-C10烷酰基氧基、或者任选取代的C7-C15芳酰基氧基，SK代表侧链-A-B-Z，其中A代表直接键或者氧原子，B代表直链或者支链、任选取代并最多具有10个碳原子的亚烷基、亚烯基或者亚炔基，Z代表-D-SOX-E-G基团、氨基-NR7R8或者取代基G，其中D代表直接键或者基团-NR3(R4-),R3代表最多具有10个碳原子的直链或者支链烷基、烯基或炔基，而R4代表最多具有10个碳原子的直链或者支链并任选取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中氮原子也可插入在4-7元环系统中，x代表0、1或2E代表最多具有10个碳原子的直链或者支链并任选取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，G代表部分或者全部氟化的、最多具有5个碳原子的直链或支链烷基，任选被取代的芳基或杂芳基，氨甲酰基-C(O)-NR5R6其中R5和R6的定义与R7和R8的相同，卤原子或者氢原子，R7和R8相互独立地代表氢原子，支链或直链并任选部分氟化的最多具有14个碳原子的烷基、烯基或炔基，其中可插入1-3个杂原子-O-和-S-以及基团-NR9-而R9代表氢原子或者C1-C3烷基，任选在1或2个位置处被取代的芳基或者杂芳基，任选在1或2个位置处被取代的C3-C10环烷基，任选在1或2个位置处被取代的C4-C15环烷基烷基，任选在1或2个位置处被取代的C7-C20芳烷基，任选在1或2个位置处被取代的杂芳基-C1-C8烷基，或者任选被取代的氨基烷基，联苯基或者式-C(O)R10的基团，其中R10具有如上R7或R8的定义，R7和R8与它们所连接的氮原子形成5或6元饱和或者不饱和杂环，该杂环任选包含1或2个选自于氮、氧和硫的其他杂原子，而且任选被取代，以及在-A-B-Z中，如果A代表氧原子，而且Z代表G，则G不能是氢原子或者卤原子，或者如果A代表氧原子，而且Z代表氨基-NR7R8，其中R7和R8都代表甲基或者与氮原子形成吡咯烷环，则B具有至少3个碳原子。
2.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，R1和/或R2代表氢原子。
3.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，A是氧原子。
4.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，B是具有1-6个碳原子的直链亚烷基。
5.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，侧链SK选自于以下组中的侧链-O-(CH2)5S(CH2)3C2F5-O-(CH2)5SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)5SO2(CH2)3C2F5-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3C2F5-O-(CH2)5S(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)5SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)2-NH(CH2)OH-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)6S(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)6SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-CH3-O-(CH2)5-F-O-(CH2)4-F-O-(CH2)3-F-O-(CH2)2-F-O-(CH2)5-Cl-O-(CH2)4-Cl-O-(CH2)3-Cl-O-(CH2)2-Cl-O-(CH2)6S(CH2)3C2F5-O-(CH2)6SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)6SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5S(CH2)2-C3F7-O-(CH2)2-1-吡咯烷基-O-(CH2)4S(CH2)3C2F5-O-(CH2)4SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)4SO2(CH2)3C2F5-O-(CH2)4S(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)4SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5S(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)6S(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)6SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5S(CH2)-2-呋喃基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-呋喃基-O-(CH2)5SO2(CH2)-2-呋喃基-O-(CH2)5S(CH2)-2-噻吩基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-噻吩基-O-(CH2)5S(CH2)4-F-O-(CH2)5SO(CH2)4-F-O-(CH2)5S(CH2)3-CF3-O-(CH2)5SO(CH2)3-CF3-O-(CH2)5-N(CH3)-(CH2)3-C2F5-O-(CH2)5S(CH2)-苯基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-苯基-O-(CH2)5S(CH2)-对甲苯基-O-(CH2)5SO(CH2)-对甲苯基-O-(CH2)5S(CH2)-对-CF3-苯基-O-(CH2)5SO(CH2)-对-CF3-苯基-O-(CH2)5S-苯基-O-(CH2)5SO-苯基-O-(CH2)5S-(对甲苯基)-O-(CH2)5SO-(对甲苯基)-O-(CH2)5S-(对-CF3-苯基)-O-(CH2)5SO-(对-CF3-苯基)-O-(CH2)2-N(CH3)2。
6.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，侧链SK选自于以下组中的侧链-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3)H-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H-(CH2)5-1-吡咯烷基-(CH2)9S(CH2)3C2F5-(CH2)9SO(CH2)3C2F5-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5。
7.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，侧链SK选自于以下的部分通式 其中a是4、5或6；b是0、1或2；c是0、1或2；Rx是氢原子或C1-5烷基，Ry和Rz分别是氢原子，或者Rx和Ry一起代表亚烷基-(CH2)d-，其中d=2、3、4或5，而Rz是氢原子，或者Rx和Rz-起代表亚烷基-(CH2)e-，其中e=2、3、或4，而Ry是氢原子，以及U是未取代的乙基或者有1-5个氟化的乙基；或者侧链中的端取代基-(CH2)3-U被任选取代的芳基或者杂芳基置换，该芳基或者杂芳基直接或者通过单、二或三亚甲基连接在硫原子上。
8.如权利要求7所述的通式Ⅰ化合物，其中，SK是侧链-(CH2)5N(CH3)(CH2)3S(CH2)3C2F5。
9.如权利要求7所述的通式Ⅰ化合物，其中，SK是侧链-(CH2)5N(Rx)(CHRy)CH2S(CH2)3C2F5，其中Rx+Ry=-(CH2)3-。
