专利名称：苯并噁嗪和苯并噻嗪衍生物以及它们在药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并恶嗪和苯并噻嗪衍生物、以及它们的制备方法和在药物中的应用。
在人细胞中存在至少3种形式的一氧化氮合成酶，该酶可将精氨酸转化为一氧化氮(NO)和瓜氨酸。已鉴别出两种组成型NO合成酶(NOS)，它们是存在于脑(ncNOS或者NOS1)和内皮(ecNOS或者NOS3)中的Ca/钙调蛋白依赖性的酶。另一种同工酶是可诱导的NOS(iNOS或者NOS2)，其实际上是非Ca++依赖性的酶，并可通过用内毒素或其他物质活化不同的细胞来诱导。
因此，NOS抑制剂、特别是NOS1、NOS2或NOS3的选择性抑制剂适合于治疗被细胞中病理浓度的NO诱发或加重的不同疾病。许多综述文章都提供了有关NO合成酶的作用以及抑制剂的信息。例如可参见Drugs 1998,1,321或者Current Pharmac.Design 1997,3,447。
已知有不同的化合物可作为NOS抑制剂。例如，已有人描述了精氨酸衍生物、氨基吡啶、环脒衍生物、苯基咪唑类化合物等。文献中尚未公开1,4-苯并恶嗪和1,4-苯并噻嗪可抑制一氧化氮合成酶。
现在发现，与已知的化合物相比，根据本发明取代的杂环可特别有利地用作药物。
本发明涉及式Ⅰ的化合物、及其互变体和异构体和盐 其中X是O、SOm或Se,R1是-(CHR9)n-NR7-A-NR8-B,R2是氢或者R1和R2与相邻的两个碳原子一起形成5、6、7或8元环，该环可为单环或多环、饱和或不饱和的，其中的1或2个CH2基团可被氧或羰基置换，而且其可被-(CHR9)r-NR7-A-NR8-B或者C1-4烷基取代；R3代表氢、卤素、NO2、氰基、CF3、-OCF3、-S-R9、-O-R9、C3-7环烷基、-NR9-C(=NR10)-R11、-NH-CS-NR12R13、-NH-CO-NR12R13、-SO2NR12R13、-CO-NR12R13、-CO-R14、NR15R16、C6-10芳基，该芳基任选地被卤素、氰基、C1-4烷基、-S-R9、或-O-R9取代，带有1-4个氧、硫或氮原子的5或6元杂环，C1-6烷基，其任选地被卤素、-OR9、-SR9、-NR12R13、=NR12、=NOC1-6烷基、=N-NH芳基、苯基、C3-7环烷基或者5或6元杂环取代，C2-6烯基，其任选地被卤素、CONH2、C≡N或苯基取代，C2-6炔基，其任选地被卤素、CONH2、C≡N或苯基取代，R4代表氢或酰基；R5和R6相互独立地代表氢、C3-7环烷基、苯基、C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基，这些基团都可被卤素、OH、O-C1-6烷基、SH、S-C1-6烷基、NR15R16、带有1-3个N、O或者S原子的5或6元杂芳基、苯基或者C3-7环烷基取代；R7代表氢、任选地被苯基取代的C1-6烷基、COOC1-6烷基或CO-C1-6烷基；R8代表氢、任选地被苯基取代的C1-6烷基、COOC1-6烷基或CO-C1-6烷基；A代表直链或支链C1-6亚烷基、直链或支链C1-6亚烯基或-(CH2)p-Q-(CH2)q-,B代表氢或者-(CH2)p-U,Q代表C3-7环烷基、茚满基、带有1-2个N、O或S原子的5、6或7元饱和杂环烷基、C6-10芳基或者带有1-3个N、O或S原子的5或6元杂芳基，它们可与苯稠合，U代表氢、任选被卤素取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、茚满基、C7-10二环烷基、C6-10芳基或带有1-3个N、O或S原子的5或6元杂芳基，其可与苯稠合，其中芳基和杂芳基可被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、NO2、NH2、N(C1-4烷基)2、氰基、CONH2、-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、SO2NH2、OH、苯氧基或COOC1-4烷基取代，或者R8和B与氮原子-起形成5-7元饱和杂环，该杂环可包含其他氧、氮或硫原子，而且可被C1-4烷基、苯基、苄基、或苯甲酰基取代，或者形成不饱和的5元杂环，其可包含1-3个氮原子，而且可被苯基、
C1-4烷基或卤素取代，或者R7和A与氮原子一起形成5-7元包含杂环，其可包含其他的氧、氮或硫原子，或者形成不饱和的5元杂环，其可包含1-3个氮原子，m代表0、1或2,n和r代表0、1-6,p和q代表0-6,R9和R10代表氢或C1-6烷基；R11代表C1-6烷基、-NH2、-NH-CH3、-NH-CN、任选被卤素、C1-4烷基或CF3取代的C6-10芳基、或具有1-4个氮、硫或氧原子的5或6元杂芳基，该杂芳基可任选地被卤素、C1-4烷基或CF3取代；R12和R13代表氢、C1-6烷基、任选被卤素或C1-4烷基取代的苯基、任选被卤素或C1-4烷基取代的苄基或者C3-7环烷基，R14代表氢、羟基、C1-6烷氧基、苯基、任选被CO2H、CO2C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、NR15R16、CONR12R13或苯基取代的C1-6烷基、或者任选被苯基、氰基、CONR12R13或CO2C1-4烷基取代的C2-6烯基，R15和R16代表氢、C1-6烷基、苯基或苄基；或者R15和R16与氮原子一起形成饱和5、6或7元环，该环可包含其他的氮、氧或硫原子，而且可被C1-4烷基、苯基、苄基或苯甲酰基取代；其中如果X=O,R6代表甲基，而且R2、R3、R4和R5代表氢，则R1不是6-((4-氨基苄基)氨基甲基)、6-((4-二甲基氨基苄基)氨基甲基)、6-((4-氨基苄基)(叔丁基氧基羰基)氨基甲基)、6-((4-二甲基氨基苄基)(叔丁基氧基羰基)氨基甲基)。
上述通式的化合物可以互变异构体、立体异构体或几何异构体的形式存在。本发明还包括所有可能的异构体，如E-和Z-异构体、S-和R-对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及它们的混合物，包括式Ⅰa和Ⅰb的互变化合物 或 Ⅰa Ⅰb生理学上可接受的盐可用无机和有机酸来形成，例如草酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、乙酸、马来酸、酒石酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。
对于形成酸基的盐，无机或有机碱也是合适的，它们可以是形成生理学上可接受的盐中的已知者，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙，氨，胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三(羟甲基)-甲基胺等。
在各种情况下，烷基代表直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、正己基、仲己基、庚基、或辛基。
如果烷基U是被卤素取代的，其在一个或多个位置处可以是卤化和全卤化的，例如三氟甲基和三氟乙基。
烯基和炔基取代基优选包含一个双键，而且在各种情况下为直链或支链的。例如，可使用以下基团乙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、4-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基。
环烷基分别定义为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。对于二环化合物，例如可以是二环庚烷和二环辛烷。
卤素分别代表氟、氯、溴或碘。
芳基分别定义为萘基或苯基，它们可在1个或更多个位置处被相同或不同的基团取代。
杂芳基可通过杂原子或碳原子连接，例如是以下的5或6元环杂芳香化合物咪唑、吲哚、异恶唑、异噻唑、呋喃、恶二唑、恶唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡啶、吡唑、吡咯、四唑、噻唑、三唑、噻吩、噻二唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并恶唑、异喹啉、喹啉。对于杂芳基，2-C1-6烷基-3-氨基-1,4-苯并恶嗪和2-C1-6烷基-3-酮基-1,4-苯并恶嗪也是合适的。
作为杂芳基定义中的R11，其可以是噻吩基。
对于饱和的杂环，例如可以是哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、六氢吖庚因和哌嗪。杂环可在1-3个位置处被C1-4烷基或任选被卤素取代的苯基、苄基或苯甲酰基取代。例如，可以是N-甲基哌嗪、2,6-二甲基吗啉、苯基哌嗪或4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶。
如果-NR8B或-NR7-A-与氮原子一起形成不饱和杂环，例如可以是咪唑、吡咯、吡唑和三唑。
对于恶嗪或噻嗪2位处的取代基R5和R6，优选是简单取代，其中取代基R6特别是C1-6烷基，而取代基R5特别是氢。
取代基Q可通过任何点处的碳原子或者通过氮原子来连接。
如果R1和R2与相邻的两个碳原子一起形成环，则该环可在苯并恶嗪或苯并噻嗪的5,6-或6,7-或7,8-位置上，而且具有以下通式 其中E代表饱和或不饱和C3-8亚烷基，该基团可在1-2个位置处被-(CHR9)r-NR7-A-NR8B取代，任选在1-2个位置处被C1-4烷基取代，而且其中1或2个CH2基团可被氧或羰基或其衍生物置换，所述亚烷基可包括稠合的苯环例如茚满，或者以二环化合物的形式存在如二环庚烷。
对于结构E，可例如是以下基团 对于羰基衍生物，例如=NOH、=N-OC1-6烷基、=NH-NH2、=N-NH-苯基是合适的。
优选的是，芳香化合物的两个相邻碳原子是由C1-6亚烷基连接至3-8元、特别是5-6元不饱和环上的，该环可在任何位置处被取代。特别是E代表饱和或不饱和C5-6亚烷基，其被-(CHR9)r-NR7-A-NR8B取代，其中r特别代表0。
酰基R4是从特别是直链或支链C1-6脂族羧酸衍生的，所述羧酸例如是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三甲基乙酸或己酸，或者是从已知的苯磺酸和C1-4烷磺酸类化合物衍生的，所述苯磺酸可被卤素或C1-4烷基取代，例如是甲磺酸、对甲苯磺酸。
