专利名称：用作抗癌剂的取代的二环衍生物的制作方法
背景技术：
本发明涉及用于在哺乳动物中治疗异常细胞生长例如癌症的新的二环衍生物。本发明还涉及使用所述化合物来在哺乳动物例如人中治疗异常细胞生长的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。
已知细胞可由于其DNA部分转化成癌基因(即在活化时能导致恶性肿瘤细胞形成的基因)而癌变。许多癌基因编码能引起细胞转化的异常酪氨酸激酶的蛋白质。或者，正常原癌基因酪氨酸激酶的过度表达也可导致增殖性疾病，有时导致恶性表型。
受体酪氨酸激酶是跨越细胞膜的酶，并具有结合生长因子例如表皮生长因子的细胞外结合结构域、跨膜结构域、和细胞内部分，该细胞内部分起着将蛋白中特异酪氨酸残基磷酸化、并因此影响细胞增殖的激酶的功能。其它受体酪氨酸激酶包括c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr、和VEGFR。已知这类激酶经常在常见的人体癌例如乳腺癌、胃肠癌如结肠癌、直肠癌或胃癌、白血病、和卵巢癌、支气管癌或胰腺癌中异常表达。据表明具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(EGFR)在很多人体癌例如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、乳腺、头和颈、食道、妇科和甲状腺肿瘤中变异/或过度表达。
因此，人们已经认识到，抑制受体酪氨酸激酶的抑制剂可用作哺乳动物癌细胞的选择性抑制剂。例如，erbstatin-一种酪氨酸激酶抑制剂能选择性地减弱表达表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)的移植的人乳腺癌在无胸腺裸鼠中的生长，但是对不表达EGF受体的另一癌没有影响。因此，作为一些受体酪氨酸激酶选择性抑制剂的本发明化合物可用于在哺乳动物中治疗异常的细胞生长、特别是癌。除了抑制受体酪氨酸激酶以外，本发明化合物还表现出抗多种其它非受体酪氨酸激酶(例如1ck、src、abl)或丝氨酸/苏氨酸激酶(例如细胞周期依赖性激酶)的抑制活性。
据表明，多种其它化合物例如苯乙烯衍生物也具有酪氨酸激酶抑制活性。最近，5篇欧洲专利出版物，即EP 0566226 A1(出版于1993年10月20日)、EP0602851A1(出版于1994年6月22日)、EP0635507A1(出版于1995年1月25日)、EP0635498A1(出版于1995年1月25日)、和EP0520722A1(出版于1992年12月30日)公开了一些二环衍生物，特别是喹唑啉衍生物，这些化合物由于具有酪氨酸激酶抑制活性而表现出抗癌特性。同样，世界专利申请WO92/20642(出版于1992年11月26日)公开了一些用作酪氨酸激酶抑制剂的双单环和二环芳基和杂芳基化合物，这些化合物可用于抑制异常的细胞增殖。世界专利申请WO96/16960(出版于1996年6月6日)、WO96/09294(出版于1996年3月6日)、WO97/30034(出版于1997年8月21日)、WO98/02434(出版于1998年1月22日)、WO98/02437(出版于1998年1月22日)、和WO98/02438(出版于1998年1月22日)也公开了具有同样用途的做为酪氨酸激酶抑制剂的取代的二环杂芳族衍生物。
发明简述本发明涉及式1化合物及其可药用盐和溶剂化物 其中X是N或CH；A代表稠合的5、6或7-元环，所述稠合环可任选含有1-4个相同或不同的选自-N(R1)-、O、和S(O)j的杂原子，其中j是0-2的整数，所述稠合环总共含有1、2或3个双键，所述双键包括与A稠合的吡啶或嘧啶环中的双键，其中如果双键包括上述任选的氮部分-N(R1)-，则连接在该氮上的R1基团不存在，条件是该稠合环不形成嘌呤部分，并且该稠合环不含有两个相邻的O或S(O)j原子，其中A部分的碳原子可任选被1-3个R5基团取代；每一R1和R2独立地为H或C1-C6烷基；R3是-(CR1R2)m-R8，其中m是0或1；或者R1与R3一起形成下式所示基团 其中所述基团可任选被1-3个R5基团取代；R4是-(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)tR9、-(CR1R2)m-C＝C-(CR1R2)tR9、-C＝NOR12、或-X1-R12，其中m是0-3的整数，t是0-5的整数，且X1是衍生自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷(oxetane)或C3-C4碳环基团的二价基团；或者R4是-(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)kR13或-(CR1R2)m-C＝C-(CR1R2)kR13，其中k是1-3的整数，m是0-3的整数；或者R4是-(CR1R2)tR9，其中t是0-5的整数，并且与R9的连接点在R9基团的碳原子上；每一R5独立地选自卤素、羟基、-NE1R2、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、-C(O)R6、-CO2R6、-NR6C(O)R1、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-NR6C(O)NR7R1、和-NR6C(O)OR7；每一R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、和-(CR1R2)t(4-10元杂环)，其中t是0-5的整数，杂环基团上的1个或2个环碳原子可任选被氧代(＝O)部分取代，并且上述R6和R7基团的烷基、芳基和杂环部分可任选被1-3个独立地选自下述基团的取代基取代卤素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、羟基、和C1-C6烷氧基；R8独立地选自-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10元杂环)，其中t是0-5的整数，其中杂环基团上的1个或2个环碳原子可任选被氧代(＝O)部分取代，并且每一上述R8基团可任选被1-5个R10基团取代；R9是非芳香单环、稠合或桥连二环、或螺环，其中所述环包含3-12个碳原子，其中的0-3个碳原子可任选被独立地选自N、O、S(O)j和-NR12-的杂原子部分代替，其中j是0-2的整数，条件是在所述环内2个O原子、2个S(O)j部分、一个O原子和一个S(O)j部分、一个N原子和一个S原子、或一个N原子和一个O原子不能彼此直接相连，并且所述环的碳原子可任选被1-2个R11基团取代；每一R10独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2NR6R7、其中j为0-2整数的-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10元杂环)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10元杂环)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10元杂环)、-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)、和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4-10元杂环)，其中j是0、1或2，q和t分别独立地为0-5的整数，上述R10基团的杂环部分上的1个或2个环碳原子可任选被氧代(＝O)部分取代，并且上述R10基团的烷基、链烯基、链炔基、芳基和杂环部分可任选被1-3个独立地选自下述基团的取代基取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、和-(CR1R2)t(4-10元杂环)，其中t是0-5的整数；每一R11独立地选自-R12、-OR1、-NR1R2、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)NR7R1、-NR6C(O)OR7、和-NR6SO2NR7R1，或者R11代替碳原子上的两个氢原子以形成氧代(C＝O)基团；R12是R6、-C(O)R6或-SO2R6、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、或-CO2R6；R13是-NR1R12或-OR12；并且包含未连接在卤素、SO或SO2基团上或未连接在N、O或S原子上的CH3(甲基)、CH2(亚甲基)、或CH(次甲基)的任意上述取代基可任选在所述基团上携带选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-NR1R2的取代基。
在本发明特定实施方案中，式1化合物的A部分选自 其中上述A部分携带R4基团作为取代基，并可任选携带1-3个R5基团作为取代基。
其它具体式1化合物的实施方案包括其中A选自下述部分的式1化合物 其中上述A部分携带R4基团作为取代基，并可任选携带1-3个R5基团作为取代基。
其它具体式1化合物的实施方案包括其中A选自下述部分的式1化合物 其中上述A部分携带R4基团作为取代基，并可任选携带1-3个R5基团作为取代基。
其它具体式1化合物的实施方案包括其中A选自下述部分的式1化合物 其中上述A部分携带R4基团作为取代基，并可任选携带1-3个R5基团作为取代基。
其它具体式1化合物的实施方案包括其中A为下述部分的式1化合物 其中上述A部分携带R4基团作为取代基，并可任选携带1-3个R5基团作为取代基。
其它具体式1化合物的实施方案包括定义如下的式1化合物其中R4是-(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)tR9，其中m是0-3的整数，且t是0-5的整数。
其它具体式1化合物的实施方案包括定义如下的式1化合物其中R4是-(CR1R2)m-C＝C-(CR1R2)tR9，其中m是0-3的整数，且t是0-5的整数。
其它具体式1化合物的实施方案包括定义如下的式1化合物其中R4是-(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)kR13或-(CR1R2)m-C＝C-(CR1R2)kR13，其中m是0-3的整数，且k是1-3的整数。
其它具体式1化合物的实施方案包括定义如下的式1化合物其中R4是-C＝NOR12、或-X1-R12，其中X1是衍生自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷或C3-C4碳环基团的二价基团；或者R4是-(CR1R2)tR9，其中与R9的连接点在R9的碳原子上。
其它具体式1化合物的实施方案包括定义如下的式1化合物其中R8选自-(CR1R2)t(苯基)、-(CR1R2)t(吡啶基)、-(CR1R2)t(嘧啶基)、-(CR1R2)t(吲哚基)、-(CR1R2)t(吲唑基)和-(CR1R2)t(苯并咪唑基)，其中t是0-5的整数，并且每-上述R8可任选被1-5个R10基团取代。
其它具体式1化合物的实施方案包括定义如下的式1化合物其中R9是4-10元杂环基团，所述杂环基团具有1-3个如上述式1中所指出的杂原子部分，并且其中所述R9可任选被1-2个R11基团取代。
优选的化合物包括选自下述化合物的化合物乙酸3-[4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基]烯丙基酯；(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]喹唑啉-4-基}胺；(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-[6-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)喹唑啉-4-基]胺；4-[4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-4-醇；(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-(6-哌啶-4-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺；[6-(4-氨基四氢吡喃-4-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)胺；1-甲基-4-{4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基]喹唑啉-6-基乙炔基}哌啶-4-醇；1-[4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基]-4-甲基戊-1-炔-3-醇；4-{4-[4-(1-苯基乙氧基)苯基氨基]喹唑啉-6-基乙炔基}四氢吡喃-4-醇；1-[4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基]-4，4-二甲基戊-1-炔-3-醇；4，4-二甲基-1-{4-[4-(1-苯基乙氧基)苯基氨基]喹唑啉-6-基}戊-1-炔-3-醇；3-{4-[1-(丙-2-磺酰基)-1H-吲哚-5-基氨基]喹唑啉-6-基乙炔基}哌啶-3-醇；1-甲基-3-[4-(4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；3-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]-1-吡咯烷-2-基-丙-2-炔-1-醇；5-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]-4，4-二甲基噁唑烷-2-酮；4-氨基-1-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]戊-1-炔-3-醇；4-氨基-1-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]-4-甲基戊-1-炔-3-醇；3-{2-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]乙基}哌啶-3-醇；以及上述化合物的可药用盐和溶剂化物。
依据本发明，最优选的化合物包括选自下述化合物的化合物(+)-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-(6-哌啶-3(R)-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺；(-)-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-(6-哌啶-3(S)-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺；3-(S)-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-1-甲酸甲基酰胺；3-(S)-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-1-甲酸甲基酰胺；(3-甲基-4-苯氧基苯基)-(6-吡咯烷-3-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺；3-[4-(5-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；(-)-3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；(+)-3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；4-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]四氢吡喃-4-醇；{6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基乙炔基]喹唑啉-4-基}-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺；[4-(2-氟苯氧基)-3-甲基苯基]-(6-哌啶-3-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺；[4-(3-氟苯氧基)-3-甲基苯基]-(6-哌啶-3-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺；(6-氮杂环丁烷-3-基乙炔基喹唑啉-4-基)-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺；3-{4-[4-(2-氟苯氧基)-3-甲基苯基氨基]喹唑啉-6-基乙炔基}哌啶-3-醇；3-{4-[4-(3-氟苯氧基)-3-甲基-苯基氨基]喹唑啉-6-基乙炔基}哌啶-3-醇；4-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-4-醇；(3-氯-4-苯氧基苯基)-(6-哌啶-3-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺；3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇；(3-氯-4-苯氧基苯基)-(6-哌啶-4-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺；3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]吡咯烷-3-醇；3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-7-基乙炔基]哌啶-3-醇；以及上述化合物的可药用盐和溶剂化物。
其它优选的化合物包括选自下述化合物的化合物N-{3-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}乙酰胺；N-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}乙酰胺；(3-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)甲醇；4-{3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基}哌嗪-1-甲酸甲基酰胺；{6-[3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)丙-1-炔基]喹唑啉-4-基}-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺；1-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基}哌啶-4-醇；N-{1-甲基-3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}乙酰胺；N-{3-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]-1-甲基-丙-2-炔基}乙酰胺；N-{1，1-二甲基-3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基}乙酰胺；4-[4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]-1-甲基哌啶-4-醇；3-[4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；3-[4-(3-溴-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；3-[4-(4-苯磺酰基-3-甲基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；3-[4-(4-环己基氧基-3-甲基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；2-甲基-4-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丁-3-炔-2-醇；2-氨基-4-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丁-3-炔-1-醇；3-[4-(3-甲基-4-苯基硫烷基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；以及上述化合物的可药用盐和溶剂化物。
