专利名称：新颖2,3,3a,4,9,9a－六氢－8－羟基－1h－苯并[f]吲哚,其制备方法及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明是有关新颖取代的2,3,3a,4,9,9a-六氢-8-羟基-1H-苯并[F]吲哚衍生物，其制备的方法及其作为药物组合物的用途。本发明的吲哚衍生物相当于式1 其中X表示单键、-O-、C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-NH-；R1表示氢、甲基、乙基或苯基；R2表示氢或甲基；R3表示氢、F、Cl、Br、羟基或甲氧基；R4表示氢、甲基或乙基；R5表示氢、甲基或乙基；R6表示氢、甲基或乙基；R7表示叔丁基、环己基、
n表示整数0或1；Y表示N或CH；Z表示O、NH或S；R8表示氢、甲基、F、Cl、Br或甲氧基；R9表示氢、甲基、F、Cl、Br或甲氧基。
本发明是有关各个立体异构体，其混合物及其与无机或有机酸，如HCl或HBr的相应的生理上合适的酸加成盐。
也申请保护对映体纯的化合物以及外消旋物。反式衍生物是优选的。
所述化合物为新颖的。1-(C1-8)烷基、(C1-8)烯基-及(C1-8)炔基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[F]吲哚由现有技术中是已知的[WO-91/00856,C.-H.Lin等人，J.Med.Chem.1993,36,1069-1083]。这些化合物的特征在于作为D2和5-HT1A激动剂并已知用于治疗许多精神病以及代谢失调症。相对地，在本申请的芳烷基-、芳氧基烷基-、烷氧基-、环烷基烷基-及叔丁基烷基化合物在现有技术中至今尚未提及。生物性质从现有技术中已知，因低血糖症、缺氧症、少氧症、外伤和局部缺血而发生的细胞伤害和功能丧失部分地是基于增加的突触活性。一系列的实验已表明，这类低血糖症和缺氧症导致感染细胞的大量去极化作用。这种去极化的结果，也使在细胞内钙的病原增加，并在神经元组织中另外有刺激性氨基酸的释放增加。电压依赖的钠管道在此连锁反应中具有关键作用。因此，通过将其阻断，有可能地防止细胞的去极化作用，因而降低通过电压依赖钙管道，并在神经元组织中另外通过NMDA-受体管道的钙流入量。再者，钠离子的降低流入细胞中防止了钙/钠交换器相互操作及输送钙进入细胞中。钠离子的降低流入细胞中也防止谷氨酸输送者的相互操作并释出谷氨酸[C.P.Taylor和B.S.Meldrum,Trends Pharmacol.Sci.,16,309-316(1995)；J.Urenjak和T.P.Obrenovitch Am.Soc.Pharmacol.Rev.48,21-67(1996)]。
所申请的化合物是电压依赖的钠管道的阻断剂。它是一种对树蛙毒素(BTX)具高亲和力(Ki＜1000nM浓度)的化合物，并从钠管道的结合部位上将其竞争性或非竞争性地置换。这种物质在阻断钠管道中呈现“用途依赖性”，即为使该物质结合到钠管道，钠管道必须先经活化。钠管道的最大阻断仅在重复刺激钠管道后达到。结果，该物质优选与经重复活化的钠管道结合。因此，该物质能优选作用在病理上过度刺激的身体部位上。
一种检测钠管道阻断作用的合适试验系统是BTX-结合至钠管道上[S.W.Postma和W.A.Catterall,Mol.Phamacol 25.219-227(1984)]以及膜片钳实验，它表明根据本发明的化合物是以“用途依赖性”方式电刺激钠管道及阻断方式[W.A.Catterall,Trends Phamacol.Sci.,8,57-65(1987)]。
再者，根据本发明的化合物，通过阻断因藜芦定诱生的谷氨酸释放已表明具有神经保护作用[S.Villauneva,P.Frenz,Y.Dragnic,F.Orrego，脑研究。461,377-380(1988)]。藜芦定是一种永久打开钠管道的毒素。结果，增加钠离子流入细胞中。藉助于上述连锁反应，在神经元组织中这种钠的流入导致增加谷氨酸的释放。本发明化合物拮抗这种谷氨酸的释放。
根据本发明的物质通过其对抗小鼠中因最大电击所引发的惊厥的保护作用而表示它具有抗惊厥性质[M.A.Rogawski和R.J.Porter,Pharmacol.Rev.42,223-286(1990)]，而神经保护性质在大鼠-MCAO-模式中的保护性作用而展现[U.Pschorn和A.J.Carter，中风脑血管疾病期刊6,93-99(1996)]。
也已描述，钠管道阻断剂可用以治疗循环性精神病(躁狂抑郁症)[J.R.Calabrese,C.Bowden,M.J.Woyshville；在精神药理学第4代进展(编者D.E.Bloom和D.J.Kupfer)1099-1111。纽约拉文出版社]。
因此，已表明，式1的1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-甲基-3-苯并吖辛因-10-醇可用以治疗基于由过度刺激所引起的功能性障碍原因的疾病。这些疾病包括如心律不齐、痉挛、心和脑的局部缺血及多种器官的神经退化疾病；这些包括，例如癫痫、低血糖症、低氧症、缺氧症、脑创伤、脑水肿、中风、产期的窒息、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、循环性精神症、压力过低、心肌梗塞、心律障碍、心绞痛、不同型态和病原的疼痛，如具有激发疼痛受体及冲动传送至CNS的伤害感受器疼痛或神经病痛。但因周围或中枢神经系统伤害造成的疼痛(例如切断术后、下身麻痹、疱疹或在糖尿病的多发性神经病)、因功能性障碍所引起的疼痛，例如因不良的血管调节所引起的偏头痛、由不良物理姿势所引起的背痛-包括身心过程如在焦虑的交感神经活化、在感情压力下的肌肉紧张。与此有关的，特别地，可作为局部麻醉剂的用途。配制剂的实例1．片剂组成本发明的活性物质20份重硬脂酸 6份重葡萄糖 474份重组份以通常方式处理，以生成重500毫克的片剂。在需要时，活性物质的含量可予以增加或降低而葡萄糖量因此降低或增加。