X的优选实施方案是S和O。
在各种情况下，R4、R7和R8优选代表氢，而R3的优选实施方案是氢。
n优选不等于0。
取代基R7和R8优选代表氢。
A的优选实施方案特别是直链或支链C1-6亚烷基或者-(CH2)p-Q-(CH2)q-，其中p和q在各种情况下特别是代表1-4。
U的优选实施方案是氢、任选被卤素取代的C1-6烷基、C3-7环烷基或者被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、NO2、NH2、N(C1-4烷基)2、氰基、CONH2、-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、SO2NH2、OH、苯氧基或COOC1-4烷基取代的苯基。
本发明还涉及根据本发明之化合物在制备用于治疗疾病的药物中的应用，所述疾病是由病理浓度下一氧化氮的作用诱发的。这些疾病包括神经变性疾病、炎性疾病、自体免疫性疾病和心血管疾病。
例如，所述疾病可以是脑缺血、缺氧和其他与炎症有关的神经变性疾病，如多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化和相当的硬化疾病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，Korksakoff病，癫痫，呕吐，紧张，睡眠紊乱，精神分裂症，抑郁，偏头痛，低血糖症，痴呆如阿尔茨海默病、HIV痴呆和早老性痴呆。
它们还适合于治疗心血管系统的疾病以及治疗自体免疫和/或炎性疾病，例如高血压、ARDS(成年呼吸窘迫综合症)、脓毒病或脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、骨盆/肠的炎性疾病(肠疾病)、软膜蛛网膜炎、肾小球性肾炎、急性和慢性肝病、排斥反应(例如同种心脏、肾或肝移植)导致的疾病或炎性皮肤疾病如牛皮癣等。
根据其作用模式，本发明的化合物对于抑制神经元NOS是特别适合的。
为以药物的形式使用本发明的化合物，应以药物制剂的形式施用它们，该制剂除活性成分外还包含适用于肠道或非胃肠道给药的载体、辅剂和/或添加剂。可以固体形式如胶囊或片剂、或者以液体形式如溶液、混悬剂、甘香酒剂、气雾剂或乳剂通过口服或舌下途径给药，或者以栓剂形式通过直肠给药，或者是注射液的形式，其可任选地通过皮下、肌肉内或静脉内途径使用，或者以气溶胶基或透皮给药系统的形式局部给药或者鞘内给药。对于所希望之药物制剂中的辅剂，本领域技术人员已知的惰性有机和无机载体介质都是合适的，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。另外，还可任选地包含防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂或改变渗透压的盐或缓冲剂。
对于非胃肠道给药，特别合适的是注射液或混悬液，尤其是活性化合物在多羟乙基化蓖麻油中的水溶液。
对于载体系统，可使用表面活性剂如胆酸的盐或者动物或植物磷脂、以及它们的混合物和脂质体或它们的组成成分。
对于口服给药，特别合适的是带有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂的片剂、包衣片或胶囊，所述载体或粘合剂例如是乳糖、玉米或马铃薯淀粉。也可以液体形式给药，例如任选添加甜味剂的汁液。
活性成分的剂量可根据给药方法、患者的年龄和体重、待治疗疾病的类型和严重程度以及类似的因素而变化。日剂量为1-2000mg，优选为20-500mg。该剂量可以作为单独剂量一次给药，或者分为2个或更多个日剂量。
可根据Bredt和Snyder的方法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1989)86,9030-9033)来测定通式Ⅰ化合物及其生理学上可接受的盐的NOS抑制作用。
根据本发明的化合物的制备是如下进行的使通式Ⅱ的化合物或其盐与氨或伯胺反应， ⅡaⅡb其中R1、R2、R3、R5、R6和X的含意如上所述，Z是氧或硫，而R代表C1-6烷基，存在的氨基任选地在中间步骤中保护，然后任选地酰化，分离异构体或形成盐。
与氨的反应可在高压釜中于压力和低温(-78℃)下进行，其中氨过量，或者通过在甲醇中于室温下搅拌进行，所述甲醇已用氨饱和。优选使硫代内酰胺反应。如果与胺进行反应，首先由内酰胺或硫代内酰胺产生作为中间化合物的亚氨基醚或亚氨基硫醚(例如与碘甲烷或硫酸甲酯)，而后者与相应的胺或其盐反应，其中可分离或不分离中间化合物。对于氨基保护基，例如氨基甲酸酯是合适的，如叔丁氧基羰基、苯甲酰基羰基或乙酰基。
在前体步骤中，任选地氧化硫醚，皂化酯，酯化酸，醚化或酰化羟基，酰化、烷基化、重氮化、卤化胺，引入或还原NO2，与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应，分离异构体或形成盐。
酯基的皂化是通过碱性或酸性水解来进行的，其在碱金属氢氧化物存在下在乙醇或其他醇类溶剂中或者使用酸如盐酸在室温或高至反应混合物之沸点温度的温度下进行，任选地进一步处理氨基苯并恶嗪或氨基苯并噻嗪的盐。
羧酸的酯化是按照本领域技术人员已知的方式用重氮甲烷或相应的醇在酸或者在活化酸衍生物的存在下进行。对于活化酸衍生物，例如酰氯、酸性咪唑烷或酸酐是合适的。
酯基转化为醇的还原反应是按照本领域技术人员已知的方式用DiBAH在合适的溶剂中于低温下进行的。用胺使苯甲醛进行还原性胺化并同时添加硼氢化物可产生苄胺。用合适的二胺，在添加相同或不同的醛后，可制得对称或不对称的氨基化合物。
另外，可通过亲电芳香取代来引入硝基或卤素，特别是溴。在此情况下产生的混合物可用常规方法分离，例如使用HPLC法。如果存在腈，可根据已知方法将其皂化或者可将其转化为相应的胺、四唑或偕胺肟，或者通过攻击经取代的苯胺或胺将其转化为经取代的脒。
在Ⅱa型的内酰胺中成功地使用了Friedel-Crafts酰化反应，然后将内酰胺选择性地转化为硫代内酰胺。
硝基或者任选地氰基转化为氨基的还原反应是在极性溶剂中于室温或更高温度下通过加压催化氢化来进行的。对于催化剂，如Raney镍的金属或者任选地在硫酸钡存在时或者在载体上的钯或铂贵金属催化剂是合适的。不用氢，还可按照已知方式使用甲酸铵或甲酸。也可使用还原剂如氯化锡(Ⅱ)，诸如任选地在重金属盐存在时的复合金属氢化物。可有利地在还原反应之前引入酯基。对于硝基，可使用在乙酸中用锌或铁的还原反应。
如果希望对氨基或CH-酸性碳位置进行单或多烷基化，可例如根据常规方法用烷基卤化物进行烷基化反应。用第二个等价碱或者合适的保护基团保护作为阴离子的内酰胺基团有时是必须的。
氨基的酰化反应按照常规方法例如使用酰氯或酸酐进行，任选存在碱。
通过氨基引入卤素如氯、溴或碘也可例如根据Sandmeyer的方法用重氮盐来进行，该重氮盐是在亚硝酸盐与氯化Cu(Ⅰ)或溴化Cu(Ⅰ)反应或者与碘化钾反应时作为中间产物形成的，在前一个反应中存在相应的酸如盐酸或氢溴酸。
苄醇可按照常规方法用甲磺酰氯转化为相应的苄基卤化物。
NO2基团的引入可通过多种硝基化法来进行。例如，在惰性溶剂例如卤代烃、或者在硫烷或冰乙酸中可用硝酸盐或用四氟硼酸硝来进行。也可在-10℃至30℃的温度下用例如在水或浓硫酸中的硝酸来引入。
可根据常规方法如结晶、色谱或形成盐，将异构体混合物分离为对映体或E/Z-异构体。对映体还可通过在手性相中的色谱法或者通过立体选择性合成法来得到。
盐的产生是按照常规方法进行的，其中将通式Ⅰ化合物的溶液与等量的酸或过量酸混合，所述酸任选在溶液中，然后分离沉淀物或者按照常规方法处理溶液。
用仲胺对苄基卤化物的亲核取代产生相应的苄胺。
通式Ⅱa(Z=S)的硫代内酰胺是在合适的溶剂中例如用五硫化二磷(P4S10)或Lawesson试剂(2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-dithiaphosphetane-2,4-二硫醚)由内酰胺制得的，而通式Ⅱb的化合物可通过例如与Meerwein试剂(四氟硼酸三甲氧翁)的反应来制得。如果没有描述起始化合物的制备，则其后者是已知的并可市售得到，或者可类似于已知化合物或者根据已描述的方法来制备。
本发明还涉及式Ⅱa和Ⅱb的中间化合物及其盐 Ⅱa Ⅱb其中R1、R2、R3、R5、R6和X的定义如上所述，Z为氧或硫原子，而R代表C1-6烷基。
通式Ⅱa化合物的制备可例如用以下方法制备通式Ⅲ的化合物与通式Ⅳ的化合物反应， 其中R1-R3与上述含意相同， 其中R5和R6与上述含意相同，而Y是反应性羰基如酰氯、腈、羧酸酯，然后任选地进行还原性环化，或者还原性环化通式Ⅴ的化合物。 可例如根据Chem.Pharm.Bull.1991,39,2888以及其中提到的文献中所描述的方法通过重排相应的二甲基氨基硫代氨基甲酸酯来制得Ⅲ型芳香硫醇。
取代基R1-R3的引入可在通式Ⅲ或Ⅱ化合物的阶段来进行。
对于制备通式Ⅱ化合物，可还原性胺化相应的1,4-苯并恶嗪-3-酮或1,4-苯并噻嗪-3-酮的醛或酮。这也可用合适选择的二胺在两个位置处进行。二胺也可与1,4-苯并恶嗪-3-酮的醛反应，而且同时与合适选择的其他醛反应。如果引入杂芳基Q，则可亲核取代相应的卤代衍生物。如果存在伯胺或仲胺基团，中间保护它们是有利的，例如通过引入叔丁氧基羰基，该基团可通常根据形成脒的方法来脱除。如上所述从中间产物制备药理活性化合物。
新化合物通过一种或多种以下方法来鉴别熔点、质谱、红外光谱、核磁共振光谱(NMR)。NMR光谱是用Bruker 300MHz装置来测定的；(氘化)溶剂分别如下示出并简写为CDCl3(氯仿)，DMSO(二甲基亚砜)。变化用δ和ppm表示。br代表宽的信号；m代表多重多个信号；s代表单峰；d代表双重峰；dd代表两个双重峰；tr代表三重峰；q代表四重峰；H代表氢质子；J代表偶联常数。另外，THF代表四氢呋喃；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；MeOH代表甲醇；EE代表乙酸乙酯；ml代表毫升；RT代表室温。所有溶剂都是pA.级别，除非另有说明。所有反应都是在保护气体下进行，除非是水溶液。