其它优选的本发明化合物包括选自下述化合物的化合物3-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；3-[4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；(3-甲基-4-苯氧基苯基)-[6-(1-甲基哌啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]胺；(3-甲基-4-苯氧基苯基)-[6-(2-哌啶-3-基乙基)喹唑啉-4-基]胺；3-{2-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]乙基}哌啶-3-醇；3-[4-(4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；3-氧代-5-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-1，2，3，5-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-4-甲酸苄基酰胺；以及上述化合物的可药用盐和溶剂化物。
本发明还涉及在包括人在内的哺乳动物中治疗异常细胞生长的方法，包含给所述哺乳动物施用能有效治疗异常细胞生长的量的上述式1化合物或其可药用盐或溶剂化物。在该方法的一个实施方案中，异常细胞生长是癌症，包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或一种或多种上述癌症的组合。在所述方法的另一实施方案中，所述异常细胞生长是良性增殖性疾病，包括但不限于牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。
本发明还涉及在哺乳动物中治疗异常细胞生长的方法，包含给所述哺乳动物联合施用能有效治疗异常细胞生长的量的上述式1化合物或其可药用盐或溶剂化物与抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、插入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素、和抗雄激素。
本发明还涉及用于在包括人在内的哺乳动物中治疗异常细胞生长的药物组合物，其中包含能有效治疗异常细胞生长的量的上述式1化合物或其可药用盐或溶剂化物和可药用载体。在所述组合物的一个实施方案中，异常细胞生长是癌症，包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或一种或多种上述癌症的组合。在所述药物组合物的另一实施方案中，所述异常细胞生长是良性增殖性疾病，包括但不限于牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。
本发明还涉及用于在包括人在内的哺乳动物中治疗异常细胞生长的药物组合物，其中包含能有效治疗异常细胞生长的量的上述式1化合物或其可药用盐或溶剂化物和可药用载体以及抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、插入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、和抗雄激素。
本发明还涉及制备式1化合物及其可药用盐和溶剂化物的方法 其中A、X、R1、R4和R3如上所定义，该方法包含(a)用式11或2化合物与式3化合物反应 其中Z是离去基团，且A、X、R1、R4和R3如上所定义，或者(b)用式7化合物与式3化合物反应， 其中X、R1、A、R1和R3如上所定义，且Z1是活化基团，以提供式5中间体 其中Z1、X、R1、A、和R3如上所定义，并将Z1转化成R4基团。
除非另有规定，否则本文所用“异常细胞生长”是指不受正常调节机制支配的细胞生长(例如失去接触抑制)。这包括下述细胞的异常生长(1)通过表达突变的酪氨酸激酶或受体酪氨酸激酶过度表达增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中发生异常酪氨酸激酶活化的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞；(4)通过受体酪氨酸激酶增殖的任何肿瘤；(5)通过异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化增殖的任何肿瘤；和(6)其中发生异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞。
除非另有规定，否则本文所用术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制该术语所适用的疾病或病症或这种疾病或病症的一种或多种症状的发展或预防它们。除非另有规定，否则本文所用术语“治疗作用”是指定义如上的“治疗”的治疗作用。
除非另有规定，否则本文所用术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团是氟、氯和溴。
除非另有规定，否则本文所用术语“烷基”包括具有直链、支链、或环状部分(包括稠合和桥连二环以及螺环部分)或上述部分的组合的饱和一价烃基。对于具有环状部分的烷基，该基团必须具有至少3个碳原子。
除非另有规定，否则本文所用术语“链烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的烷基部分，其中烷基如上所定义，并包括所述链烯基部分的E和Z异构体。
除非另有规定，否则本文所用术语“链炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的烷基部分，其中烷基如上所定义。
除非另有规定，否则本文所用术语“烷氧基”包括O-烷基，其中烷基如上所定义。
除非另有规定，否则本文所用术语“芳基”包括通过除去一个氢而由芳香烃衍生来的有机基团，例如苯基或萘基。
除非另有规定，否则本文所用术语“4-10元杂环”包括含有1-4个分别选自O、S和N的杂原子的芳香或非芳香杂环基，其中每一杂环基在其环系中具有4-10个原子，条件是所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。非芳香杂环基包括在其环系中仅有4个原子的基团，但是芳杂环基在其环系中必须具有至少5个原子。杂环基包括苯并稠合环系。4元杂环基的实例是氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基的实例是噻唑基，10元杂环基的实例是喹啉基。非芳香杂环基的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂基、二氮杂基、硫杂氮杂基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳杂环基的实例有吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、和呋喃并吡啶基。衍生自上述杂环的前述基团可以是C-挂接或N-挂接的，这都是可能的。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-挂接)或吡咯-3-基(C-挂接)。此外，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-挂接)或咪唑-3-基(C-挂接)。其中有2个环碳原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基的实例是1，1-二氧代硫代吗啉基。
除非另有规定，否则本文所用术语“可药用盐”包括可能在式1化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。呈碱性的式1化合物能与多种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可用于制备碱性式1化合物的可药用酸加成盐的酸是能形成无毒酸加成盐、即含有可药用阴离子的盐的酸，这样的酸加成盐有例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酸式硫酸盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、triethiodode、和戊酸盐。因为单个本发明化合物可能包含一个以上的酸性或碱性部分，所以本发明化合物可包括单个化合物的单盐、二盐或三盐。
呈酸性的本发明化合物能与多种可药用阳离子形成碱式盐。这样的盐的实例包括本发明化合物的碱金属或碱土金属盐，特别是钙盐、镁盐、钠盐和钾盐。
在式1化合物中，当使用术语例如(CR1R2)q或(CR1R2)t时，对于超过1的q或t的每一重复，R1和R2可不同。例如，当q或t是2时，术语(CR1R2)q或(CR1R2)t可以是相等的-CH2CH2-、或-CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-，或者是任意数目的在R1和R2定义范围内的类似部分。此外，如上所述，包含未连接在卤素、SO或SO2或未连接在N、O或S原子上的CH3(甲基)、CH2(亚甲基)、或CH(次甲基)的任何取代基可任选在所述基团上携带选自羟基、C1-C4烷氧基和-NR1R2的取代基。
在上述式1化合物中，当R4是-(CR1R2)t-CR1R11R12时，如果R12是单环，其优选通过碳原子连接，如果R12是二环，其可以通过碳原子或氮原子连接。
一些式1化合物可具有不对称中心，因此可以以不同的对映体形式存在。式1化合物的所有旋光异构体和立体异构体以及它们的混合物都在本发明范围内。就式1化合物而言，本发明包括使用外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、或它们的混合物的应用。式1化合物还可以作为互变异构体存在。本发明涉及所有这样的互变异构体及其混合物的应用。
本发明的主题还包括同位素标记的化合物，它们与式1化合物相同，但是有一个或多个原子被具有与在自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替。可掺入到本发明化合物内的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、亚磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前药、和所述化合物或所述前药的可药用盐包括在本发明范围内。一些同位素标记的本发明化合物，例如掺入放射性同位素如3H和14C的本发明化合物可在药物和/或酶作用物组织分布测定中使用。氚化的—即3H和碳-14—即14C同位素是特别优选的，这是因为它们易于制备和检测。此外，用重同位素例如氘、即2H取代可获得一些由更好的代谢稳定性所带来的治疗优点，例如提高体内半衰期或降低剂量需求，因此这样的同位素标记化合物在某些情况下可以是优选的。本发明同位素标记的式1化合物及其前药一般可通过实施在下文反应方案和/或实施例和制备例中公开的方法，通过用便于获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂而制得。
反应方案1
反应方案2 发明详述制备本发明化合物的一般合成方法可参见US5747498(出版于1998年5月5日)、第08/953078号美国专利申请(1997年10月17日提交)、WO98/02434(出版于1998年1月22日)、WO98/02438(出版于1998年1月22日)、WO96/40142(出版于1996年12月19日)、WO96/09294(出版于1996年3月6日)、WO97/03069(出版于1997年1月30日)、WO95/19774(出版于1995年7月27日)和WO97/13771(出版于1997年4月17日)。上述专利和专利申请全文引入本发明以作参考。一些原料可依据本领域技术人员熟悉的方法制得，并且可依据本领域技术人员熟悉的方法作一些合成上的改进。制备6-碘喹唑啉酮的标准方法描述在Stevenson，T.M.，Kazmierczak，F.，Leonard，N.J.，J.Org.Chem.1986，51，5，p.616中。钯催化的硼酸偶合描述在Miyaura，N.，Yanagi，T.，Suzuki，A.Syn.Comm.1981，11，7，p.513中。钯催化的Heck偶合描述在Heck等人的OrganicReactions，1982，27，345或Cabri等人的Acc.Chem.Res.1995，28，2中。例如，钯催化的末端炔烃与芳基卤的偶合可参见Castro等人.J.Org.Chem.1963，28，3136或Sonogashira等人.Synthesis，1977，777。为了形成烷基和环烷基锌试剂，本领域技术人员可参考Rieke，R.D.，Hanson，M.V.，Brown，J.D.，Niu，Q.J.，J.Org.Chem.，1996，61，8，p.2726。氮杂环丁烷锌化学可用在Billotte，S.Synlett，1998，379中描述的方法进行。末端炔烃合成可按照下述文献中描述的方法用适当取代的/保护的醛进行Colvin，E.W.J.等人.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1977，869；Gilbert，J.C.等人.J.Org.Chem.，47，10，1982；Hauske，J.R.等人.Tet.Lett.，33，26，1992，3715；Ohira，S.等人.J.Chem.Soc.Chem.Commun.，9，1992，721；Trost，B.M.J.Amer.Chem.Soc.，119，4，1997，698；或Marshall，J.A.等人.J.Org.Chem.，62，13，1997，4313。
或者，末端炔烃可通过两步法进行。首先，如Nakatani，K.等人在Tetrahedron，49，9，1993，1901中所述，将TMS(三甲基硅烷基)乙炔的锂阴离子加到适当取代的/保护的酮或醛中。然后按照在下述文献中描述的方法用碱脱保护，以分离到末端炔烃中间体Malaria，M.；Tetrahedron，33，1977，2813；或White，J.D.等人.Tet.Lett.，31，1，1990，59。芳基胺例如苯氧基苯胺类、苄氧基苯胺类、苯基磺酰基吲哚类、苄基吲哚类或苄基吲唑类的制备可通过将相应的硝基中间体还原来进行。芳香硝基的还原可通过在下述文献中描述的方法来进行Brown，R.K.，Nelson，N.A.J.Org.Chem.1954，p.5149；Yuste，R.，Saldana，M，Walls，F.，Tet.Lett.1982，23，2，p.147或WO96/09294(见上文)。硝基取代的N1-苯基磺酰基吲哚类/吲唑类可通过在下述文献中描述的方法制得Sundberg，R.J.，B1oom，J.D.，J.Org.Chem.1980，45，17，p.3382；Ottoni，O.等人.Tetrahedron，1998，54，13915；或Boger，Dale L.等人.J.Org.Chem.55，4，1990，1379。硝基取代的N1-苄基吲哚类/吲唑类可通过在下述文献中描述的方法制得Makosza，M.；Owczarczyk，Z.；J.Org.Chem.，54，21，1989，5094；Adebayo，Adelaide T.O.M.等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1989，1415；或WO98/02434(见上文)。苄氧基硝基苯中间体可通过在WO98/02434(见上文)中描述的方法制得。或者，芳基甲氧基、或芳氧基硝基苯衍生物可按照在下述文献中描述的方法，由卤代硝基苯前体通过用合适的醇将该卤化物亲核置换而制得Dinsmore，C.J.等人.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，10，1997，1345；Loupy，A.等人.，Synth.Commun.，20，18，1990，2855；或Brunell e，D.J.，Tet.Lett.，25，32，1984，3383。
在上文中没有具体描述其合成的原料可商购获得，或者可用本领域技术人员众所周知的方法制得。
在上文论述的或在反应方案中说明的每一反应中，除非另有说明，否则压力不是至关重要的。介于约0.5大气压-约5大气压之间的压力一般是可接受的，方便起见，常压、即约1个大气压是优选的。
当式HNR1R3化合物是任选取代的吲哚或二氢吲哚部分时，这样的化合物可依据一种或多种本领域技术人员众所周知的方法制得。这样的方法描述在PCT国际专利申请出版物WO95/23141和W.C.Sumpter与F.M.Miller，″杂环化合物化学″的第8卷中的″具有吲哚和咔唑系统的杂环化合物″，Interscience Publishers Inc.，New York(1954)中。任选的取代基可视具体情况而定在反应方案1中举例说明的偶合步骤之前或之后引入。在偶合步骤之前，优选用本领域技术人员已知的氮保护基将伯胺和仲胺部分(不同于所述式HNR1R3胺)保护。这样的保护基及其应用描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″有机合成中的保护基″，第2版，John Wiley & Sons，New York，1991中。
参照上述反应方案1，式1化合物可这样制得将式2化合物(其中X、A和R4如上所定义，且Z是离去基团，例如取代的苯氧基衍生物(这样的取代基可包括卤素、氰基、硝基、和/或C1-C6烷基)或氯)与式3胺(其中R1和R3如上所定义)在无水溶剂，特别是选自DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DME(乙二醇二甲醚)、DCE(二氯乙烷)、叔丁醇、和苯酚或上述溶剂的混合物的溶剂中于约50-150℃温度下偶合1-48小时。式3化合物可通过本领域技术人员已知的方法制得，例如将腈还原，将亚胺或烯胺还原，将肟、伯酰胺和仲酰胺还原，将硝基还原，或者将R1NH2与R3CH(O)或R3NH2与R1CH(O)还原胺化。式2化合物可这样制得用偶合反应物例如末端炔烃、末端烯烃、乙烯基卤、乙烯基锡烷、乙烯基硼烷、烷基硼烷、或烷基或链烯基锌试剂处理式4化合物(参照反应方案2，其中Z1是活化基团，例如溴、碘、-N2、或-OTF(-OSO2CF3)，或活化基团的前体例如NO2、NH2或OH)或者，式1化合物可依据反应方案2中概述的合成路线制得。在反应方案2中，其中X是NH的式8化合物可依据在WO95/19774中描述的一种或多种方法由式9化合物(其中A和Z1如上所定义，且Z3是NH2、C1-C6烷氧基或OH)制得，其中X是CH的式8化合物可依据在WO95/19774中描述的方法由式10化合物(其中A和Z1如上所定义)制得。通过用氯化试剂例如POCl3或ClC(O)C(O)Cl/DMF将原料化合物在卤代溶剂中于约60℃-150℃温度下处理约2-24小时，可将式8化合物转化成式7化合物。通过用合适的金属苯酚盐例如苯酚钠将原料化合物在溶剂例如DMF或苯酚中于约0℃-100℃温度下处理约2-24小时，可将式7化合物转化成其中Z是取代的苯氧基衍生物的式6化合物。可用偶合反应物例如末端炔烃、末端烯烃、乙烯基卤、乙烯基锡烷、乙烯基硼烷、烷基硼烷、或烷基或链烯基锌试剂与式6化合物反应，以生成式2化合物。然后可通过与式3胺偶合来将式2化合物转化成式1化合物。或者，式1化合物可这样制得用末端炔烃、末端烯烃、乙烯基卤、乙烯基锡烷、乙烯基硼烷、烷基硼烷、或烷基或链烯基锌试剂与式7化合物反应，以生成式11中间体。然后可用式3胺与中间体11偶合，以生成式1化合物。合成式1衍生物的另一供选择方法是，用胺3与氯喹唑啉7偶合，然后将中间体5与末端炔烃、末端烯烃、乙烯基卤、乙烯基锡烷、乙烯基硼烷、烷基硼烷、或烷基或链烯基锌试剂偶合。