2．栓剂组成本发明的活性物质100份重粉末乳糖45份重可可脂 1555份重组份以通常方式处理，以形成重1.7克的栓剂。注射用溶液将本发明的活性物质以药物有效量加入，例如生理上可接受的起始溶液，如5％木糖醇或甘露糖醇，它是适于注射并由现有技术已知的，使用由
N-取代基由关键化合物2a、3a和3b与酰化剂反应而导入的，获得中间化合物11，及其后将其还原或通过关键化合物2a或3a或3b与烷化剂直接烷化或与醛反应而获得12并其后将其还原。流程图4表示通过关键化合物(-)-2a的实例的这些方法。流程图4 本发明的化合物然后可以在苯并吲哚部分结构中部位选择性地取代。实例是在流程图5中给定的化合物(-)-2b。流程图5 各种其它的方法的具体方式由本说明书对技术人员来说是显然的，但是清楚地指出，这些实施例和有关的描述仅仅作为说明，而不作为对本发明的限制。
母液由蒸发浓缩，以浓氨水调节成碱性并以200毫升乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相在MgSO4上干燥而溶剂在真空中除去。然后使用D-(+)-苹果酸分离出(+)-1S-反-甲氧基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-苹果酸盐((+)-6MA)。产量3.5克(25％)，熔点214℃,[α]D25=+46.1°(c=1，甲醇)。
以下是类似于实施例4方法获得(+)-1R-反式-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴盐((+)-2aBr)使用19.3克(51mmol)(+)-1R-反式-8-甲氧基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-苹果酸盐((+)-6MA)。产量14.4克(91％)，熔点＞250℃,[α]D25=+70.0°(c=1，甲醇)。
以下是类似于实施例6的方法获得反式-(±)-1-苄基-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(9a)使用0.21克(5.5mmol)LiAlH4和0.5克(1.6mmol)反式-(±)-1-苄基-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-2-酮(8a)。产量0.4克(85％)。
以下是类似于实施例7方法制备反式-(±)-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(10a)使用0.47克(1.6mmol)反式-(±)-1-苄基-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(9a)。得到0.32克(100％)10a呈油状。
以下是类似于实施例8方法制备反式-(±)-8-羟基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐(3aBr)使用0.32克(1.6mmol)反式-(±)-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(10a)。产量0.41克(95％)。
以下是类似于实施例9方法制备(-)-(1R,2′S)-反式-1-(2′-苄氧基)丙基-8-羟基-3a,4,4-三甲基2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((-)2cCl)使用5.9克(19mmol)(-)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((-)2aHBr)和3.8克(19mmol)(-)-S-2-苄氧基丙酸氯化物。产量3.2克(40％)，熔点＞250℃,[α]D25=(-)11.9°(c=1在甲醇)。(+)-(1S,2′S)-反式-1-(2′-苄氧基)丙基-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((+)2bHCl)使用1.6克(5mmol)(+)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((+)2aBr)和1.0克(5.0mmol)(-)-S-2-苄氧基丙酸氯化物。产量1.3克(63％)，熔点236℃,[α]D25=(+)124.8°(c=1在甲醇)。(+)-(1S,2′R)-反式-1-(2′-苄氧基)丙基-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((+)2cHCl)使用1.6克(5mmol)(+)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((+)2aBr)和1.0克(5mmol)(+)-R-2-苄氧基丙酸氯化物。产量1.0克(48％)，熔点＞250℃,[α]D25=(+)12.7°(c=1在甲醇)。