以下将通过实施例来描述一些前体物质、中间产物和产物的制备。起始化合物(1)A1如DE-198 26 232.9所述合成6-甲酰基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮、以及6-甲酰基-2-乙基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮和6-甲酰基-2-丙基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮。6-((3-氨基甲基)苄基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮以及6-(间-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基氨基甲基)苄基氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮在4ml甲醇和2ml THF的混合物中溶解382mg的6-甲酰基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮，然后与136mg的3-(氨基甲基)苄基胺混合。在室温下搅拌30分钟，然后添加101mg的硼氢化钾。在室温下12小时后，将其倾倒至水中，用乙酸乙酯萃取三次，然后用盐水洗涤有机相。用硫酸镁干燥，然后蒸发浓缩。得到455mg的粗产物，其用保护基保护，然后用色谱法分离成单个化合物。
按照相同的方式制备以下化合物6-((4-氨基甲基)苄基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮以及6-(对-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基氨基甲基)苄基氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-(3-氨基丙基-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(3-[N-甲基-氨基]-丙基-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(3-{[N-3-氯苄基]-氨基丙基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-3-氯苄基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-2-噻吩基甲基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(5-{[N-3-氯苄基]-氨基-正戊基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(6-{[N-3-氯苄基]-氨基-正己基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-4-氟苄基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-3-三氟苄基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-邻羟基苄基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(5-{[N-异丙基]-氨基-正戊基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-异丙基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(3-{[N-异丙基]-氨基-正丙基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-环丙基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-环戊基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-(环己基)-甲基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-(环丙基)-甲基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-2,2,2-三氟乙基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-4,4,4-三氟丁基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮由6-酮基-6,7,8,9-四氢-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮；6-{[4-氨基-正丁基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮6-{[5-氨基-正戊基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮6-{3-氨基甲基-苄基氨基}-6,7,8,9-四氢-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮6-{[4-(N-异丙基氨基)-正丁基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮6-{[5-(N-异丙基氨基)-正戊基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮由6-酮基-6,7-亚丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮；6-{[4-氨基-正丁基]-氨基}-6,7-亚丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-{[5-氨基-正戊基]-氨基}-6,7-亚丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-{[4-(N-异丙基氨基)-正丁基]-氨基}-6,7-亚丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-{[5-(N-异丙基氨基)-正戊基]-氨基}-6,7-亚丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-{3-氨基甲基-苄基-氨基}-6,7-亚丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮由1,3-环己基-二-甲基胺6-((3-氨基甲基-环己-1-基)甲基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮和6-(3-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基氧基甲基)-环己-1-基甲基氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮由二胺6-(ω-氨基丁基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-(ω-氨基戊基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-(ω-氨基己基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮A26-((3-[4-硝基苄基]-氨基甲基)-苄基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮在10ml甲醇和5ml THF的混合物中溶解573mg的6-甲酰基-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮，然后与0.382ml的3-(氨基甲基)-苄基胺和438mg的对硝基苯甲醛混合。在室温下搅拌1小时，然后添加173mg的硼氢化钾。室温下4小时后，将其倾倒至水中，用乙酸乙酯萃取三次，然后用盐水洗涤有机相。用硫酸镁干燥，然后蒸发浓缩。得到1.18g的粗产物，其带有保护基。
按照相同的方式制备以下化合物6-((3-[2-甲基苄基]-氨基甲基)-苄基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-((3-[2,4-二氯苄基]-氨基甲基)-苄基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-((3-[3-氯苄基]-氨基甲基)-苄基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-((3-[3,4-二氯苄基]-氨基甲基)-苄基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-((3-苄基氨基甲基)-苄基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮B6-((3-[叔丁氧基羰基]氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮1和6-(间-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮2使440mg的6-((3-氨基-甲基)苄基氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮和6-(间-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-苄基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3-酮的混合物在15ml的二氯甲烷中反应，同时添加0.38ml的三乙胺和476mg的二-叔丁基二碳酸酯。在室温下12小时后，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠和盐水顺序洗涤。干燥有机相，然后蒸发浓缩。用己烷/乙酸乙酯进行柱色谱分离后，得到160mg的1和257mg的2。
1:1H-NMR(CDCl3):7.27m 1H,6.5-7.18m 7H,5br 1H,4.62q 1H,4.2-4.4m br 5H,1.58d 3H,1.50s 9H,1.48s 9H。
MS(ei)511m/zM+。
2:1H-NMR(CDCl3):7.1-7.3m br和6.6-6.9m共10H,4.63q 2H,4.3-4.4m br 8H,1.6d 6H,1.50s 18H。