本发明化合物可具有不对称碳原子。可根据其物理化学差异，通过本领域技术人员已知的方法，例如色谱法或分步结晶法将非对映体混合物分离成单独的非对映体。对映体可这样分离通过与适当的旋光化合物(例如醇)反应将对映体混合物转化成非对映体混合物，分离出非对映体，并将单独的非对映体转化(例如水解)成相应的纯对映体。所有这些异构体，包括非对映体混合物和纯的对映体都是本发明的一部分。
呈碱性的式1化合物能与能与多种无机酸和有机酸形成各种各样不同的盐。尽管为了施用给动物这样的盐必须是可药用的，但是在实践中经常首先将式1化合物作为非可药用盐从反应混合物中分离出来，然后再通过用碱性试剂处理将后者方便地转化成游离碱，之后再将后面的游离碱转化成可药用酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐可通过用基本上等当量的所选无机酸或有机酸在含水溶剂介质或合适的有机溶剂例如甲醇或乙醇中处理该碱性化合物而方便地制得。通过将溶剂小心地蒸发，可方便地获得所需的固体盐。还可通过加入到适当无机酸或有机酸的溶液将所需的酸加成盐从游离碱在有机溶剂中的溶液内沉淀出来。
呈酸性的式1化合物能与多种可药用阳离子形成碱式盐。这样的盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐都能通过常规技术制得。用作制备本发明可药用碱式盐的试剂的化学碱是与式1酸性化合物形成无毒碱式盐的碱。这样的无毒碱式盐包括得自可药用阳离子例如钠离子、钾离子、钙离子和镁离子等的碱式盐。这些盐可如下所述方便地制得用含有所需可药用阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所得溶液蒸发至干、优选减压蒸发至干。或者，这些碱加成盐这这样制得将酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需碱金属醇化物混合在一起，然后以如上所述的相同方式将所得溶液蒸发至干。对于任何一种方法，都优选使用化学计算量的试剂，以确保反应完全，并以最高产率获得所需终产物。因为单个本发明化合物可能包含一个以上的酸性或碱性部分，所以本发明化合物可包括单个化合物的单盐、二盐或三盐。
本发明化合物是erbB家族制癌和原致癌蛋白酪氨酸激酶例如表皮生长因子受体(EGFR)、erbB2、HER3、或HER4的强效抑制剂，因此具有在哺乳动物、特别是人中作为抗增殖剂(例如抗癌剂)的治疗应用。特别是，本发明化合物可用于预防和治疗多种人体过度增殖性疾病，例如肝脏、肾、膀胱、乳腺、胃、卵巢、结肠直肠、前列腺、胰腺、肺、外阴、甲状腺、肝癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、头和颈的恶性和良性肿瘤，以及其它增生性病症例如皮肤良性增生(例如牛皮癣)和前列腺良性增生(例如BPH)。此外，预计本发明化合物还可具有抗多种白血病和淋巴恶性肿瘤的活性。
本发明化合物还可用于治疗其中发生了涉及多种酪氨酸激酶的异常表达配体/受体相互作用或激活或信号传递事件的其它病症。这样的病症可包括其中发生了erbB酪氨酸激酶的异常功能、表达、激活和信号传递的源自神经元、神经胶质、星形细胞、下丘脑、和其它腺体、巨噬细胞、上皮、基质、和囊胚腔的疾病。此外，本发明化合物对于涉及可被本发明化合物抑制的已鉴定和尚未鉴定的酪氨酸激酶的炎症、血管生成性疾病和免疫学疾病有治疗作用。
可通过下述方法测定式1化合物的体外活性。
c-erbB2激酶测定与Schrang等人在Anal.Biochem.211，1993，p233-239中描述的方法类似。通过与100mL(每孔)0.25mg/mL Poly(G1u，Tyr)41(PGT)(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)在PBS(磷酸盐缓冲盐水)于37℃培养过夜来将Nunc MaxiSorp 96-孔平板包被。通过抽吸除去过量PGT，用洗涤缓冲液(0.1％吐温20的PBS溶液)将该平板洗涤3次。在含有125mM氯化钠、10mM氯化镁、0.1mM原钒酸盐钠、1mM ATP、0.48mg/mL(24ng/孔)c-erbB2细胞内结构域的50mL 50mM HEPES(pH7.5)中进行激酶反应。erbB2酪氨酸激酶的细胞内结构域(氨基酸674-1255)作为GST融合蛋白在杆状病毒中表达的，并通过结合到谷胱甘肽包被珠上和从上面洗脱下来来纯化。加入在DMSO(二甲亚砜)中的化合物使得DMSO终浓度约为2.5％。通过加入ATP(三磷酸腺苷)来启动磷酸化作用，并在恒定摇动下于室温进行6分钟。通过抽吸反应混合物、然后用洗涤缓冲液(见上文)洗涤来终止激酶反应。通过与在阻断缓冲液(3％BSA和0.05％吐温20的PBS溶液)中稀释至0.2mg/mL的50mL/孔HRP缀合PY54(Oncogene ScienceInc.Uniondale，NY)抗磷酸酪氨酸抗体培养25分钟来测定磷酸化的PGT。通过抽吸除去抗体，用洗涤缓冲液将平板洗涤4次。通过加入50ml/孔TMB Microwell Peroxidase Substrate(Kirkegaard and Perry，Gaithersburg，MD)来产生比色信号，并通过加入50mL/孔0.09M硫酸来中止。通过在450nm测定吸收度来评价磷酸酪氨酸。对照信号一般为0.6-1.2吸收度单位，在没有PGT底物的孔中基本上没有背景吸收，并且在10分钟的培养期间内，对照信号与培养时间成正比。通过测定相对于没有抑制剂的孔，信号的减小来评价抑制剂，并测定IC50值，IC50值是产生50％抑制所需的化合物浓度。
式1化合物的体内活性可通过测定相当于对照，测试化合物使肿瘤生长被抑制的量来确定。依据在下述文献中记载的方法，作轻微改进，来测定各化合物的肿瘤生长抑制作用Corbett T.H.，等人，″在用于化疗测定的小鼠移植结肠癌的生长中肿瘤诱导的关系，有对致癌物结构的注解″，Cancer Res.，35，2434-2439(1975)，和CorbettT.H.，等人，″用于实验治疗的小鼠结肠肿瘤模型″，Cancer Chemother.Rep.(Part 2)″，5，169-186(1975)。通过皮下(sc)注射悬浮在0.1mlRPMI 1640培养基中的1-5百万个对数期培养的肿瘤细胞(小鼠FRE-ErbB2细胞或人SK-OV3卵巢癌细胞)来在左侧腹诱导肿瘤。经过足够长时间以使肿瘤变得明显(大小为100-150mm3/直径为5-6mm)后，通过腹膜内(ip)或口服(po)给药途径用测试化合物(在5 Gelucire中配制成浓度为10 to 15mg/ml)治疗测试动物(无胸腺雌性小鼠)，每天给药1次或2次，连续治疗7-10天。为了确定抗肿瘤效果，依据Geran，R.I.，等人.″筛选抗动物肿瘤的化疗剂和天然产物的方案以及其它生物系统″，Third Edition，Cancer Chemother.Rep.，3，1-104(1972)中的方法，用游标卡尺测量肿瘤的两个直径(以毫米为单位)，并用下式计算肿瘤大小(mm3)肿瘤大小(mm3)＝(长度×[宽度]2)/2。结果以依据下式的抑制百分比表示抑制(％)＝(TuW对照-TuW测试)/TuW对照×100％。对于多种化疗剂，在侧腹位点移植肿瘤提供了可再现的剂量/反应效应，该测量(肿瘤直径)方法是评价肿瘤生长速度的可靠方法。
本发明化合物(下文中称为“活性化合物”)的施用可通过能将化合物递送到作用位点的任何方法来进行。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、非胃肠道注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部给药、和直肠给药。
活性化合物的给药量取决于所治疗的对象、疾病或病症的严重程度、给药速度、化合物的性质以及处方医师的考虑。然而，有效剂量介于约0.001-约100mg/kg体重/天、优选约1-约35mg/kg/天之间，以单剂量或均分剂量的方式给药。对于体重为70kg的患者，有效剂量为约0.05-约7g/天，优选约0.2-约2.5g/天。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能就足够了，而在另一些情况下，可能在不引起任何有害副作用的前题下采用较高剂量，条件是首先将这样的较高剂量分成几份小剂量以在整天内给药。
本发明活性化合物可作为唯一的治疗剂施用，或者可以与一种或多种其它抗肿瘤物质联合使用，这样的其它抗肿瘤物质选自例如有丝分裂抑制剂，例如长春花碱；烷化剂，例如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲，或例如一种公开在欧洲专利申请No.239362中的优选抗代谢物，例如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入性抗生素，例如阿霉素和博莱霉素；酶，例如干扰素；和抗激素，例如抗雌激素如NolvadexTM(他莫昔芬)，或例如抗雄激素如CasodexTM(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰苯胺)。这样的联合治疗可通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
药物组合物可呈例如适于口服给药的剂型，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液、悬浮剂，非胃肠道注射剂型例如无菌溶液、悬浮剂或乳剂，局部给药剂型，例如软膏剂或霜剂，直肠给药剂型例如栓剂。药物组合物可呈适于单次施用精确剂量的单位剂型。药物组合物包括常规药物载体或赋形剂和用作活性组分的本发明化合物。此外，药物组合物还可以包括其它治疗剂或药物活性剂、载体、辅料等。
非胃肠道给药剂型的实例包括活性化合物在无菌水溶液，例如丙二醇水溶液或葡萄糖溶液中的溶液或悬浮剂。如果需要的话，可将这样的剂型适当地缓冲。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂。如果需要的话，药物组合物可含有其它组分例如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此对于口服给药，含有各种赋形剂例如柠檬酸的片剂可以与各种崩解剂例如淀粉、藻酸和一些硅酸盐复合物以及粘合剂例如蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，为了制片经常使用润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉。类似类型的固体组合物还可以在填充的软和硬明胶胶囊中使用。为此优选的材料包括乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇。当需要水悬浮剂或酏剂以口服给药时，可将活性化合物和各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料以及如果需要的话乳化剂或悬浮剂与稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的混合物合并在一起。
用特定量的活性化合物制备各种药物组合物的方法是本领域技术人员已知的，或者对于本领域技术人员来说是显而易见的。例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，第15版(1975)。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。在下述实施例中，除非另有说明，否则具有一个手性中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另有说明，否则具有两个或更多个手性中心的分子是作为非对映体的外消旋混合物存在。单独的对映体/非对映体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
当在下述制备例和实施例中提及HPLC色谱法法时，除非另有说明，否则所用的一般条件如下所述。所用的柱是长150mm、且内直径为4.6mm的ZORBAXTMRXC18柱(Hewlett Packard制造)。样本在HewlettPackard-1100系统上展开。使用梯度溶剂法，在10分钟时间内使用由100％乙酸铵/乙酸缓冲液(0.2M)变为100％乙腈的梯度溶剂系统。然后该系统进入洗涤循环操作，先用100％乙腈洗涤1.5分钟，然后用100％缓冲液洗涤3分钟。该期间的流速为恒定的3ml/分钟。
在下述实施例和制备例中，″Et″表示乙基，″Ac″表示乙酰基，″Me″表示甲基，″Bu″表示丁基。
制备3-甲基-4-苯氧基硝基苯在氮气氛下将氢化钠(95％干燥粉末)(83.62g，3.31mole，1.3eq.)置于装配有冷凝器、滴液漏斗、机械搅拌器和双氮气入口-出口鼓泡器的干净无水12L四颈烧瓶中(注意氢化钠是引火物质，避免与水或湿气接触)。将该反应烧瓶冷却至0℃(冰浴)，然后用滴液漏斗小心地加入无水DMF(1280mL)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后用滴液漏斗经由2小时加入苯酚(263.5g，2.8mol，1.1eq.)在无水DMF(1280mL)中的溶液(注意放热、剧烈地释放出氢气)。加入完全后，将该反应混合物在0℃搅拌40分钟(该反应混合物变成白色浆状液)，然后用1小时滴加3-甲基-4-氟硝基苯(390.0g，2.51mol，1.0eq.)在无水DMF(二甲基甲酰胺)(1280mL)中的溶液。将该反应混合物缓慢地升至室温，并在室温搅拌15-22小时(深棕色粘稠溶液)直至所有原料转化成苯氧基硝基苯(TLC，2％乙酸乙酯的己烷溶液)。将该反应混合物再次冷却至0℃(冰浴)，然后小心地用冷水(5000mL)经由2小时中止反应(注意放热、释放出氢气；首先用90分钟加入100ml水)。将该反应混合物搅拌1小时，然后转移到分别含有40L水的两个50L坛中。将这些混合物在室温搅拌并放置24小时，获得了苯氧基硝基苯，为黄色固体。将该黄色固体过滤，用过量水洗涤，并风干，获得了3-甲基-4-苯氧基硝基苯(552g，产率96％)。1H和13C NMR光谱证实所获得的3-甲基-4-苯氧基硝基苯粗产物是纯的，将其直接用于下一反应；mp 51-52℃；FT-IR(cm-1)1582，1509，1480，1339，1242，1204，1091和796；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.41(s，3 H)，6.78(d，1H，J＝8.7Hz)，7.02-7.08(m，2H)，7.19-7.29(m，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.99(dd，1 H，J＝9.15Hz，2.7Hz)；13C NMR(75.45MHz，CDCl3)16.22，115.93，119.11，123.17，124.9，126.79，129.53，130.28，142.66，155.44和161.4.
制备3-甲基-4-苯氧基苯胺盐酸盐向3-甲基-4-苯氧基硝基苯(2)(548g，2.39mol，1.0eq.)在甲醇(5L)内的搅拌溶液中加入10％Pd/C(100g，50％湿度，46.98mmol，0.02 eq.)。然后在2加仑Parr氢化器内将该反应混合物在氢气氛下(60-80psi)于室温搅拌15-16小时。通过TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液，sm Rf＝0.69，pr Rf＝0.47，可见UV)监测反应进程。然后将该反应混合物经由硅藻土过滤，用过量甲醇洗涤固体。将滤液减压浓缩，获得了3-甲基-4-苯氧基苯胺，为浅棕色粘稠液体(451.0g，95％)。1H和13C NMR光谱证实所获得的3-甲基-4-苯氧基苯胺是纯的，将其直接用于下一反应。
向3-甲基-4-苯氧基苯胺(451.0g，2.26mol，1.0eq.)在无水乙醚(12L)中的冷却(0℃)和搅拌着的溶液中通40-90分钟的干燥HCl气体，直至所有原料都转化成苯胺盐酸盐。过滤出灰白色固体，用乙醚洗涤，并在真空烘箱中于60℃干燥6小时，获得了3-甲基-4-苯氧基苯胺盐酸盐(511.8g，96％)；mp 173-174℃；FT-IR(cm-1)3058，3019，2840，2573，1485，1253，1223和691；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.22(s，3H)，6.81-6.9(m，3H)，7.04-7.11(m，1H)，7.25-7.37(m，3H)，7.43(d，1 H，J＝2.4 Hz)，10.45(s，3H)；13CNMR(75.45MHz，CDCl3)16.03，118.01，119.9，122.12，123.35，124.78，126.13，129.93，131.89，155.5和156.96；APCI(负FAB)200.3(100％)；元素分析C13H14ClNO计算值C，66.24；H，5.99；N，5.94.实测值C，60.05；H，6.01；N，5.98.
通过上述方法制得的其它胺的实例如下3-氯-4-苯氧基苯基胺3-甲氧基-4-苯氧基苯基胺4-苯氧基-3-三氟甲基苯基胺3-氟-4-苯氧基苯基胺5-氨基-2-苯氧基苄腈4-(2-甲氧基苯氧基)-3-甲基苯基胺4-(3-甲氧基苯氧基)-3-甲基苯基胺4-(4-甲氧基苯氧基)-3-甲基苯基胺4-(2-氟苯氧基)-3-甲基苯基胺4-(3-氟苯氧基)-3-甲基苯基胺4-(4-氟苯氧基)-3-甲基苯基胺4-(2-甲基苯氧基)-3-甲基苯基胺4-(3-甲基苯氧基)-3-甲基苯基胺4-(4-甲基苯氧基)-3-甲基苯基胺4-(2，6-二氟苯氧基)-3-甲基苯基胺3，5-二氯-4-苯氧基苯基胺3-甲基-4-苯硫基苯基胺4-苯硫基苯基胺4-环己氧基-3-甲基苯基胺4-环戊氧基-3-甲基苯基胺4-环丁氧基-3-甲基苯基胺2-氟-4-苯氧基胺4-氟-2-苯氧基胺3-溴-4-苯氧基苯基胺4-(2-氯苯氧基)-3-甲基苯基胺4-(2-甲氧基苯氧基)-3-甲基苯基胺4-(2-乙基苯氧基)-3-甲基苯基胺4-(2-三氟甲基苯氧基)-3-甲基苯基胺1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)乙酮(+/-)-4-苯亚磺酰基-3-甲基苯基胺、(+/-)-4-苯亚磺酰基苯基胺、4-苯磺酰基-3-甲基苯基胺、4-苯磺酰基苯基胺是通过本领域技术人员已知的氧化方法由3-甲基-4-苯硫基苯基胺和4-苯硫基苯基胺制得的。
3-乙基-4-苯氧基苯基胺在氮气氛下，向1-(5-氨基-2-苯氧基苯基)乙酮(0.5g，2.20mmol)在THF(15ml)内的溶液中加入硼氢化钠(0.4g，10.5mmol)和AlCl3(无水)(0.803g，6.02mmol)。将所得反应混合物加热回流4小时。然后将该混合物冷却，并加入冰水。用乙酸乙酯萃取所得混合物，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，获得了棕色残余物，通过色谱法纯化，用4∶1己烷/EtOAc洗脱，获得了(15mg，10％)产物3-乙基-4-苯氧基苯基胺。
3-羟基-4-苯氧基苯基胺用48％HBr(20ml)和HOAc(20ml)处理3-甲氧基-4-苯氧基硝基苯(2g，8.15mmol)，将该反应混合物在110℃加热24小时，然后将该反应混合物倒入冰中，并用EtOAc萃取，用盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，获得了棕色残余物5-硝基-2-苯氧基苯酚，不用进一步纯化直接进行下一步反应(几乎以定量产率制得)。
1H NMR(CDCl3)δ7.91(d，1H，2.7Hz)，7.72(dd，1H，J1＝8.8 Hz，J2＝2.4Hz)，7.43(t，2H，J＝7.9Hz)，7.28(d，1H，7.9Hz)，7.10(d，1 H，J＝8.3 Hz)，6.78(d，2H，J＝8.9Hz).