10.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其是(4,4,5,5,5-五氟戊基)-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基}-硫醚(4,4,5,5,5-五氟戊基)-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基}-亚砜甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-丙基]-{2-[4-(6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-胺甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)-丙基]-{2-[4-(6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-胺S-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基}-硫代乙酸酯N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊亚硫酰基}-乙酰胺5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-[4-(2-{甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊亚硫酰基)-丙基]-氨基}-乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-[4-(2-{甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-丙基]-氨基}-乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-戊亚硫酰基}-乙酰胺N-丁基-2-[2-({2-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基)-乙亚硫酰基]-N-甲基-乙酰胺N-丁基-2-[2-({2-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基)-乙磺酰基]-N-甲基-乙酰胺6-(4-羟基-苯基)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇N-丁基-2-{6-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-己亚硫酰基}-N-甲基-乙酰胺N-丁基-2-{6-[4-(2-羟基-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-5-基)-苯氧基]-己基硫基}-N-甲基-乙酰胺6-(4-羟基-苯基)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-(4-羟基-苯基)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[4-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-丁基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[4-(吡啶-2-基甲基硫基)-丁基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(吡啶-2-基甲基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[6-(吡啶-2-基甲基硫基)-己基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[4-(4,4,5,5,5-五氟-戊亚硫酰基)-丁基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[4-(吡啶-2-基甲亚硫酰基)-丁基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[6-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-己基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[6-(4,4,5,5,5-五氟-戊亚硫酰基)-己基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[6-(吡啶-2-基甲亚硫酰基)-己基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(吡啶-2-基甲亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(呋喃-2-基甲基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(噻吩-2-基甲基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(呋喃-2-基甲亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(呋喃-2-基甲磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(噻吩-2-基甲磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(噻吩-2-基甲亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-七氟-戊基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-氟-丁基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-氟-丁亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4,4,4-三氟-丁基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4,4,4-三氟-丁亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-(4-{5-[甲基-(4,4,5,5,5-五氟戊基)-氨基]-戊基氧基}-苯基)-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-[4-(5-苄基硫基-戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-[4-(5-苄基亚硫酰基-戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-甲基-苄基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-甲基-苄基亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-苄基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-苄基亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-[4-(5-苯基硫基-戊基氧基)-苯基]-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-[4-(5-苯基亚硫酰基-戊基氧基)-苯基]-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-[4-(5-苯磺酰基-戊基氧基)-苯基]-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-叔丁基-苯基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-叔丁基-苯基亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-叔丁基-苯磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-苯基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-苯基亚硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇。
11.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物以及药物相容性的载体。
12.如权利要求1所述的通式Ⅰ化合物在制备药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明涉及通式Ⅰ的新型苯并环庚烯,其中R
文档编号A61P15/00GK1309635SQ99808794
公开日2001年8月22日 申请日期1999年7月19日 优先权日1998年7月18日
发明者罗尔夫·博尔曼, 约尔格·克罗尔, 赫尔曼·金策尔, 卡尔-海因里希·弗里策迈尔, 克里斯塔·黑格勒－哈通, 鲁道夫·克瑙特, 莫尼卡·莱斯尔, 罗斯玛丽·利希特纳, 尤基石格·尼希诺, 卡斯滕·保尔茨克, 马丁·施耐德 申请人:舍林股份公司