MS(ei)630,586,574,529m/z片段。
按照相同方式制备以下化合物6-((4-[叔丁氧基羰基]-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮和6-(对-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-((3-[叔丁氧基羰基]-氨基甲基-环己-1-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮和6-(3-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-环己-1-基甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基丁基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基戊基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基己基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-((3-[4-硝基苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-((3-[2-甲基苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-((3-[2,4-二氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-((3-[3-氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-((3-[3,4-二氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-((3-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮6-(3-(叔丁氧基羰基)-氨基丙基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(3-[N-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(3-{[N-3-氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基丙基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-3-氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-2-噻吩基甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(5-{[N-3-氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(6-{[N-3-氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正己基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-4-氟苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-3-三氟苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-邻羟基苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(5-{[N-异丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-异丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(3-{[N-异丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丙基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-环丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-环戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-(环己基)-甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-(环丙基)-甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-2,2,2-三氟乙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-4,4,4-三氟丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-{[4-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氢-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮6-{[5-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氢-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮6-{3-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氢-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮6-{[4-(N-异丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,9-四氢-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮6-{[5-(N-异丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氢-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮6-{[4-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亚丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-{[5-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亚丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-{[4-(N-异丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亚丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-{[5-(N-异丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亚丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮6-{3-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亚丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮C6-((3-[叔丁氧基羰基]-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮在室温下将192mg的Lawesson试剂添加至于12ml二甲氧基乙烷中的150mg的6-((3-[叔丁氧基羰基]-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-酮内，然后搅拌3小时。蒸发浓缩并用己烷/乙酸乙酯4∶1进行柱色谱分离后，得到140mg的产物。产率为90％。
MS(ei)527(M+),471,454,427,415,370,338m/z片段。
按照相同的方法制备以下化合物在3当量的Lawesson试剂下制得6-(间-(N-[3-硫代-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮以及6-(间-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮，产率为14％6-((4-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(对-(N-[3-硫代-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮以及6-(对-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮，产率为46％6-((3-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基-环己-1-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(3-(N-[3-硫代-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-环己-1-基甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮
6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基丁基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基戊基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基己基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-((3-[4-硝基苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-((3-[2-甲基苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-((3-[2,4-二氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-((3-[3-氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-((3-[3,4-二氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-((3-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(3-(叔丁氧基羰基)-氨基丙基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(3-[N-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(3-{[N-3-氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基丙基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-3-氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-2-噻吩基甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(5-{[N-3-氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(6-{[N-3-氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正己基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-4-氟苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-3-三氟苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-邻羟基苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(5-{[N异丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-异丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(3-{[N-异丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丙基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-环丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-环戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮
6-(4-{[N-(环己基)-甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-(环丙基)-甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-2,2,2-三氟乙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-4,4,4-三氟丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-{[4-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氢-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-硫酮6-{[5-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氢-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-硫酮6-{3-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氢-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-硫酮6-{[4-(N-异丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氢-2-甲基-2H-萘并[2.3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-硫酮6-{[5-(N-异丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氢-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-硫酮6-{[4-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亚丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-{[5-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亚丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-{[4-(N-异丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亚丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-{[5-(N-异丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亚丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮6-{3-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亚丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-硫酮实施例16-((3-[叔丁氧基羰基]-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-1,4-苯并恶嗪140mg的6-((3-[叔丁氧基羰基]-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-3-硫酮在50ml的饱和氨水甲醇溶液(市售得到)中搅拌。室温下1天后，蒸发浓缩后得到粗产物。用乙酸乙酯进行柱色谱纯制。产率为75％。
1H-NMR(CDCl3):7.30dd 2H,7.14dd 2H,7.08d 1H,6.6-6.75m 4H包括脒NH,4.62q 1H,4.35sbr 2H,4.22sbr 2H,4.15sbr 2H,1.42s 9H,1.40s 9H,1.28d 3H。
MS(ei):510m/z(M+)。
按照相同的方法制备以下化合物6-(间-(N-[3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪产率为95％。
1H-NMR(CDCl3):7.30dd 1H,7.10m 3H,6.6-6.75m 10H包括脒NH,4.64q 2H,4.30sbr 4H,4.21s br 4H,1.42s 18H,1.29d 6H。
MS(Cl-NH3):685m/z(M+1)。
6-(间-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪产率为90。
MS(Cl-NH3):686m/z(M+1)。
6-((4-[叔丁氧基羰基]-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(对-(N-[3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪产率为92％。
1H-NMR(DMSO):7.17s 2H,6.6-6.75m 8H,4.64q 2H,4.30sbr 4H,4.21sbr 4H,1.42s 18H,1.28d 6H。MS(Cl-硫甘油)685m/z(M+1)。
6-(对-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-((3-[叔丁氧基羰基]-氨基甲基-环己-1-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪
MS(Cl-硫甘油)571m/z(M+1)。
6-(3-(N-[3-氨基-2-甲基-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-环己-1-基甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基丁基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基戊基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基己基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-((3-[4-硝基苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-((3-[2-甲基苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-((3-[2,4-二氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-((3-[3-氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪
6-((3-[3,4-二氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-((3-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(3-(叔丁氧基羰基)-氨基丙基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(3-[N-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(3-{[N-3-氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基丙基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(4-{[N-3-氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(4-{[N-2-噻吩基甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(5-{[N-3-氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(6-{[N-3-氯苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正己基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(4-{[N-4-氟苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(4-{[N-3-三氟苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(4-{[N-邻羟基苄基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(5-{[N-异丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(4-{[N-异丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(3-{[N-异丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丙基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(4-{[N-环丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(4-{[N-环戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(4-{[N-(环己基)-甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(4-{[N-(环丙基)-甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(4-{[N-2,2,2-三氟乙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(4-{[N-4,4,4-三氟丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-{[4-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氢-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪6-{[5-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氢-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪6-{3-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基-苄基(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氢-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪6-{[4-(N-异丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氢-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪
6-{[5-(N-异丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氢-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪6-{[4-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亚丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-{[5-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亚丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-{[4-(N-异丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亚丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-{[5-(N-异丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亚丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-{3-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基-苄基-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亚丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪
1H-NMR(DMSO):9.9br,9.5br,8.5brs,7.37-7.70m 6H,7.11d 1H,5.36q 1H,4.15br 2H,4.14br 2H,4.04br 2H,1.50d 3H。
按照相同的方法制备以下化合物6-(间-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-苄基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐产率为99％。
1H-NMR(DMSO):9.9br,9.7br,7.0-7.75m 10H,5.33q 1H,4.70q1H,4.15br 4H,4.1m 4H,1.50d 3H,1.44d 3H。
6-(间-(N-[3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-苄基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐(未测定HCl的含量)产率为87％。
1H-NMR(DMSO):9.9br,9.5br,7.38dd 2H,7.50m 3H,7.65dd 2H,7.75s 1H,7.11d 2H,5.33q 2H,4.15br 8H,1.50d 6H。
6-((4-氨基甲基)-苄基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐
6-(对-(N-[3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-苄基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐(未测定HCl的含量)1H-NMR(DMSO):9.9br,9.5br,7.64s 4H,7.48dd 2H,7.35dd 2H,7.12d 2H,5.33q 2H,4.19br 4H,4.11br 4H,1.50d 6H。
6-(对-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-苄基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((3-氨基甲基-环己-1-基)-甲基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪1H-NMR(DMSO):9.4br,8.1brs,7.5d 1H,7.43d 1H,7.12d 1H,5.34q 1H,4.12br 2H,1.2-2.9m 14H,1.51d 3H。
6-(3-(N-[3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-环己-1-基甲基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐(未测定HCl含量)6-((ω-氨基丁基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((ω-氨基戊基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐产率为84％。
1H-NMR(DMSO):13.2br,10.1br,9.0br,7.48d 1H,7.37d 1H,7.13d 1H,5.34q 1H,4.10br 2H,2.7-2.9m 4H,0.85-1.78m 6H,1.50d 3H。
6-((ω-氨基己基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((3-[4-硝基苄基]-氨基甲基)-苄基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐1H-NMR(DMSO):9.9br,8.28d 2H,7.92d 2H,7.77s 1H,7.65d 2H,7.5m 2H,7.39m 1H,7.11d 1H,5.34q 1H,4.35brs 2H,4.21s 2H,4.16s 4H,1.51d 3H 。