乙氧基-4-苯氧基苯基胺向5-硝基-2-苯氧基苯酚(500mg，2.16mmol)在丙酮(20ml)内的溶液中加入溴乙烷(0.353g，3.26mmol)和碳酸钾(0.447g，3.26mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应在50℃加热4小时。加入水，并用EtOAc(3×30ml)萃取水层，用盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，获得了(0.3g，53％)3-乙氧基-4-苯氧基硝基苯。用％Pd-C在甲醇中将产物氢化，获得了(0.1g，38％)3-乙氧基-4-苯氧基苯基胺。
M/z，230.0，1H NMR(CDCl3)7.91(d，1H，2.7Hz)，7.72(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz)，7.43(app t，2H，J＝7.9Hz)，7.28(d，1H，7.9 Hz)，7.10(d，1H，J＝8.3Hz)，6.78(d，2H，J＝8.9Hz)，4.17(dd，2H，J1＝13.9HZ，J2＝7.1 Hz)，1.42(t，3H，J＝7.1Hz).
通过上述烷基化方法制备3-异丙氧基-4-苯氧基苯胺。
3-苯基-1H-吲唑-6-基胺向2-氯-5-硝基二苯甲酮(1.0g)在THF(四氢呋喃)(15ml)内的溶液中加入无水肼(120mg)。将该反应混合物在室温搅拌2-4小时。真空除去溶剂，把残余物溶于EtOAc中，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂，获得了(0.8g，88％)产物6-硝基-3-苯基-1H-吲唑(5)。用H2/Pd将6-硝基-3-苯基-1H-吲唑氢化，获得了0.5g 3-苯基-1H-吲唑-6-基胺(71.5％)M/z210.0.1H NMR(CD3OD)7.86(d，2H，J＝7.9Hz)，7.47(t，J＝8.1Hz)，7.35(t，3H，J＝8.7Hz)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz).
向羰基上加成上1-锂-2-三甲基甲硅烷基乙炔的一般方法在氮气氛下，用n-BuLi(1.2eq)处理(三甲基甲硅烷基)乙炔(1.2eq)在无水THF中的、冷却(-78℃)且搅拌着的溶液(对于含有游离NH的用BOC保护的氨基醛，(三甲基甲硅烷基)乙炔与n-BuLi的量加倍)。将该无色溶液搅拌30-40分钟，然后加入在无水THF中的羰基化合物(1.0eq)。将该反应混合物温热至室温，搅拌2-4小时，并用水中止反应。除去THF后，将残余物在乙醚或EtOAc与水之间分配。用盐水洗涤分离出的有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩，获得了TMS保护的炔丙醇粗产物。然后将该炔丙醇粗产物(1.0eq)与K2CO3(2.0eq)在甲醇中的混合物于室温搅拌0.5-1小时。过滤出固体并用乙醚洗涤。将滤液浓缩，溶于乙醚中，用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，获得了末端乙炔产物粗品，通过蒸馏或色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。该制备步骤的总产率为62-97％。
通过上述方法制得的末端炔烃的实例如下3-乙炔基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯4-乙炔基-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯3-乙炔基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯内-α-3-乙炔基-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯外-β-3-乙炔基-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯2-(1-羟基-丙-2-炔基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1-环丁基丙-2-炔-1-醇戊-1-炔-3-醇4-氨基戊-1-炔-3-醇1-(3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)丙-2-炔-1-醇4-乙炔基四氢吡喃-4-醇(4-乙炔基四氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯2-(1-羟基丙-2-炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯3-(1-羟基丙-2-炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯4-乙炔基-1-甲基哌啶-4-醇(2-羟基丁-3-炔基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2-乙炔基-2-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯R和S-3-乙炔基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-醇将醛同系化成末端炔烃的一般方法在氮气氛下，向LDA(二异丙基氨基化锂)(1.3eq)在无水THF中的、冷却(-78℃)且搅拌着的溶液中滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在己烷中的溶液(1.3eq)(对于含有游离NH的用BOC保护的氨基醛，(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷和LDA的量加倍)。1小时后，加入在无水THF中的醛(1.0eq)，并除去冷却浴。将该反应在室温搅拌1-2小时，用水中止反应，浓缩，并在乙醚与水之间分配。用盐水洗涤分离出的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，获得了粗产物，通过蒸馏或色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。该制备步骤的总产率为37-72％。
通过上述方法制得的末端炔烃的实例如下4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯3(S)-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯3(R)-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯2-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯3-乙炔基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4-乙炔基四氢吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯[1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯向N-叔丁氧基羰基哌嗪(5.0g，26.8mmol)在丙酮(40ml)内的溶液中加入碳酸钾(3.70g，26.8mmol)。将在丙酮(10ml)中的炔丙基溴(2.39ml，26.8mmol)滴加到上述反应混合物中。将所得混合物在室温搅拌过夜。加入水，用乙醚萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其作为原料用于与适当苯氨基喹唑啉进行Pd偶合反应。
通过该方法制得的末端炔烃的实例如下1-丙-2-炔基吡咯烷3-甲基-4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯3，5-二甲基-4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯1-甲基-4-丙-2-炔基哌嗪4-丙-2-炔基吗啉(3-丙-2-炔基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)甲醇1-丙-2-炔基哌啶-4-醇1-丙-2-炔基哌啶-3-醇1-丙-2-炔基吡咯烷-3-醇(1-丙-2-炔基哌啶-4-基)甲醇(1-丙-2-炔基哌啶-3-基)甲醇(1-丙-2-炔基哌啶-2-基)甲醇(1-丙-2-炔基吡咯烷-2-基)甲醇2-(1-丙-2-炔基哌啶-4-基)乙醇2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙醇4，4-二甲氧基-1-丙-2-炔基哌啶1-丙-2-炔基哌啶-4-基胺2-(甲基丙-2-炔基氨基)乙醇4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸甲基酰胺1-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙酮4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酰胺1-甲磺酰基-4-丙-2-炔基哌嗪2-氯-N-丙-2-炔基乙酰胺将炔丙基胺(250mg；0.34ml；4.6mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，并冷却至0℃。向该溶液中滴加氯乙酰氯(256mg；0.18ml；2.3mmol)，将该溶液搅拌30分钟，并温热至室温。用2×H2O洗涤该溶液，用硫酸钠干燥，并除去溶剂。获得了2-氯-N-丙-2-炔基乙酰胺(385mg)，为白色晶体。
1HNMR(400MHz；CDCl3)δ2.27(1H，m)，4.07(2H，s)，4.09(2H，q，J＝2.5Hz)，6.78(1H，br s).
通过上述方法制得的末端炔烃的实例如下N-丙-2-炔基乙酰胺N-丙-2-炔基丙酰胺环丙烷甲酸丙-2-炔基酰胺2，2-二甲基-N-丙-2-炔基丙酰胺N-丙-2-炔基甲磺酰胺N-甲基-N-丙-2-炔基乙酰胺N-(1-甲基丙-2-炔基)乙酰胺N-(1，1-二甲基丙-2-炔基)乙酰胺2-甲氧基-N-丙-2-炔基乙酰胺2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-1-丙醇将2-氨基-2-甲基-1-丙醇(8.9g，0.1mol)、二碳酸二叔丁酯(22.0g，0.1mol)、和Na2CO3(21.0g，0.2mol)在水/THF(150/150mL)中的混合物回流1小时。除去THF后，将残余物在乙醚(200mL)与水(150mL)之间分配。用盐水洗涤(100mL)分离出的有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩，获得了17.97g(95％)2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-1-丙醇，为蜡状白色固体1H NMR(CDCl3)δ1.23(s，6H)，1.41(s，9H)，3.56(s，2H).
2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙醛在室温，向2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-1-丙醇(5.7g，30.0mmol)在三乙胺(42mL)内的溶液中加入三氧化硫吡啶复合物(14.3g，90.0mmol)在无水DMSO(二甲亚砜)(50mL)中的混合物。将该反应在氮气氛下搅拌1小时，并浓缩。把残余物溶于EtOAc(200mL)中，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得了2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙醛粗产物，为黄色油状物。通过蒸馏纯化，获得了4.90g(87％)蜡状白色固体1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，6H)，1.41(s，9H)，4.97(br，1H)，9.40(s，1H).
4，4-二甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-2-噁唑烷酮在氮气氛下，用n-BuLi(18mL，45.0mmol)处理(三甲基甲硅烷基)乙炔(4.42g，45.0mmol)在无水THF(20mL)中的、冷却(-78℃)且搅拌着的溶液。将该无色溶液搅拌30分钟，然后加入在无水THF(20mL)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙醛(2.80g，15mmol)。将该反应温热至室温，搅拌2小时，并用水中止反应。除去THF后，将残余物在乙醚(150mL)与水(100mL)之间分配。用盐水(100mL)洗涤分离出的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，获得了4，4-二甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-2-噁唑烷酮(100％)，为黄色油状物，将其用于下一步骤。
4，4-二甲基-5-乙炔基-2-噁唑烷酮将4，4-二甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-2-噁唑烷酮(15.0mmol)和K2CO3(4.1g，30.0mmol)在甲醇(30.0mL)中的混合物于室温搅拌30分钟。过滤出固体，并用乙醚洗涤。将滤液浓缩，溶于乙醚(100mL)中，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂，获得了1.10g(53％)4，4-二甲基-5-乙炔基-2-噁唑烷酮，为黄色油状物1H NMR(CDCl3)δ1.37(s，3H)，1.39(s，3H)，2.68(s，1H)，4.82(s，1H)，6.00(brs，1H).
制备4-乙炔基-4-羟基四氢吡喃-2-甲胺4-氧代-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯在室温，将ZnCl(0.63g，4.6mmol)溶于无水THF(15mL)中，并加到1-甲氧基-3-(三甲基甲硅烷氧基)-1，3-丁二烯(7.94g，46.0mmol)和乙醛酸乙酯(7.05g，69.0mmol)在甲苯(30mL)内的溶液中。搅拌30分钟后，加入水(30mL)和TFA(三氟乙酸)(2mL)，将该混合物剧烈搅拌20分钟。浓缩后，将残余物在EtOAc(200mL)与水(100mL)之间分配。用盐水洗涤分离出的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，获得了8.0g(100％)棕色油状物，不用进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H)，2.85(d，2H)，4.26(q，2H)，5.00(t， 1H)，5.48(d，1H)，7.39(d，1H).
4-氧代四氢吡喃-2-甲酸乙酯将4-氧代-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(8.0g，46.0mmol)与Pd/C(10％，0.20g)在EtOAc(70mL)中的混合物在Parr瓶中于50psi氢气压力下振摇过夜，并经由硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，将残余物蒸馏，获得了2.62g(33％)黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H)， 2.40(d，1H)，2.58-2.75(m 3H)，3.79(tt，1H)，4.23(q，2H)，4.28(m 1H)，4.40(m，1H).
4-羟基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基四氢吡喃-2-甲酸乙酯在氮气氛下，用n-BuLi(7.3mL的己烷溶液，18.24mmol)处理(三甲基甲硅烷基)乙炔(1.80g，18.24mmol)在无水THF(30mL)中的、冷却(-78℃)且搅拌着的溶液。将该无色溶液搅拌30分钟，然后加入在无水THF(30mL)中的4-氧代四氢吡喃-2-甲酸乙酯(2.62g，15.2mmol)。将该反应混合物温热至室温，搅拌2小时，并用水(30mL)中止反应。除去THF后，用EtOAc(2×60mL)萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，获得了2.50g(61％)黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ 0.17(s，9H)，1.30(t，3H)，1.76-1.90(m，3H)，2.25(m，1H)，3.66(tt，1H)，4.11-4.21(m，2H)，4.24(q，2H).
4-乙炔基-4-羟基四氢吡喃-2-甲酰胺在耐压反应试管中将4-羟基-4-三甲基硅烷基乙炔基四氢吡喃-2-甲酸乙酯(2.50g，9.25mmol)溶于MeOH(20mL)中，在搅拌下向该溶液中通10分钟的氨气。将该试管紧密地封盖，把该反应混合物搅拌3天。除去溶剂后，获得了1.53g(97％)黄色油状物1H NMR(CD3OD)δ1.48(t，1H)，1.70(td，1H)，1.85(d，1H)，2.30(d，1H)，3.04(s，1H)，3.29(s，1H)，3.71(t，1H)，3.98(d，1H)，4.06(dt，1H).
制备2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-4-乙炔基四氢吡喃-4-醇2-羟基甲基四氢吡喃-4-醇向LiAlH4(3.42g，90.0mmol)在无水THF(50mL)中的、冷却(℃)且搅拌着的悬浮液中滴加4-氧代四氢吡喃-2-甲酸乙酯溶液(5.17g，30.0mmol)。搅拌1小时后，通入缓慢地依次加入水(3.4mL)、15％NaOH(3.4mL)、和水(10.0mL)来中止反应。过滤出该无机盐，并用EtOAc反复提取以把吸附在固体上的产物洗掉。除去溶剂，获得了2.42g(61％)黄色油状物。该粗产物混合物不用纯化直接用于下一步骤。
2-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)四氢吡喃-4-醇在室温，向2-羟基甲基四氢吡喃-4-醇(2.42g，18.3mmol)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)(90mg，0.74mmol)、和Et3N(2.04g，20.1mmol)在无水CH2Cl2(50mL)内的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.76g，18.3mmol)。搅拌过夜后，用盐水(30mL)中止该反应溶液的反应，用二氨甲烷(40mL)萃取分离出的水层。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，并浓缩。通过硅胶柱纯化，用30％EtOAc的己烷溶液洗脱，获得了2.27g(50％)无色油状物
1H NMR(CDCl3)δ0，04(s，6H)，0.88(s，9H)，1.21(m，1H)，1.43(m，1H)，1.82(dt，1H)，2.00(dt，1H)，3.35(m，1H)，3.51(q，1H)，3，66 (q，1H)，3.79(m，1H)，4.01(m，1H).