(+)-(1S,2′S)-反式-8-羟基-1-(2′-甲氧基-2″苯基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((+)2dHCl)使用1.6克(5mmol)(+)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴盐((+)2aBr)和0.9克(5mmol)(+)-S-2-甲氧基苯基乙酸氯化物。产量0.9克(45％)，熔点＞250℃,[α]D25=(+)174.2°(c=1在甲醇)。(-)-(1R)-反式-8-羟基-1-(2′-苯氧基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((-)2eHCl)使用1.6克(5mmol)(-)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((-)2aHBr)和0.8克(6mmol)2-苯氧基乙酸氯化物。产量0.9克(46％)，熔点248℃,[α]D25=(-)69.3°(c=1在甲醇)。(+)-(1S)-反式-8-羟基-1-(2′-苯氧基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[]f]吲哚-盐酸盐((+)2eHCl)使用1.6克(5mmol)(+)-1S-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((+)2aHBr)和0.8克(6mmol)2-苯氧基乙酸氯化物。产量1.2克(62％)，熔点245℃,[α]D25=(+)71.5°(c=1在甲醇)。反式-(±)-8-羟基-1-(2′-(2″-苯氧基)乙氧基)乙基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-草酸盐(3eOX)使用0.2克(0.74mmol)反式-(±)-8-羟基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐(3aBr)和0.2克(0.93mmol)2-(2′-苯氧基)乙氧基)乙酸氯化物。碱以醚化草酸转化成草酸盐。产量0.16克(55％)，熔点181℃。顺式-(±)-8-羟基-1-(2′-(2″-苯氧基)乙氧基)乙基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-草酸盐(3fOX)使用0.63克(2.3mmol)顺式-(±)-8-羟基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴盐(3bHBr)和0.5克(2.6mmol)2-(2′-苯氧基)乙氧基)乙酸氯化物。碱以醚化草酸转化成草酸盐。产量0.3克(33％)，熔点176℃。
以下是类似于实施例10方法制备(-)-(1R,2′S)-反式-1-(2′-(2″,6″-二氟苄氧基)丙基-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((+)2gC17HCl)使用1.5克(4.7mmol)(-)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((-)2aBr)和1.0克(4.6mmol)(-)-S-2-(2′,6′-二氟苄氧基)丙酸。产量1.3克(63％)，熔点260℃,[α]D25=(-)33.8°(c=1在甲醇)。(1RS,2′S)-反式-1-(2′-苄氧基)丙基-8-羟基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-草酸盐(3cOX)使用0.2克(0.74mmol)反式-(±)-8-羟基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐(3aBr)和0.13克(0.74mmol)(-)-S-2-(苄氧基)丙酸。碱以醚化草酸转化成草酸盐。产量0.13克(46％)，熔点193℃。(1RS,2′S)-顺式-1-(2′-苄氧基)丙基-8-羟基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-草酸盐(3dOX)使用0.46克(1.7mmol)顺式-(±)-8-羟基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐(3bBr)和0.31克(1.7mmol)(-)-S-2-(苄氧基)丙酸。碱以醚化草酸转化成草酸盐。产量0.25克(38％)。
以下是类似于实施例11方法制备(+)-(1S)-反式-8-羟基-1-(2′-(2″-苯氧基)乙氧基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((-)2hHCl)使用3.1克(10mmol)(+)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((-)2aHBr)和2.2克(11mmol)2-(2-苯氧基)乙氧基)乙基氯。产量3.2克(74％)，熔点186℃,[α]D25=(+)71.4°(c=1在甲醇)。(+)-(1S)-反式-8-羟基-1-(2′-(2″-(8-喹啉氧基)乙氧基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((-)2iHCl)使用1.25克(4mmol)(+)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((+)2aHBr)和1.2克(4mmol)2-(2′-(8-喹啉氧基)乙氧基)乙基氯。