6-((3-[2-甲基苄基]-氨基甲基)-苄基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((3-[2,4-二氯苄基]-氨基甲基)-苄基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((3-[3-氯苄基]-氨基甲基)-苄基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((3-[3,4-二氯苄基]-氨基甲基)-苄基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((3-苄基氨基甲基)-苄基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-(3-氨基丙基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-(3-[N-甲基氨基]-丙基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐1H-NMR(DMSO):9-10mbr NH,7.49d 1H,7.40dd 1H,7.12d 1H,5.33q 1H,4.11d 2H,2.5s 3H,3.05m 4H,2.12m 2H,1.51d 3H。
6-(3-{[N-3-氯苄基]-氨基丙基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐1H-NMR(DMSO):9.6mbr,7.74s 1H,7.57dd 1H,7.49d 3H,7.39d1H,7.12d 1H,5.35q 1H,4.15s 2H,4.10sbr 2H,3.05m 4H,2.15m 2H,1.49d 3H。
6-(4-{[N-3-氯苄基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐1H-NMR(DMSO):9.5mbr,7.75s 1H,7.57dd 1H,7.49m 3H,7.39dd 1H,7.12d 1H,5.37q 1H,4.10dbr 4H,2.9m 4H,1.74m 4H,1.49d 3H。
6-(4-{[N-2-噻吩基甲基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐1H-NMR(DMSO):9.5mbr,7.63d 1H,7.47s 1H,7.38 dd 2H,7.1m2H,5.34q 1H,4.35sbr 2H,4.09sbr 2H,2.9m 4H,1.75m 4H,1.50d 3H。
6-(5-{[N-3-氯苄基]-氨基-正戊基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐1H-NMR(DMSO):9.5mbr,7.74s 1H,7.56dd 1H,7.47m 3H,7.38dd 1H,7.11d 1H,5.35q 1H,4.15d 2H,4.09d 2H,2.9m 4H,1.72m 4H, 1.51d 3H,1.4m 2H。
6-(6-{[N-3-氯苄基]-氨基-正己基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-(4-{[N-4-氟苄基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐1H-NMR(DMSO):9.5mbr,7.67m 2H,7.48s 1H,7.39dd 1H,7.29dd 2H,7.12d 1H,5.37q 1H,4.1m 4H,2.9m 4H,1.75m 4H,1.50d 3H。
6-(4-{[N-3-三氟苄基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐1H-NMR(DMSO):9.6mbr,(8.05s,7.93d,7.8d,7.7dd,7.47s,7.39d,7.13d，各1H),5.36q 1H,4.25br 2H,4.10br 2H,2.9m 4H,1.78m 4H,1.50d 3H。
6-(4-{[N-邻羟基苄基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-(5-{[N-异丙基]-氨基-正戊基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐1H-NMR(DMSO):9.5mbr,9.9mbr NH,7.49d 1H,7.39dd 1H,7.13d 1H,5.37q 1H,4.10s 2H,3.2hept 1H,2.85m 4H,1.7m 4H,1.4m 2H,1.51d 3H,1.26d 6H。
6-(4-{[N-异丙基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐1H-NMR(DMSO):9.5mbr,9mbr NH,7.48d 1H,7.39dd 1H,7.12d1H,5.35q 1H,4.11s 2H,3.25hept 1H,2.9m 4H,1.75m 4H,1.5d 3H,1.27d 6H。
6-(3-{[N-异丙基]-氨基-正丙基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐1H-NMR(DMSO):9.5mbr,9.1mbr NH,7.49d 1H,7.4dd 1H,7.12d 1H,5.35q 1H,4.11s 2H,3.3hept 1H,3.0m 4H,2.1m 2H,1.5d 3H,1.27d6H。
6-(4-{[N-环丙基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-(4-{[N-环戊基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐1H-NMR(DMSO):9.5mbr,9.1mbr NH,7.48d 1H,7.39dd 1H,7.12d 1H,5.37q 1H,4.09s 2H,2.9m 4H,1.95m 2H,1.7m 8H,1.50d 3H,1.52m1H。
6-(4-{[N-(环己基)-甲基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐1H-NMR(DMSO):9-10mbr NH,7.49d 1H,7.39dd 1H,7.12d 1H,5.37q 1H,4.10d 2H,2.91m 4H,2.74m 2H,1.85-1.6m 10H,1.50d 3H,1.3-0.85m 5H。
6-(4-{[N-(环丙基)-甲基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-(4-{[N-2,2,2-三氟乙基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐1H-NMR(DMSO):9.5mbr,7.49d 1H,7.39dd 1H,7.11d 1H,5.37q1H,4.1s 2H,3.99m 2H(CH2CF3),3.02m 2H,2.92m 2H,1.75m 4H,1.50d3H。
6-(4-{[N-4,4,4-三氟丁基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-{[4-氨基-正丁基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪三盐酸盐6-{[5-氨基-正戊基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪三盐酸盐6-{[3-氨基甲基]-苄基氨基}-6,7,8,9-四氢-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪1H-NMR(DMSO):9.5-8.5mbr,7.9s 1H,7.8d 1H,7.64d 1H,7.53m2H,7.0s 1H,5.41q 1H,4.5m 1H,4.3s 2H,4.1s 2H,2.9m 2H,2.3m 1H,2.1m 2H,1.8m 1H,1.55d 3H。
6-{[4-(N-异丙基氨基)-正丁基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪三盐酸盐6-{[5-(N-异丙基氨基)-正戊基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-恶嗪三盐酸盐1H-NMR(MeOH):7.34s 1H,6.85s 1H,5.13q 1H,4.4m 1H,3.29m1H,3.05dtr 2H,2.92m 2H,2.8m 2H,2.15m 1H,2.0m 1H,1.8m 2H,1.7m2H,1.6m 2H,1.47d 3H,1.24d 6H。
6-{[4-氨基-正丁基]-氨基}-6,7-亚丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-{[5-氨基-正戊基]-氨基}-6,7-亚丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-{[4-(N-异丙基-氨基)-正丁基]-氨基}-6,7-亚丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐1H-NMR(MeOH):7.51s 1H,7.0s 1H,5.13q 1H,4.7m 1H,3.3m 1H,3.1m 2H,3.0m 2H,2.9m 2H,2.5m 1H,2.2m 1H,1.8m 2H,1.7m 2H,1.49d 3H,1.27d 6H。
6-{[5-(N-异丙基氨基)-正戊基]-氨基}-6,7-亚丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-{[3-氨基甲基]-苄基氨基}-6,7-亚丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐根据常规使用的方法制得以下化合物6-(5-{[N-异丙基]-氨基-正戊基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪琥珀酸盐(化学计量比1-1.5倍)闪点119.4℃。