2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)四氢吡喃-4-酮在室温，用三氧化硫吡啶复合物(7.33g，46.1mmol)分批处理2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)四氢吡喃-4-醇(2.27g，9.21mmol)在无水DMSO/Et3N(15/13mL)中的溶液。搅拌1小时后，将该反应混合物浓缩，把残余物在EtOAc(100mL)与水(50ml)之间分配。用盐水(70mL)洗涤分离出的有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶柱纯化，用10-20％EtOAc的己烷溶液洗脱，获得了1.48g(66％)无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ0.05(s，6H)，0，88(s，9H)，2.32(dt，1H)，2.41(m，2H)，2.58(m，1H)，3.62(m，2H)，3.70(d，2H)，4.31(m，1H).
2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基四氢吡喃-4-醇在氮气氛下，用n-BuLi(4.12mL的己烷溶液，10.3mmol)处理(三甲基甲硅烷基)乙炔(1.01g，10.3mmol)在无水THF(25mL)中的、冷却(-78℃)且搅拌着的溶液。将该无色溶液搅拌30分钟，然后加入在无水THF(25mL)中的2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)四氢吡喃-4-酮(1.48g，6.06mmol)。将该反应混合物升至室温，搅拌2小时，并用水(30mL)中止反应。除去THF后，用EtOAc(2×50mL)萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，获得了1.75g(84％)黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ0.05(s，6H)，0.16(s，9H)，0.89(s，9H)，1.43(m，1H)，1.78(td，1H)，1.83(d，1H)，1，94(d，1H)，3，52-3，70(m，4H)，4.00(m 1H).
2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-4-乙炔基四氢吡喃-4-醇将2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基四氢吡喃-4-醇(1.75g，5.1mmol)与K2CO3(1.4g，10.2mmol)的混合物在室温搅拌30分钟。浓缩后，把残余物在EtOAc(50mL)与水(30mL)之间分配，用EtOAc萃取分离出的水层。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，浓缩，获得了1.33g(96％)浅黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ0.05(s，6H)，0.88(s，9H)，1.50(m，1H)，1.78(m，1H)，1.84(d，1H)，2.01(m，1H)，2.55(s，1H)，3.55-3.70(m，4H)，4.00(m，1H).
6-碘-4-喹唑啉酮将2-氨基-5-碘苯甲酸(26.3g，100mmol)和甲脒乙酸盐(13.5g，130mmol)在乙醇(400mL)中的溶液回流20小时。冷却至0℃后，通过过滤收集固体产物。进一步真空干燥，获得了6-碘-4-喹唑啉酮(22.0g，81％)，为灰色固体结晶。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ12.38(br.s，1H)，8.35(d，1H)，8.05-8.10(m，2H)，7.43(dd，1H).LRMS272.9(MH+).
6-碘-4-氯喹唑啉(12)向DMF(6.3mL)在DCE(20mL)中的冷却至0℃且搅拌着的溶液中滴加草酰氯(60mL 2M在DCE中的溶液)溶液。加入完全后，移去冷却浴，并加入6-碘-3H-喹唑啉酮固体(10g，36.8mmol)。在氮气氛下将所得混合物加热回流3小时。冷却至室温后，小心地用H2O中止反应。加入CH2Cl2，把这两层转移到分液漏斗中。用CH2Cl2(2×50mL)萃取水层，将合并的有机层干燥(硫酸钠)。把溶剂真空除去，获得了黄色固体，用乙醚研制以除去剩余杂质。通过过滤收集所得黄色固体，NMR表明其是纯产物。
11HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.05(s，1H)，8.65(d，1H)，8.21(dd，1H)，7.78(d，1H).
6-碘-4-苯氧基喹唑啉(13)将NaH(洗掉矿物油)在DMF(40mL)中的悬浮液冷却至0℃，滴加苯酚(5.65g，60mmol)在DMF(20mL)中的溶液。加入完成后，以少量多次的方式分批加入6-碘-4-氯喹唑啉(14.6g，50.3mmol)。移去冷却浴，将该反应混合物在室温搅拌2小时。然后用水(200mL)中止混合物，用EtOAc(300mL)稀释，并转移到分液漏斗中。依次用稀的氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。过滤出固体，除去溶剂，获得了喹唑啉13(17.2g，98％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ8.74(d，1H)，8.14(s，1H)，8.12(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.49(dd，2H)，7.32(t,1H)，7.22(m，2H).
方法A(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-[6-(3-咪唑-1-基丙-1-炔基)喹唑啉-4-基]胺(15)(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-(6-碘喹唑啉-4-基)胺(14)将6-碘-4-氯喹唑啉(2.38g，8.20mmol)与5-氨基-1-苯磺酰基吲哚(2.46g，9.00mmol)合并在DCE(20mL)和叔丁醇(20mL)中。将所得混合物在氮气氛下加热回流18小时，形成了亮黄色悬浮液。在冷却下将固体过滤，用二氯甲烷洗涤，并置于高度真空下以除去任何过量溶剂。获得了喹唑啉14(3.23g，75％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO d6400 MHz)δ9.24(s，1H，NH)，8.84(s，1H)，8.33(dd，1H，8.9Hz，1.7Hz)，8.01(m，4H)，7.90(m，2H)，7.70(m，2H)，7.60(m，3H)，6.92(dd，1H，J＝3.7Hz，0.6Hz).
(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-[6-(3-咪唑-1-基丙-1-炔基)喹唑啉-4-基]胺(15)将喹唑啉14(150mg，0.28mmol)、1-N-2-丙炔基咪唑(200mg，1.89mmol)、Pd(OAc)2(4mg，0.016mmol)和PPh3(9mg，0.033mmol)混合在NEt3(1.25mL)和DMF(0.5mL)中。将该混合物在氮气氛下于80℃加热16小时。在冷却下将该黑色悬浮液减压浓缩，把残余物溶于MeOH中。加入硅胶(1g)，将甲醇真空除去。把所得硅胶置于硅胶(40g)柱顶上，然后依次用200mL50∶1CH2Cl2∶MeOH、300mL25∶1 CH2Cl2洗脱，获得了炔烃15(72mg，51％)，为黄色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.95(br，1H，NH)，8.63(s，1H)，8.62(s，1H)，8.24(s，1H)， 7.96(d，1H，J＝1.7Hz)，7.84(m，3H)，7.71(m，2H)，7.51(m，3H)，7.41(m，2H)，7.14(s，1H)，7.10(s，1H)，6.55(d，1H，J＝3.5Hz)，5.01(s，2H).
方法A’(3-甲基-4-苯氧基苯基)-[6-(3-哌嗪-1-基-丙-1-炔基)喹唑啉-4-基]胺
(6-碘喹唑啉-4-基)-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺将4-氯-6-碘喹唑啉(5.0g，17.2mmol)与3-甲基-4-苯氧基苯胺(17.2mmol)一起混合在1∶1二氯乙烷和叔丁醇(50ml)中。将该反应混合物在90℃加热4小时，观察到形成了黄色沉淀。将该反应混合物冷却，收集沉淀，获得了(6-碘喹唑啉-4-基)-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺(8.0g，94％)。
M/z，454.1H NMR(CD3OD)δ9.12(s，1H)，8.83(s，1H)，8.39(d，1H，J＝8.8Hz)，7.63(d，1H，J＝8.8Hz)，7.55(d，1H，J＝2.1Hz)，7.35(dd，1H，J1＝J2＝8.5Hz)，7.28(t，2H，J＝8.1Hz，)，7.05(t，J＝8.5Hz)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，3.81(s，3H).
(3-甲基-4-苯氧基苯基)-[6-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)喹唑啉4-基]胺将4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.37g粗产物)和(6-碘喹唑啉-4-基)-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺(800mg，1.76mmol)、Pd(OAc)2(23，7mg，0.105mmol)、PPh3(55.3mg，0.21mmol)在Et3N(8ml)和DMF(3ml)中一起混合。将所得反应混合物在80℃加热过夜。冷却后，将二氯甲烷加到该反应混合物中，用盐水洗涤该深色混合物，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，通过硅胶色谱法纯化残余物(1∶1己烷+乙酸乙酯)，获得了产物2，将2溶于二氯甲烷中，向其中通5分钟的HCl气体，收集沉淀，获得了(400mg，46.7％)产物(3-甲基-4-苯氧基苯基)-[6-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)喹唑啉-4-基]胺。
M/z，450，1H NMR(DMSO)，δ(ppm)，9.52(s，1H)，8.84(s，1H)，820(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝1.3Hz)，7.99(d，1H，J＝2.5Hz)，7.60(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.7Hz)，7.36(appt，2H，J＝8.5Hz)，7.11(t，1H，J＝7.5Hz)，6.92(d，1H，J＝8.8Hz)，6.91(d，1H，J＝7.9Hz).3.55(br，4H)，3.44(br，4H)，3.30(s，2H)，2.19(s，3H).方法B(6-环丁基喹唑啉-4-基)-(4-苯氧基苯基)胺(17)6-环丁基-4-苯氧基喹唑啉(16)在室温、搅拌下，向萘(3.85g，30mmol)在无水THF(四氢呋喃)(20mL)内的溶液中以少量多次的方式分批加入锂金属细切屑(0.21g，30mmol)。将该混合物变成暗绿色，继续搅拌2小时。然后经由注射器滴加ZnCl2溶液(33mL 0.5M在THF中的溶液，16.5mmol)，该混合物变成黑色。3小时后，停止搅拌，让Zn细粉尘沉降下来。用干燥吸移管取出上清液(～40mL)，并替换以新鲜的THF(10mL)。然后加入环丁基溴(2.0g，14.8mmol)，将所得深色混合物在室温搅拌16小时。停止搅拌，将上层有机锌试剂立即用于下一反应。
向6-碘-4-苯氧基喹唑啉(1.75g，5.03mmol)、Pd2(dba)3[三(二亚苄基乙酰胺)二钯(0)](90mg，0.1mmol)和三呋喃基膦(185mg，0.8mmol)在THF(10mL)内的溶液中加入上述制备的环丁基锌。将所得混合物搅拌6小时，然后用THF(30mL)稀释，用饱和NH4Cl溶液(40mL)中止反应。分离出两层，用水和盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)。除去固体，真空除去溶剂，获得了棕色油状物。通过硅胶色谱法纯化，用1∶1 EtOAc∶己烷洗脱，获得了6-环丁基-4-苯氧基喹唑啉(0.78g，56％)，为黄色油状物。
1HNMR(400MHzCDCl3)δ8.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.92(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.50(t，2H)，7.31(t，1H)，7.25(d，2H)，3.78(m，1H)，2.43(m，2H)，2.25(m，2H)，2.11(m，1H)，1.92(m，1H).
(6-环丁基喹唑啉-4-基)-(4-苯氧基苯基)胺(17)将喹唑啉16(50mg，0.18mmol)与4-苯氧基苯胺(67mg，0.36mmol)在苯酚(0.45g)中合并。将该混合物在100℃加热总共17小时。通过减压蒸馏除去过量苯酚，用二氯甲烷研制残余物，获得了所需的喹唑啉17(20mg，30％)，为黄色固体。
1H NMR(DMSOd6.400MHz)δ9.76(s，1H)，8.47(s，1H)，8.31(s，1H)，7.77(d，2H)，7.69(m，2H)，7.36(t，2H)，7.11(t，1H)，7.03(d，2H)，6.98(d，2H)，3.69(m，1H)，2.35(m，2H)，2.23(m，2H)，2.01(m，1H)，1.86(m，1H).
方法C顺式和反式-3-[4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基]环丁烷甲酸乙酯(19a/19b)顺式和反式-3-(4-苯氧基喹唑啉-6-基)环丁烷甲酸乙酯(18a，b)在氮气氛下，向萘(1.92g，15mmol)在无水THF内的溶液中以少量多次的方式分批加入锂金属细切屑(104mg，15mmol)，获得了绿色混合物，将该混合物搅拌2小时。然后用注射器滴加氯化锌(16mL0.5M在THF中的溶液，8mmol)，将该混合物在室温搅拌3小时。停止搅拌，取出上清液，并替换以3-碘环丁烷-1-甲酸乙酯溶液(790mg，3mmol)。将所得悬浮液搅拌20小时，停止搅拌，让剩余Zn金属沉降。然后将剩余溶液转移到含有喹唑啉13(520mg，1.5mmol)、Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol)和三(2-呋喃基)膦(56mg，0.24mmol)的干燥烧瓶中。将该混合物在室温搅拌16小时。将该混合物浓缩，把残余物置于EtOAc(30mL)中，依次用饱和NH4Cl水溶液、盐水和水洗涤，并干燥(Na2SO4)。将溶剂真空除去，通过硅胶色谱法纯化所得残余物，获得了环丁基酯18a与18b，为顺式和反式异构体的混合物(300mg，57％)。LRMS349.2(MH+)。HPLC7.31分钟(28％)；7.44分钟(72％)。
顺式和反式-3-[4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基]环丁烷甲酸乙酯(19a，b)将酯18a和18b(300mg，0.86mmol)与5-氨基-1-苯基磺酰基吲哚(270mg，1.0mmol)和苯酚(1.0g)混合。将该混合物在100℃加热48小时。通过蒸馏除去过量苯酚，将残余物溶于二氯甲烷中，转移到分液漏斗中，并用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，除去溶剂，获得了深色残余物，通过制备TLC纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得了酯19a和19b(0.20g，44％)，为蜡状固体。LRMS527.2(MH+)。HPLC7.54分钟(16％)；7.64分钟(84％)。
方法D顺式和反式-{3-[4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基]环丁基}甲醇(20a，b)用注射器向乙酯19a/19b(70mg，0.13mmol)在无水甲苯(5mL)中的、冷却(-78℃)且搅拌着的溶液中滴加0.78mL DIBAL-H(氢化二异丁基铝)(1M甲苯溶液)。将该反应混合物升至0℃，搅拌3小时，然后通过用NH4Cl水溶液稀释来中止反应。将该混合物转移到分液漏斗中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，除去固体，将剩余滤液浓缩，获得了油状物混合物，通过制备TLC纯化(用水/乙酸乙酯洗脱)，获得了7mg(11％)醇20a/20b，为黄色固体MSm/z(MH+)485.2；HPLC 5.97分钟。
方法E顺式和反式-3-{4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基]环丁基}吡咯烷-1-基-甲酮(21a，b)将乙酯19a/19b(60mg，0.11mmol)溶于甲醇(5mL)中，并回流1小时以将乙酯转化成甲酯。除去甲醇后，将残余物溶于溶于吡咯烷(5mL)中，并加热回流20小时。除去吡咯烷，获得了油状棕色产物混合物，通过制备TLC纯化(用乙酸乙酯洗脱)，获得了22mg(36％)酰胺21a/21b，为蜡状黄色固体MSm/z(MH+)552.2；HPLC 6.447分钟。
方法F4-[4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]-1-甲基哌啶-4-醇(23)1-甲基-4-(4-苯氧基喹唑啉-6-基乙炔基)哌啶-4-醇(22)向在氮气氛下的100mL园底烧瓶中加入喹唑啉13(1.32g，3.80mmol)、4-乙炔基-1-甲基哌啶-4-醇(1.06g，7.6mmol)、Pd(OAc)2(51mg，0.23mmol)、PPh3(120mg，0.46mmol)和三乙胺(18mL)。将该烧瓶装配上回流冷凝器，将该混合物在100℃加热16小时。然后将该深色溶液冷却，将三乙胺减压除去。用EtOAc(75mL)和水(25mL)稀释所得残余物，并转移到分液漏斗中。将有机层依次用水(2×25mL)洗涤，并用EtOAc(25mL)反萃取合并的水洗涤液。将合并的有机层干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。通过硅胶(50g)纯化所得黑色泡沫状物，依次用250mL 30∶1CH2Cl2∶MeOH、和400mL 30∶1∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NEt3洗脱，获得了所需产物，为黄色泡沫状物(930mg，68％)。
1H NMR(CDCl3；400MHz)δ8.71(s，1H)，8.36(d，1H，J＝1.9Hz)，7.89(d，1H，J＝8.7Hz)，7.80(dd，1H，J＝8.7Hz，1.9Hz)，7.45(t，2H，J＝8.3Hz)，7.31(m，1H)，7.21 (m，2H)，2.72(br，2H)，2.47(br，2H)，2.31 (s，3H)，2.09(m，2H)，2.00(m，2H).