产量0.8克(40％)，熔点167℃,[α]D25=(+)44.2°(c=1在甲醇)。(-)-(1R)-反式-8-羟基-1-(2′-(2″-(8-喹啉氧基)乙氧基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚((-)2i)使用1.25克(4mmol)(-)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((+)2aBr)和1.2克(4mmol)2-(2′-(8-喹啉氧基)乙氧基)乙基氯。游离碱从乙酸乙酯/环己烷中再结晶。产量0.7克(39％)，熔点163℃,[α]D25=(-)84.8°(c=1在甲醇)。
以下是类似于实施例12方法制备(-)-(1R)-反式-1-(3-呋喃基)甲基-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((-)2jHCl)使用0.93克(4mmol)(-)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚((-)2a)和0.6毫升(7.2mmol)3-呋喃甲醛。产量0.7克(50％)，熔点＞250℃,[α]D25=(-)102.3°(c=1在甲醇)。
以下是类似于实施例13方法制备(-)-(1R,2′R)-反式-1-(2′-苄氧基)丙基-7-氯-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((-)21HCl)和(-)-(1R,2′R)-反式-1-(2＇-苄氧基)丙基-5-氯-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[]f]吲哚-盐酸盐((-)2mHCl)使用0.42克(1.0mmol)(-)-(1R,2′S)-反式-1-(2′-苄氧基)丙基-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((-)2cCl)和0.13克(1.1mmol)N-氯代琥珀酰亚胺。获得0.1克(22％)(-)-21HCl，熔点234℃,[α]D25=(-)117.5°(c=1在甲醇)和0.17克(38％)(-)-2mHCl，熔点252℃,[α]D25=(-)126.7°(c=1在甲醇)。
列入本申请所要求优选权的德国专利申请19834714.6的公开内容作为参考。
权利要求
1．2,3,3a,4,9,9a-六氢-8-羟基-1H-苯并[f]吲哚衍生物，其制备方法及其作为药物组合物的用途，本发明的吲哚衍生物相当于通式1 其中X表示单键、-O-、C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-NH-；R1表示氢、甲基、乙基或苯基；R2表示氢或甲基；R3表示氢、F、Cl、Br、羟基或甲氧基；R4表示氢、甲基或乙基；R5表示氢、甲基或乙基；R6表示氢、甲基或乙基；R7表示叔丁基、环己基、 n表示整数0或1；Y表示N或CH；Z表示O、NH或S；R8表示氢、甲基、F、Cl、Br或甲氧基；R9表示氢、甲基、F、Cl、Br或甲氧基。
2．根据权利要求1的化合物，其特征在于，它以反式存在。
3．一种医药物制剂，其特征在于，它含有权利要求1的化合物及其酸加成盐以及传统的助剂和载体。
4．根据权利要求1的化合物的用途，它用作药物组合物。
5．根据权利要求1的化合物的用途，它用于制备拮抗谷氨酸释放的药剂。
6．根据权利要求5的用途，它用于制备治疗心律不齐、痉挛、心和脑局部缺血及神经退化疾病的药剂。
7．根据权利要求5的化合物的用途，它用于制备治疗以下疾病的药剂癫痫、低血糖症、低氧症、缺氧症、脑创伤、脑水肿、中风、产期窒息、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、循环性精神症、压力过低、心肌梗塞、心律障碍、心绞痛、不同器官的疼痛，特别地治疗神经痛。
8．根据权利要求4的用途，它用于制备局部麻醉的制剂。
9．一种制备式1化合物的方法，其特征在于，氮是通过本身由现有技术已知的方法由通式2或3的离析物与酰化剂反应而进行的，其中Y表示脱离基，它可取代氮，形成式11的相应中间产物，及然后它也可由本身由现有技术已知的方法还原，以形成式1的相应吲哚衍生物 并分离通式1的反应产物。
10．一种制备通式1的化合物的方法，其特征在于，氮是通过通式2或3的离析物与烷化剂反应而进行的，其中Z表示脱离基，其可取代氮，它是经本身由现有技术已知方法而反应 并分离反应产物。
11．一种制备通式1化合物的方法，其特征在于，氮是通过通式2或3的离析物与醛反应而进行的，以形成式12的中间产物并且它可通过本身由现有技术已知的方法进行还原，形成通式1的最终产物，并经分离。
全文摘要
本发明是有关取代的2,3,3a,4,9,9a－六氢－8－羟基－1H－苯并[F]吲哚,其制备方法及其作为药物组合物的用途。本发明的吲哚衍生物相当于式1。
文档编号A61P25/28GK1310707SQ99808970
公开日2001年8月29日 申请日期1999年7月22日 优先权日1998年7月31日
发明者马赛厄斯·格劳尔特, 克里斯托弗·霍恩克, 阿德里安·卡特, 沃尔夫－迪特里希·贝克特尔, 托马斯·韦瑟, 雷纳·帕鲁克, 尤维·普肖恩 申请人:贝林格尔英格海姆法玛公司