6-(5-{[N-异丙基]-氨基-正戊基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三丙酸盐闪点134.9℃。
6-(5-{[N-异丙基]-氨基-正戊基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪草酸盐(化学计量比1-1.5倍)闪点215.2℃。
权利要求
1.式Ⅰ的化合物、及其互变体和异构体和盐 其中X是O、SOm或Se,R1是-(CHR9)n-NR7-A-NR8-B,R2是氢或者R1和R2与相邻的两个碳原子一起形成5、6、7或8元环，该环可为单环或多环、饱和或不饱和的，其中的1或2个CH2基团可被氧或羰基置换，而且其可被-(CHR9)r-NR7-A-NR8-B或者C1-4烷基取代；R3代表氢、卤素、NO2、氰基、CF3、-OCF3、-S-R9、-O-R9、C3-7环烷基、-NR9-C(=NR10)-R11、-NH-CS-NR12R13、-NH-CO-NR12R13、-SO2NR12R13、-CO-NR12R13、-CO-R14、NR15R16、C6-10芳基，该芳基任选地被卤素、氰基、C1-4烷基、-S-R9、或-O-R9取代，带有1-4个氧、硫或氮原子的5或6元杂环，C1-6烷基，其任选地被卤素、-OR9、-SR9、-NR12R13、=NR12、=NOC1-6烷基、=N-NH芳基、苯基、C3-7环烷基或者5或6元杂环取代，C2-6烯基，其任选地被卤素、CONH2、C≡N或苯基取代，C2-6炔基，其任选地被卤素、CONH2、C≡N或苯基取代，R4代表氢或酰基；R5和R6相互独立地代表氢、C3-7环烷基、苯基、C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基，这些基团都可被卤素、OH、O-C1-6烷基、SH、S-C1-6烷基、NR15R16、带有1-3个N、O或者S原子的5或6元杂芳基、苯基或者C3-7环烷基取代；R7代表氢、任选地被苯基取代的C1-6烷基、COOC1-6烷基或CO-C1-6烷基；R8代表氢、任选地被苯基取代的C1-6烷基、COOC1-6烷基或CO-C1-6烷基；A代表直链或支链C1-6亚烷基、直链或支链C1-6亚烯基或-(CH2)p-Q-(CH2)q-,B代表氢或-(CH2)p-U,Q代表C3-7环烷基、茚满基、带有1-2个N、O或S原子的5、6或7元饱和杂环烷基、C6-10芳基或者带有1-3个N、O或S原子的5或6元杂芳基，其可与苯稠合，U代表氢、任选被卤素取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、茚满基、C7-10二环烷基、C6-10芳基或带有1-3个N、O或S原子的5或6元杂芳基，其可与苯稠合，其中芳基和杂芳基可被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、NO2、NH2、N(C1-4烷基)2、氰基、CONH2、-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、SO2NH2、OH、苯氧基或COOC1-4烷基取代，或者R8和B与氮原子一起形成5-7元饱和杂环，该杂环可包含其他氧、氮或硫原子，而且可被C1-4烷基、苯基、苄基、或苯甲酰基取代，或者形成不饱和的5元杂环，其可包含1-3个氮原子，而且可被苯基、C1-4烷基或卤素取代，或者R7和A与氮原子一起形成5-7元包含杂环，其可包含其他的氧、氮或硫原子，或者形成不饱和的5元杂环，其可包含1-3个氮原子，m代表0、1或2，n和r代表0、1-6，p和q代表0-6，R9和R10代表氢或C1-6烷基；R11代表C1-6烷基、-NH2、-NH-CH3、-NH-CN、任选被卤素、C1-4烷基或CF3取代的C6-10芳基、或具有1-4个氮、硫或氧原子的5或6元杂芳基，该杂芳基可任选地被卤素、C1-4烷基或CF3取代；R12和R13代表氢、C1-6烷基、任选被卤素或C1-4烷基取代的苯基、任选被卤素或C1-4烷基取代的苄基或者C3-7环烷基，R14代表氢、羟基、C1-6烷氧基、苯基、任选被CO2H、CO2C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、NR15R16、CONR12R13或苯基取代的C1-6烷基、或者任选被苯基、氰基、CONR12R13或CO2C1-4烷基取代的C2-6烯基，R15和R16代表氢、C1-6烷基、苯基或苄基；或者R15和R16与氮原子一起形成饱和5、6或7元环，该环可包含其他的氮、氧或硫原子，而且可被C1-4烷基、苯基、苄基或苯甲酰基取代；其中如果X=O,R6代表甲基，而且R2、R3、R4和R5代表氢，则R1不是6-((4-氨基苄基)氨基甲基)、6-((4-二甲基氨基苄基)氨基甲基)、6-((4-氨基苄基)(叔丁基氧基羰基)氨基甲基)、6-((4-二甲基氨基苄基)(叔丁基氧基羰基)氨基甲基)。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R5是氢。
3.如权利要求1-2之-所述的化合物，其中R6是C1-6烷基。
4.如权利要求1-3之-所述的化合物，其中R4是氢。
5.如权利要求1-4之一所述的化合物，其中X是氧或硫。
6.如权利要求1-5之一所述的化合物，其中R1和R2与两个相邻的碳原子代表3-8元、优选5-6元环，该环被-(CHR9)r-NR7-A-NR8B取代。
7.如权利要求6所述的化合物，其中r=0。
8.如权利要求1-7之一所述的化合物，其中A代表直链或支链C1-6亚烷基或者-(CH2)p-Q-(CH2)q-，而q和p代表1-4。
9.如权利要求1所述的化合物，其中U代表氢、任选被卤素取代的烷基、C3-7环烷基、以及任选取代的苯基。
10.如权利要求1所述的化合物，其是6-((3-氨基甲基)-苄基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-(间-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-苄基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-(间-(N-[3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-苄基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((4-氨基甲基)-苄基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-(对-(N-[3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-苄基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-(对-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-苄基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((3-氨基甲基-环己-1-基)-甲基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪6-(3-(N-[3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-环己-1-基甲基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((ω-氨基丁基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((ω-氨基戊基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((ω-氨基己基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((3-[4-硝基苄基]-氨基甲基)-苄基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((3-[2-甲基苄基]-氨基甲基)-苄基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((3-[2,4-二氯苄基]-氨基甲基)-苄基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((3-[3-氯苄基]-氨基甲基)-苄基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((3-[3,4-二氯苄基]-氨基甲基)-苄基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐6-((3-苄基氨基甲基)-苄基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并恶嗪三盐酸盐
11.一种药物组合物，其包括如权利要求1-10之一所述的化合物以及一种或多种药物学上常规使用的载体或辅剂。
12.如权利要求1-10之一所述的化合物在制备用于治疗由NOS引发的疾病的药物中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其是用于治疗神经变性疾病。
14.如权利要求1-3之一所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于使通式Ⅱ的化合物或其盐与氨或伯胺反应， 或 Ⅱa Ⅱb其中R1、R2、R3、R5、R6和X的含意如上所述，Z是氧或硫，而R代表C1-6烷基，存在的氨基任选地在中间步骤中保护，然后任选地酰化，分离异构体或形成盐。
15.式Ⅱa和Ⅱb的化合物 Ⅱa Ⅱb其中R1、R2、R3、R5、R6和X的定义如上所述，Z为氧或硫原子，而R代表C1-6烷基。
全文摘要
本发明涉及式Ⅰ的化合物、及其互变体和异构体和盐,还时涉及制备该化合物的方法及其在制备药物中的应用。
文档编号A61P19/02GK1319097SQ99811124
公开日2001年10月24日 申请日期1999年9月16日 优先权日1998年9月18日
发明者彼得·赫尔舍, 哈特穆特·雷温克尔, 斯特凡·雅罗赫, 德特勒夫·祖尔策尔, 玛格丽特·希尔曼, 杰拉尔迪·安妮·伯顿, 费奥纳·麦克杜格尔·麦克唐纳 申请人:舍林股份公司