4-[4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]-1-甲基哌啶-4-醇(23)在1mL Wheaton瓶中，将喹唑啉22(80mg，0.22mmol)与5-氨基-1-苄基吲哚(54mg，0.24mmol)、盐酸吡啶鎓(5mg，0.04mmol)和苯酚(104mg，1.11mmol)混合。将该瓶封盖，并在100℃加热16小时。冷却后，将Wheaton瓶的内容物在少量EtOAc中溶剂化，并置于硅胶(5g)柱的顶部。用1∶1∶0.1 己烷∶EtOAc/NEt3洗脱该柱，以除去高Rf杂质。用10∶1CH2Cl2∶MeOH洗脱所需产物23(Rf0.05，10∶1CH2Cl2∶MeOH)，获得了黄色固体(65mg，60％)。
1H NMR(DMSO d6；400MHz)δ9.88(s，1H，NH)，8.67(s，1H)，8.45(s，1H)，7.92(d，1.7Hz)，7.76(d，1H，J＝8.5Hz)，7.67(d，1H，J＝8.5Hz)，7.50(d，1H，J＝3.1Hz)，7.42(d，1H，J＝8.9Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.9Hz，1.9Hz)，7.31-7.18(m，6H)，6.48(dd，1H，J+3.1Hz，0.8Hz)，5.41(s，2H)，2.97(br，2H)，2.67(br，2H)，2.47(s，3H)，1.92(br， 2H)，1.82(br，2H).LRMS488.2(MH+)，126.1.
方法G乙酸3-[4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基]烯丙基酯(27)3-(4-苯氧基喹唑啉-6-基)丙烯酸甲酯(24)向耐压瓶中加入喹唑啉13(3.5g，10.0mmol)、丙烯酸甲酯(6.0g，70.0mmol)、Pd(OAc)2(140mg，0.62mmol)、PPh3(320mg，1.22mmol)、DMF(4mL)和三乙胺(15mL)。用氮气吹扫该瓶，密封，并在搅拌下于110℃加热3小时。将该混合物冷却，用EtOAc稀释，并转移到分液漏斗中，然后用水和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤后，将滤液减压浓缩，获得了黄色固体，将其重结晶(EtOAc)，获得了酯24，为浅黄色固体(2.2g，72％)。
1H NMR(CDCl3400MHz)δ8.76(s，1H)，8.47(s，1H)，8.08(d，1H)，8.06(d，1H)，7.87(dd，J＝16Hz，1Hz)，7.48(t，2H)，7.35(t，1H)，7.25(m，2H)，6.60(d，J＝16Hz，1Hz)，3.83(s，3H).
3-(4-苯氧基喹唑啉-6-基)丙-2-烯-1-醇(25)在-78℃、氮气氛下，向酯24(1.35g，4.41mmol)在甲苯(60mL)内的溶液中滴加DIBAL-H(8.8mL 1M在甲苯中的溶液，8.8mmol)。然后将该反应混合物升至0℃，并搅拌30分钟，然后用30mL饱和罗谢尔盐中止反应，并将该混合物搅拌过夜。把这两层转移到分液漏斗中，用水和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤后，将有机层减压浓缩，获得了黄色油状物，通过硅胶色谱法纯化，依次用1∶1己烷EtOAc、然后用EtOAc洗脱。分离到了烯丙醇25(900mg，73％)，为浅黄色油状物。
1H NMR(CDCl3；400MHz)δ8.72(s，1H)，8.27(s，1H)，7.66(m，2H)，7.62(m，1H)，7.47(m，3H)，7.34(m，1H)，7.24(m，2H)，6.82(dd，1h)，6.56(m，1H)，4.41(dd，1H)，乙酸3-(4-苯氧基喹唑啉-6-基)烯丙基酯(26)在0℃，向在无水CH2Cl2(15mL)中的醇25(900mg，3.23mmol)和吡啶(0.8mL，10mmol)中加入乙酰氯(0.3mL，4.2mmol)。将所得混合物搅拌2小时，用CH2Cl2(10mL)和5％HCl(10mL)稀释。将该混合物转移到分液漏斗中，用水和盐水洗涤有机层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤出固体，将溶剂真空除去，获得了所需的乙酸酯26，为黄色蜡状固体(1.04g，100％)。
1H NMR(CDCl3；400MHz)δ8.72(s，1H)，8.30(d，1H，J＝1.7Hz)，7.98(m，2H)，7.49(m，2H)，7.30(m，1H)，7.25(m，2H)，6.84(d，1H，J＝16.0Hz)，6.46(m，1H)，4.79(dd，2H，J＝6.2Hz，1.2Hz)，2.11(s，3H).
乙酸3-[4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基]烯丙基酯(27)将酯26(630mg，1.97mmol)与5-氨基-1-苯基磺酰基吲哚在苯酚(3.0g)中的混合物于100℃加热20小时。通过蒸馏除去过量苯酚，通过硅胶色谱法纯化所得棕色油状物，依次用1∶1乙酸乙酯∶己烷、然后用乙酸乙酯洗脱。获得了喹唑啉27(430mg，43％)，为灰白色蜡状固体。
1H NMR(CDCl3；400MHz)δ8.61(s，1H)，7.92(m，3H)，7.82(m，4H)，7.51(m，2H)，7.43(m，3H)，6.74(d，1H)，6.62(d，1H)，8.45(dt，1H)，4.74(dd，2H)，2.09(s，3H).
方法G′3-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基]丙烯酸甲酯(28)和3-[4-(4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-烯-1-醇(29).
使用与用来将中间体26转化成27的相同方法将4-苯氧基喹唑啉中间体24和25转化成它们各自的4-芳基氨基喹唑啉衍生物28和29。
方法H{6-[3-(6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)丙烯基]喹唑啉-4-基}-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)胺(30)将乙酸钯(6mg，0.027mmol)与P(C6H4-m-SO3Na)3(30mg，0.053mmol)在水(0.3mL)中的混合物于室温搅拌1小时，然后加入在CH3CN(3mL)中的乙酸烯丙酯16(150mg，0.30mmol)与(1α，5α，6α)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(按照Brighty等人.Synlett1996，pp.1097-1099中的方法制得的)(71mg，0.36mmol)。将所得反应混合物在50℃搅拌1.5小时，置于乙酸乙酯(10mL)中，用饱和NH4Cl和水洗涤。将分离出的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，获得了棕色油状物。通过制备TLC纯化(用乙酸乙酯洗脱)，获得了31mg黄色固体。将所获得的BOC-保护产物溶于甲醇(5mL)，在搅拌下向该溶液中通HCl气体。浓缩并高度真空干燥后，获得了胺30的盐酸盐(18mg，11％)MS m/z(MH+)537.2；HPLC 4.423分钟。
方法I4-[4-(4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]四氢吡喃-4-醇盐酸盐(32).
4-(4-氯喹唑啉-6-基乙炔基)四氢吡喃-4-醇(31)在氮气氛下，用氮气将4-乙炔基-4-羟基四氢吡喃(70mg，0.55mmol)、4-氯-6-碘喹唑啉(145mg，0.50mmol)、氯化二(三苯基膦)钯(II)(24mg，7mol％)、碘化铜(I)(6.6mg，7mol％)、和二异丙基胺(56mg，0.55mmol)在无水THF(5mL)中的混合物吹扫并搅拌2小时。用乙酸乙酯(30mL)稀释后，将该混合物依次用NH4Cl水溶液、H2O、和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，获得了产物，为黄色固体。用乙酸乙酯/己烷结晶，获得了0.13g(90％)褐色固体1H NMR(CD3OD)δ1.88(m，2H)，2.04(m，2H)，3.73(m，2H)，3.91(m，2H)，8.04(s，1H)，8.05(s，1H)，8.36(s，1H)，9.00(s，1H).
4-[4-(4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]四氢吡喃-4-醇盐酸盐(32)在搅拌下，在反应瓶内将4-(4-氯喹唑啉-6-基乙炔基)四氢吡喃-4-醇(43mg，0.15mmol)与4-苯氧基苯胺(28mg，0.15mmol)在2mL t-BuOH/1，2-二氯乙烷(1∶1)中的混合物在90℃加热1小时。将该反应混合物冷却，用二氯甲烷稀释，通过过滤收集产物，获得了52mg(73％)32，为黄色固体1H NMR(CD3OD)δ1.86(m， 2H)，2.02(m，2H)，3.74(m，2H)，3.92(m，2H)，7.05(m，4H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，2H)，7.69(d，J＝6.8Hz，2H)，7.81(d，J＝7.2Hz，1H)，8.07(d，J＝7.2Hz，1H)，8.75(s，2H)；HPLC6.36min.
方法J(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-(6-哌啶-4-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺4-(4-氯喹唑啉-6-基乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在氮气氛下，将4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.12g，5.35mmol)、4-氯-6-碘喹唑啉(1.35g，4.65mmol)、二氯化二(三苯基膦)钯(II)(0.16g，0.23mmol)、碘化铜(I)(0.044g，0.23mmol)、和二异丙基胺(0.47g，4.65mmol)在无水THF(20mL)中的混合物于室温搅拌2小时。浓缩后，将残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，用NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，获得了粗产物，为棕色油状物。通过硅胶柱纯化，用20％Et0Ac的己烷溶液洗脱，获得了1.63g(94％)粘稠的黄色油状物1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.67-1.75(m，2H)，1.87-1.92(m，2H)，2.84(m，1H)，3.20-3.26(m，2H)，3.78(brd，2H)，7.88(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.26(d，1H)，9.00(s，1H).
(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-(6-哌啶-4-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺在紧密封盖的反应瓶中，将4-(4-氯喹唑啉-6-基乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(131mg，0.304mmol)与3-甲氧基-4-苯氧基苯胺盐酸盐(77mg，0.306mmol)在t-BuOH/ClCH2CH2Cl(1.0/1.0mL)中的溶液在90℃加热30分钟。冷却后，用MeOH将该黄色混合物稀释，向该混合物中通10分钟的HCl气体。搅拌2小时后，加入Et0Ac以沉淀出更多的固体，通过抽滤收集该固体，用EtOAc洗涤，进一步干燥，获得了105mg(66％)黄色固体1H NMR(CD3OD)δ1.93-2.02(m，2H)，2.18-2.24(m，2H)，3.12-3.21(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，3.81(s，3H)，6.87(d，2H)，7.02(t，1H)，7.06(d，1H)，7.27(t，2H)，7.33(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.80(d，1H)，8.06(d，1H)，8.79(s，1H)，8.83(s，1H)；MS m/z(MH+)451.3.
方法K(3-甲基-4-苯氧基苯基)-[6-(1-丙基哌啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]胺(3-甲基-4-苯氧基苯基)-[6-(1-丙基哌啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]胺将(3-甲基-4-苯氧基苯基)-(6-哌啶-3-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺(114mg，0.2mmol)和丙醛(116mg，2.0mmol)溶于MeOH/H2O(5/0.5mL)，并用AcOH将pH调节至5。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用1小时加入NaBH3CN(13mg，0.2mmol)。再搅拌1小时，将该反应混合物浓缩，把残余物在CH2Cl2(30mL)与饱和Na2CO3(20mL)之间分配。用硫酸钠干燥分离出的有机层，并浓缩。通过制备TLC纯化，用10％MeOH的乙酸乙酯溶液洗脱，获得了游离碱产物，将其转化成盐酸盐，获得了42mg(38％)黄色固体1H NMR(CD3OD)δ1.03(t，3H)，1.78-1.87(m，4H)，2.01-2.08(m，2H)，2.28(s，3H)，2.96(t，1H)，3.07-3.19(m，3H)，3.31(br，1H)，3.59(d，1H)，3.80(d，1H)，6.94(m，3H)，7.09(t，1H)，7.34(t，2H)，7.53(d，1H)，7.63(s，1H)，7.80(d，1H)，8.05(dd，1H)，8.73(s，1H)，8.75(s，1H)；MS/z(MH+)477.1.
方法K’{6-[1-(2-氨基乙基)哌啶-3-基乙炔基]喹唑啉-4-基}-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺{6-[1-(2-氨基乙基)哌啶-3-基乙炔基]喹唑啉-4-基}-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺将(3-甲基-4-苯氧基苯基)-(6-哌啶-3-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺(114mg，0.2mmol)和N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，2.0mmol)溶于MeOH/H2O(5/0.5mL)中，并用AcOH将pH调节至5。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用1小时加入NaBH3CN(13mg，0.2mmol)。再搅拌1小时后，将该反应混合物浓缩，把残余物在CH2Cl2(30mL)与饱和Na2CO3(20mL)之间分配。用硫酸钠干燥分离出的有机层，并浓缩。通过硅胶柱纯化，用5％MeOH的乙酸乙酯溶液洗脱，获得了游离碱产物，将其溶于甲醇中。向该溶液中通5分钟的HCl气体，脱保护产物作为盐酸盐沉淀出来。用EtOAc将该混合物稀释，通过抽滤收集固体，用EtOAc洗涤，进一步干燥，获得了83mg(71％)黄色固体
1H NMR(CD3OD)δ1.71-1.82(br，2H)，2.0-2.12(br，2H)，2.27(s，3H)，3.00(t，1H)，3.03-3.19(br，2H)，3.40(br，1H)，3.50(s，2H)，3.62(br d，1H)，3.70(m，1H)，3.89(br d，1H)，6.93(m，3H)，7.08(t，1H)，7.33(t，2H)，7.52(d，1H)，7.64(s，1H)，7.79(d，1H)，8.05(d，1H)，8.75(s，1H)，8.77(s，1H)；MSm/z(MH+)476.1.
方法L3-{2-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]乙基}哌啶-3-醇3-{2-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]乙基}哌啶-3-醇将3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇二盐酸盐(100mg，0.19mmol)与Pd/C(10％，6mg)的混合物在Parr瓶中于50psi的氢气压力下振摇过夜，并经由硅藻土垫过滤。将滤液浓缩至小体积，在搅拌下滴加到EtOAc中。通过抽滤收集固体，用EtOAc洗涤，进一步干燥，获得了89mg(89％)黄色固体1H NMR(CD3OD)δ1.69(dt，1H)，1.81(brd，1H)，1.95(t，3H)，2.15(m，1H)，2.28(t，3H)，2.93(t，1H)，3.02(m，3H)，3.18(d，1H)，3.31(br，1H)，6.94(m，3H)，7.08(t，1H)，7.34(t，2H)，7.55(d，1H)，7.66(d，1H)，7.78(d，1H)，8.02(d，1H)，8.58(s，1H)，8.73(s，1H)；MSm/z(MH+)455.2.
方法MN-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}-2-吗啉-4-基乙酰胺2-氯-N-[3-(4-氯喹唑啉-6-基)丙-2-炔基]乙酰胺将2-氯-N-丙-2-炔基乙酰胺(385mg；2.93mmol)与4-氯-6-碘喹唑啉(850mg；1当量)溶于无水THF和二异丙基胺(296mg；0.41ml；1当量)中。向该混合物中加入0.04当量的碘化铜(22mg)和Pd(PPh3)2Cl2(82mg)。在氮气氛下将该反应混合物于室温搅拌过夜(～20小时)。然后将溶剂真空除去，把残余物溶于二氯甲烷中，将该溶液转移到分液漏斗中，依次用1×饱和NH4Cl、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，将溶剂真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化产物，用1∶1己烷/EtOAc洗涤，收集Rf＝0.25的级分。获得了2-氯-N-[3-(4-氯喹唑啉-6-基)丙-2-炔基]乙酰胺，为灰白色固体(454mg；53％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ4.12(2H，s)．4.40(2H，d，J＝5.2Hz)，7.91-7.93(1H，dd，J＝2，6.8Hz)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz)，8.34(1H，d，J＝1.6Hz)，9.03(1H，s).
lrms(M+)294.0，296.0，298.1.
2-氯-N-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}乙酰胺将2-氯-N-[3-(4-氯-喹唑啉-6-基)丙-2-炔基]乙酰胺(50mg；0.17mmol)与3-甲基-4-苯氧基苯胺(36mg；0.9当量)在1，2二氯乙烷(1ml)和叔丁醇(1ml)中的溶液在87℃加热30分钟。然后将该混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释以促进沉淀。然后将该溶液过滤，获得了偶合产物，为黄色粉末(73mg；90％)。
2.28(3H，s)，4.10(2H，s)，4.30(2H，s)，6.93(3H，d)，7.09(1H，t)，7.34(2H，t)，7.50-7.53(1H，dd，J＝2.6，6Hz)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，8.06-8.08(1H，dd，J＝1.4，7.2Hz)，8.68(1H，d，J＝1.2Hz)，8.75(1H，s).lrms(M+)457.0，4.59.1；(M-)455.7，419.6N-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}-2-吗啉-4-基乙酰胺向2-氯-N-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}乙酰胺(63mg；0.12mmol)在甲苯(10ml)内的溶液中加入3当量吗啉(31mg)，将该混合物回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，过滤出吗啉盐，将溶剂从滤液中除去。将残余物溶于含有少量甲醇的二氯甲烷中，向该溶液中通2-3分钟的HCl气体。然后将该溶液浓缩至2-3ml，用乙酸乙酯稀释并过滤，获得了N-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}-2-吗啉-4-基乙酰胺，为黄/棕色固体(65mg；94％)。
1H NMR(400MHz；CD3OD)δ 2.27(3H，s)，3.21(2H，m)，3.56(2H，m)，3.87(2H，m)，4.04(2H，m)，4.09(2H，s)，4.36(2H，s)，6.93(3H，d，J＝8.4)，7.09(1H，t，J＝7.4Hz)，7.34(2H，t，J＝8Hz)，7.54(1H，dd)，7.65(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，8.76(1H，s)，8.80(1H，s).lrms(M+)508.0；(M-)506.0.
方法N(3-甲基-4-苯氧基苯基)-(6-哌啶-4-基乙炔基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺4，6-二氯吡啶并[3，4-d]嘧啶将DMF(0.1ml)加到6-氯-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.82g，10mmol)中，然后滴加亚硫酰氯(10ml)。将装配有冷凝器和干燥管的烧瓶与内容物加热回流约20分钟，由此使得固体溶解。继续加热1小时，然后冷却。加入甲苯以洗涤烧瓶侧壁，将溶剂真空蒸发。重复两次与甲苯的共沸，将所获得的粗品进行下一步反应。
(6-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺将在上一反应中获得的4，6-二氯吡啶并[3，4-d]嘧啶置于二氧杂环己烷(50ml)中，加入3-甲基-4-苯氧基苯胺盐酸盐(2.8g，12mmol)，将该混合物在约80℃的外浴温度下加热3小时，由此形成了黄色沉淀。再加入二氧杂环己烷(20ml)，将该混合物在约75℃加热12小时。然后将该溶液过滤，把黄色固体置于真空下，获得了所需的(6-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺盐酸盐(3.6g，～100％)。
1H NMR(CD3OD；400MHz)δ9.05(s，1H)，8.87(s，1H)，8.64(s，1H)，7.69(d，J＝2.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，7.5Hz，2H)，7.10(t，J＝7.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，3H)，2.29(s，3H).MS m/z(MH+)363.2(3-甲基-4-苯氧基苯基)-(6-哌啶-4-基乙炔基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺向经火焰干燥的梨形烧瓶中加入(6-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺盐酸盐(200mg，0.5mmol)、4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(314mg，1.5mmol)、Pd(PhCN)2Cl2(19mg，0.05mmol)、1，4-二(二苯基膦基)丁烷(32mg，0.075mmol)和CuI(4.8mg，0.025mmol)。加入二氧杂环己烷(5ml)，在氩气氛下向该搅拌着的悬浮液中加入二异丙基胺(0.32ml，2.28mmol)，这使得大量固体溶解。然后将该烧瓶(装配有冷凝器)置于预热的油浴中，并在104℃的浴温下加热14小时，此时LC/MS表明原料已消失。将该反应混合物经由二氧化硅塞子过滤，浓缩，通过色谱法纯化，用20-80％EtOAc-己烷进行梯度洗脱，获得了所需偶合产物，为固体(165mg，62％)。将该固体置于二氯甲烷中(和少量MeOH以促进溶解)，向其中通HCl气体，然后加入乙醚，过滤所沉淀出的固体，并置于真空下，获得了所需的(3-甲基-4-苯氧基苯基)-(6-哌啶-4-基乙炔基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺，为二盐酸盐。
1H NMR(CDCl3；400MHz)δ9.12(s，1H)，8.85(s，1H)，8.68(s，1H)，7.70(d，J＝2.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.3，7.5Hz，2H)，7.10(appt，J＝7.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，3H)，3.42(m，2H)，3.19(m，3H)，2.29(s，3H)，2.22(m，2H)，2.0(m，2H).MS m/z(MH+)436.3.
方法O4-氨基-4-甲基-1-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]戊-1-炔-3-醇5-(4-氯喹唑啉-6-基乙炔基)-4，4-二甲基噁唑烷-2-酮将4，4-二甲基-5-乙炔基-2-噁唑烷酮(1.10g，7.90mmol)、4-氯-6-碘喹唑啉(1.63g，5.60mmol)、二氯化二(三苯基膦)钯(II)(200mg，0.28mmol)、碘化铜(53mg，0.28mmol)、和二异丙基胺(0.57g，5.60mmol)在无水THF(30mL)中混合物在氮气氛下于室温搅拌4小时。浓缩后，将残余物溶于二氯甲烷(80mL)中，用NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，获得了粗产物，为棕色油状物。通过硅胶柱纯化，用50-70％EtOAc的己烷溶液洗涤，获得了1.22g(72％)黄色固体1H NMR(CDCl3)δ1.49(s，3H)，1.53(s，3H)，5.14(s，1H)，5.57(brs，1H)，7.95(dd，1H)，8.04(d，1H，J＝8.8Hz)，8.38(d，1H，J＝2.0Hz)，9.05(s，1H).
4-氨基-4-甲基-1-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]戊-1-炔-3-醇在紧密封盖的反应瓶中，将5-(4-氯喹唑啉-6-基乙炔基)-4，4-二甲基噁唑烷-2-酮(151mg，0.5mmol)和3-甲基-4-苯氧基苯胺盐酸盐(130mg，0.55mmol)在t-BuOH/ClCH2CH2Cl(1∶1，2.0mL)中的溶液在90℃加热30分钟。冷却后，用乙酸乙酯将该黄色混合物稀释以沉淀出更多的固体，通过抽滤收集所形成的固体，用乙酸乙酯洗涤，并进一步干燥，获得了215mg(86％)黄色固体。立即将该物质(215mg，0.43mmol)与KOH(0.51g，9.0mmol)在MeOH/H2O(9/3mL)中混合，并回流20小时。冷却后，用0.60g(10.0mmol)AcOH将该反应混合物中和，并浓缩。将残余物悬浮在二氯甲烷中，通过硅胶柱纯化，用20％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱。将纯化的该游离碱转化成盐酸盐，获得了46mg(22％)黄色固体。
1H NMR(CD3OD)δ1.49(s，3H)，1.52(s，3H)，2.28(s，3H)，4.64(s，1H)，6.93(m，3H)，7.09(t，1H)，7.34(m，2H)，7.55(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.83(d，1H)，8.13(dd，1H)，8.77(s，1H)，8.87(s，1H)；MSm/z(MH+)439.2.
使用上述方法制备下述实施例。在下表中，术语“min”是指分钟。在下表中的实施例编号与在前述实验部分中提及的化合物的编号不一致。
表
使用方法I和合适的原料(依据本领域已知方法制得的)，可制备作为本发明一部分的下述化合物(及其可药用盐和溶剂化物)1-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]氮杂环丁烷-1-基}乙酮1-{3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]氮杂环丁烷-1-基}乙酮1-{3-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]氮杂环丁烷-1-基}乙酮[6-(1-甲磺酰基氮杂环丁烷-3-基乙炔基)喹唑啉4-基]-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺[6-(1-甲磺酰基氮杂环丁烷-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)胺[6-(1-甲磺酰基氮杂环丁烷-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-氯-4-苯氧基苯基)胺[6-(1-甲磺酰基吡咯烷-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺[6-(1-甲磺酰基吡咯烷-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)胺[6-(1-甲磺酰基吡咯烷-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-氯-4-苯氧基苯基)胺1-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]吡咯烷-1-基}乙酮1-{3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]吡咯烷-1-基}乙酮1-{3-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]吡咯烷-1-基}乙酮1-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-1-基}乙酮1-{3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-1-基}乙酮1-{3-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-1-基}乙酮[6-(1-甲磺酰基哌啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺[6-(1-甲磺酰基哌啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)胺[6-(1-甲磺酰基哌啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-氯-4-苯氧基苯基)胺5-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-2-酮5-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-2-酮5-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-2-酮4-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]吡咯烷-2-酮4-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]吡咯烷-2-酮4-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]吡咯烷-2-酮1-{2-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]吗啉-4-基)乙酮1-{2-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]吗啉-4-基}乙酮1-{2-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]吗啉-4-基)乙酮[6-(4-甲磺酰基吗啉-2-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺[6-(4-甲磺酰基吗啉-2-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)胺[6-(4-甲磺酰基吗啉-2-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-氯-4-苯氧基苯基)胺6-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]吗啉-3-酮6-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]吗啉-3-酮6-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]吗啉-3-酮5-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌嗪-2-酮5-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌嗪-2-酮5-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌嗪-2-酮6-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌嗪-2-酮6-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌嗪-2-酮6-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌嗪-2-酮1-{5-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基}乙酮1-{5-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基}乙酮1-{5-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]-3，4-二氢-2H-吡啶-1-基}乙酮[6-(1-甲磺酰基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺[6-(1-甲磺酰基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)胺[6-(1-甲磺酰基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-氯-4-苯氧基苯基)胺1-{5-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}乙酮1-{5-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}乙酮1-{5-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}乙酮[6-(1-甲磺酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺[6-(1-甲磺酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)胺[6-(1-甲磺酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-氯-4-苯氧基苯基)胺1-{4-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}乙酮1-{4-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}乙酮1-{4-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}乙酮[6-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺[6-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)胺[6-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(3-氯-4-苯氧基苯基)胺N-{1，1-二甲基-3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}乙酰胺N-{1，1-二甲基-3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}乙酰胺N-{1，1-二甲基-3-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}乙酰胺N-{1，1-二甲基-3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}甲磺酰胺N-{1，1-二甲基-3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}甲磺酰胺N-{1，1-二甲基-3-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}甲磺酰胺N-{1-甲基-3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}乙酰胺N-{1-甲基-3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}乙酰胺N-{1-甲基-3-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}乙酰胺N-{1-甲基-3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}甲磺酰胺N-{1-甲基-3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}甲磺酰胺N-{1-甲基-3-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基)甲磺酰胺1-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}哌啶-2-酮1-{3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}哌啶-2-酮1-{3-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}哌啶-2-酮1-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}吡咯烷-2-酮1-{3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}吡咯烷-2-酮1-{3-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}吡咯烷-2-酮使用方法J和合适的原料(依据本领域已知方法制得的)，可制备作为本发明一部分的下述化合物(及其可药用盐和溶剂化物)(7-甲氧基-6-哌啶-3-基乙炔基喹唑啉-4-基)-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺(3-氯-4-苯氧基苯基)-(7-甲氧基-6-哌啶-3-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-(7-甲氧基-6-哌啶-3-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺[7-(2-甲氧基乙氧基)-6-哌啶-3-基乙炔基喹唑啉-4-基]-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺(3-氯-4-苯氧基苯基)-[7-(2-甲氧基乙氧基)-6-哌啶-3-基乙炔基喹唑啉-4-基]胺[7-(2-甲氧基乙氧基)-6-哌啶-3-基乙炔基喹唑啉-4-基]-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)胺3-[7-(2-甲氧基乙氧基)-4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇3-[7-(2-甲氧基乙氧基)-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇3-[7-(2-甲氧基乙氧基)-4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇3-[7-甲氧基-4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇3-[7-甲氧基-4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基基]哌啶-3-醇3-[7-甲氧基-4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇(6-氮杂环丁烷-3-基乙炔基喹唑啉-4-基)-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)胺(3-甲基-4-苯氧基苯基)-(6-吗啉-2-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-(6-吗啉-2-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺(3-氯-4-苯氧基苯基)-(6-吗啉-2-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺(3-甲基-4-苯氧基苯基)-[6-(1，4，5，6-四氢吡啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]胺(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-[6-(1，4，5，6-四氢吡啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]胺(3-氯-4-苯氧基苯基)-[6-(1，4，5，6-四氢吡啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]胺(3-甲基-4-苯氧基苯基)-[6-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]胺(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-[6-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]胺(3-氯-4-苯氧基苯基)-[6-(1，2，5，6-四氢吡啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]胺(3-甲基-4-苯氧基苯基)-[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基乙炔基)喹唑啉-4-基]胺(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基乙炔基)喹唑啉-4-基]胺(3-氯-4-苯氧基苯基)-[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基乙炔基)喹唑啉-4-基]胺[6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺[6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)胺[6-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)喹唑啉-4-基]-(3-氯-4-苯氧基苯基)胺[6-(3-氨基丁-1-炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺[6-(3-氨基丁-1-炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺[6-(3-氨基丁-1-炔基)喹唑啉-4-基]-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺
权利要求
1.式1化合物或可药用盐或溶剂化物 其中X是N或CH；A代表稠合的5、6或7-元环，所述稠合环可任选含有1-4个相同或不同的选自-N(R1)-、O、和S(O)j的杂原子，其中j是0-2的整数，所述稠合环总共含有1、2或3个双键，所述双键包括与A稠合的吡啶或嘧啶环中的双键，其中如果双键包括上述任选的氮部分-N(R1)-，则连接在该氮上的R1基团不存在，条件是该稠合环不形成嘌呤部分，并且该稠合环不含有两个相邻的O或S(O)j原子，其中A部分的碳原子可任选被1-3个R5基团取代；每一R1和R2独立地为H或C1-C6烷基；R3是-(CR1R2)m-R8，其中m是0或1；或者R1与R3一起形成下式所示基团 其中所述基团可任选被1-3个R5基团取代；R4是-(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)tR9、-(CR1R2)m-C＝C-(CR1R2)tR9、-C＝NOR12、或-X1-R12，其中m是0-3的整数，t是0-5的整数，且X1是衍生自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷或C3-C4碳环基团的二价基团；或者R4是-(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)kR13或-(CR1R2)m-C＝C-(CR1R2)kR13，其中k是1-3的整数，m是0-3的整数；或者R4是-(CR1R2)tR9，其中t是0-5的整数，并且与R9的连接点在R9基团的碳原子上；每一R5独立地选自卤素、羟基、-NR1R2、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、-C(O)R6、-CO2R6、-NR6C(O)R1、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-NR6C(O)NR7R1、和-NR6C(O)OR7；每一R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、和-(CR1R2)t(4-10元杂环)，其中t是0-5的整数，杂环基团上的1个或2个环碳原子可任选被氧代(＝O)部分取代，并且上述R6和R7的烷基、芳基和杂环部分可任选被1-3个独立地选自下述基团的取代基取代卤素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、羟基、和C1-C6烷氧基；R8独立地选自-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10元杂环)，其中t是0-5的整数，其中杂环基团上的1个或2个环碳原子可任选被氧代(＝O)部分取代，并且每一上述R8基团可任选被1-5个R10基团取代；R9是非芳香单环、稠合或桥连二环、或螺环，其中所述环包含3-12个碳原子，其中的0-3个碳原子可任选被独立地选自N、O、S(O)j和-NR12-的杂原子部分代替，其中j是0-2的整数，条件是在所述环内2个O原子、2个S(O)j部分、一个O原子和一个S(O)j部分、一个N原子和一个S原子、或一个N原子和一个O原子不能彼此直接相连，并且所述环的碳原子可任选被1-2个R11取代；每一R10独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2NR6R7、其中j为0-2整数的-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10元杂环)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10元杂环)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10元杂环)、-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)、和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4-10元杂环)，其中j是0、1或2，q和t分别独立地为0-5的整数，上述R10基团的杂环部分上的1个或2个环碳原子可任选被氧代(＝O)部分取代，并且上述R10基团的烷基、链烯基、链炔基、芳基和杂环部分可任选被1-3个独立地选自下述基团的取代基取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、和-(CR1R2)t(4-10元杂环)，其中t是0-5的整数；每一R11独立地选自-R12、-OR1、-NR1R2、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)NR7R1、-NR6C(O)OR7、和-NR6SO2NR7R1，或者R11代替碳原子上的两个氢原子以形成氧代(C＝O)基团；R12是R6、-C(O)R6或-SO2R6、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、或-CO2R6；R13是-NR1R12或-OR12；并且包含未连接在卤素、SO或SO2上或未连接在N、O或S原子上的CH3(甲基)、CH2(亚甲基)、或CH(次甲基)的任意上述取代基可任选在所述基团上携带选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-NR1R2的取代基。
2.权利要求1的化合物，其中A部分选自 其中上述A部分携带R4基团作为取代基，并可任选携带1-3个R5基团作为取代基。
3.权利要求1的化合物，其中A部分选自 其中上述A部分携带R4基团作为取代基，并可任选携带1-3个R5基团作为取代基。
4.权利要求1的化合物，其中A部分选自 其中上述A部分携带R4基团作为取代基，并可任选携带1-3个R5基团作为取代基。
5.权利要求1的化合物，其中A部分选自 其中上述A部分携带R4基团作为取代基，并可任选携带1-3个R5基团作为取代基。
6.权利要求1的化合物，其中A部分选自 其中上述A部分携带R4基团作为取代基，并可任选携带1-3个R5基团作为取代基。
7.权利要求5的化合物，其中R4是-(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)tR9，其中m是0-3的整数，且t是0-5的整数。
8.权利要求6的化合物，其中R4是-(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)tR9，其中m是0-3的整数，且t是0-5的整数。
9.权利要求5的化合物，其中R4是-(CR1R2)m-C＝C-(CR1R2)tR9，其中m是0-3的整数，且t是0-5的整数。
10.权利要求6的化合物，其中R4是-(CR1R2)m-C＝C-(CR1R2)tR9，其中m是0-3的整数，且t是0-5的整数。
11.权利要求5的化合物，其中R4是-(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)kR13或-(CR1R2)m-C＝C-(CR1R2)kR13，其中m是0-3的整数，且k是1-3的整数；并且q是1-6的整数。
12.权利要求6的化合物，其中R4是-(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)kR13或-(CR1R2)m-C＝C-(CR1R2)kR13，其中m是0-3的整数，且k是1-3的整数。
13.权利要求5的化合物，其中R4是-C＝NOR12、或-X1-R12，其中X1是衍生自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷或C3-C4碳环基团的二价基团；或者R4是-(CR1R2)tR9，其中与R9的连接点在R9的碳原子上。
14.权利要求6的化合物，其中R4是-C＝NOR12、或-X1-R12，其中X1是衍生自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷或C3-C4碳环基团的二价基团；或者R4是-(CR1R2)tR9，其中与R9的连接点在R9的碳原子上。
15.权利要求7的化合物，其中R8选自-(CR1R2)t(苯基)、-(CR1R2)t(吡啶基)、-(CR1R2)t(嘧啶基)、-(CR1R2)t(吲哚基)、-(CR1R2)t(吲唑基)和-(CR1R2)t(苯并咪唑基)，其中t是0-5的整数，并且每一上述R8可任选被1-5个R10基团取代。
16.权利要求8的化合物，其中R8选自-(CR1R2)t(苯基)、-(CR1R2)t(吡啶基)、-(CR1R2)t(嘧啶基)、-(CR1R2)t(吲哚基)、-(CR1R2)t(吲唑基)和-(CR1R2)t(苯并咪唑基)，其中t是0-5的整数，并且每一上述R8可任选被1-5个R10基团取代。
17.权利要求9的化合物，其中R8选自-(CR1R2)t(苯基)、-(CR1R2)t(吡啶基)、-(CR1R2)t(嘧啶基)、-(CR1R2)t(吲哚基)、-(CR1R2)t(吲唑基)和-(CR1R2)t(苯并咪唑基)，其中t是0-5的整数，并且每一上述R8可任选被1-5个R10基团取代。
18.权利要求10的化合物，其中R8选自-(CR1R2)t(苯基)、-(CR1R2)t(吡啶基)、-(CR1R2)t(嘧啶基)、-(CR1R2)t(吲哚基)、-(CR1R2)t(吲唑基)和-(CR1R2)t(苯并咪唑基)，其中t是0-5的整数，并且每一上述R8可任选被1-5个R10基团取代。
19.权利要求11的化合物，其中R8选自-(CR1R2)t(苯基)、-(CR1R2)t(吡啶基)、-(CR1R2)t(嘧啶基)、-(CR1R2)t(吲哚基)、-(CR1R2)t(吲唑基)和-(CR1R2)t(苯并咪唑基)，其中t是0-5的整数，并且每一上述R8可任选被1-5个R10基团取代。
20.权利要求12的化合物，其中R8选自-(CR1R2)t(苯基)、-(CR1R2)t(吡啶基)、-(CR1R2)t(嘧啶基)、-(CR1R2)t(吲哚基)、-(CR1R2)t(吲唑基)和-(CR1R2)t(苯并咪唑基)，其中t是0-5的整数，并且每一上述R8可任选被1-5个R10基团取代。
21.权利要求13的化合物，其中R8选自-(CR1R2)t(苯基)、-(CR1R2)t(吡啶基)、-(CR1R2)t(嘧啶基)、-(CR1R2)t(吲哚基)、-(CR1R2)t(吲唑基)和-(CR1R2)t(苯并咪唑基)，其中t是0-5的整数，并且每一上述R8可任选被1-5个R10基团取代。
22.权利要求14的化合物，其中R8选自-(CR1R2)t(苯基)、-(CR1R2)t(吡啶基)、-(CR1R2)t(嘧啶基)、-(CR1R2)t(吲哚基)、-(CR1R2)t(吲唑基)和-(CR1R2)t(苯并咪唑基)，其中t是0-5的整数，并且每一上述R8可任选被1-5个R10基团取代。
23.权利要求16的化合物，其中R4基团中的m是0，R8基团中的t是0-2的整数，且R9是4-10元杂环，所述杂环具有1-3个如权利要求1中所指出的杂原子部分，并且R9可任选被1-2个R11基团取代。
24.权利要求20的化合物，其中R4是-(CR1R2)m-C≡C-(CR1R2)kR13，其中m是0，且k是1或2的整数。
25.权利要求22的化合物，其中R4是-(CR1R2)tR9，其中与R9的连接点在R9的碳原子上，t是0-2的整数，且R9是4-10元杂环，所述杂环具有1-3个如权利要求1中所指出的杂原子部分，并且所述R9可任选被1-2个R11基团取代。
26.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自乙酸3-[4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基]烯丙基酯；(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]喹唑啉-4-基}胺；(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-[6-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)喹唑啉-4-基]胺；4-[4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-4-醇；(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-(6-哌啶-4-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺；[6-(4-氨基四氢吡喃-4-基乙炔基)喹唑啉-4-基]-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)胺；1-甲基-4-{4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基]喹唑啉-6-基乙炔基)哌啶-4-醇；1-[4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基]-4-甲基戊-1-炔-3-醇；4-{4-[4-(1-苯基乙氧基)苯基氨基]喹唑啉-6-基乙炔基}四氢吡喃-4-醇；1-[4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基]-4，4-二甲基-戊-1-炔基-3-醇；4，4-二甲基-1-{4-[4-(1-苯基乙氧基)苯基氨基]喹唑啉-6-基}-戊-1-炔-3-醇；3-{4-[1-(丙-2-磺酰基)-1H-吲哚-5-基氨基]喹唑啉-6-基乙炔基}哌啶-3-醇；1-甲基-3-[4-(4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；3-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]-1-吡咯烷-2-基-丙-2-炔-1-醇；5-[4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]-4，4-二甲基噁唑烷-2-酮；4-氨基-1-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]戊-1-炔-3-醇；4-氨基-1-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]-4-甲基戊-1-炔-3-醇；3-{2-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]乙基}哌啶-3-醇；以及上述化合物的可药用和溶剂化物。
27.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自(+)-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-(6-哌啶-3(R)-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺；(-)-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-(6-哌啶-3(S)-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺；3-(S)-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-1-甲酸甲基酰胺；3-(S)-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-1-甲酸甲基酰胺；(3-甲基-4-苯氧基苯基)-(6-吡咯烷-3-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺；3-[4-(5-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；(-)-3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；(+)-3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；4-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]四氢吡喃-4-醇；{6-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基乙炔基]喹唑啉-4-基}-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺；[4-(2-氟苯氧基)-3-甲基苯基]-(6-哌啶-3-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺；[4-(3-氟苯氧基)-3-甲基苯基]-(6-哌啶-3-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺；(6-氮杂环丁烷-3-基乙炔基喹唑啉-4-基)-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺；3-{4-[4-(2-氟苯氧基)-3-甲基苯基氨基]喹唑啉-6-基乙炔基}哌啶-3-醇；3-{4-[4-(3-氟苯氧基)-3-甲基苯基氨基]喹唑啉-6-基乙炔基}哌啶-3-醇；4-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-4-醇；(3-氯-4-苯氧基苯基)-(6-哌啶-3-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺；3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇；(3-氯-4-苯氧基苯基)-(6-哌啶-4-基乙炔基喹唑啉-4-基)胺；3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]吡咯烷-3-醇；3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-7-基乙炔基]哌啶-3-醇；以及上述化合物的可药用盐和溶剂化物。
28.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自N-{3-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}乙酰胺；N-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}乙酰胺；(3-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)甲醇；4-{3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}哌嗪-1-甲酸甲基酰胺；{6-[3-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)丙-1-炔基]喹唑啉-4-基}-(3-甲基-4-苯氧基苯基)胺；1-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}哌啶-4-醇；N-{1-甲基-3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}乙酰胺；N-{3-[4-(3-氯-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]-1-甲基丙-2-炔基}乙酰胺；N-{1，1-二甲基-3-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙-2-炔基}乙酰胺；4-[4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]-1-甲基哌啶-4-醇；3-[4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；3-[4-(3-溴-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；3-[4-(4-苯磺酰基-3-甲基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；3-[4-(4-环己基氧基-3-甲基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；2-甲基-4-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丁-3-炔-2-醇；2-氨基-4-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]丁-3-炔-1-醇；3-[4-(3-甲基-4-苯基硫烷基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；以及上述化合物的可药用盐和溶剂化物。
29.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自3-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；3-[4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；(3-甲基-4-苯氧基苯基)-[6-(1-甲基哌啶-3-基乙炔基)喹唑啉-4-基]胺；(3-甲基-4-苯氧基苯基)-[6-(2-哌啶-3-基乙基)喹唑啉-4-基]胺；3-{2-[4-(3-甲基-4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基]乙基}哌啶-3-醇；3-[4-(4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基乙炔基]哌啶-3-醇；3-氧代-5-(4-吡咯烷-1-基丁基)-1，2，3，5-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-4-甲酸苄基酰胺；以及上述化合物的可药用盐和溶剂化物。
30.一种治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法，该方法包含给所述哺乳动物施用能有效治疗异常细胞生长的量的权利要求1的化合物。
31.权利要求30的方法，其中所述异常细胞生长是癌症。
32.权利要求31方法，其中所述癌症选自肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或一种或多种上述癌症的组合。
33.一种治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法，该方法包含给所述哺乳动物施用能有效治疗异常细胞生长的量的、与抗肿瘤剂联合使用的权利要求1的化合物，其中所述抗肿瘤剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、插入性抗生素、生长因子抑制剂、放射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素、和抗雄激素。
34.用于治疗哺乳动物中异常细胞生长的药物组合物，其中包含能有效治疗异常细胞生长的量的权利要求1的化合物和可药用载体。
35.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包含(a)用式11或2化合物与式3化合物反应 其中Z是离去基团，且A、X、R1、R4和R3如上所定义，或者(b)用式7化合物与式3化合物反应， 其中X、R1、A、R1和R3如上所定义，且Z1是活化基团，以提供式5中间体 其中Z1、X、R1、A、和R3如上所定义，并将Z1转化成R4基团，可任选将该R4基团转化成另一R4基团。
全文摘要
本发明涉及式(1)化合物及其可药用盐和溶剂化物,其中A、X、R
文档编号A61K31/4706GK1333758SQ99815825
公开日2002年1月30日 申请日期1999年12月6日 优先权日1999年1月27日
发明者J·C·卡斯, N·J·汤姆, 刘正宇, E·D·科克斯, S·K·巴塔查亚, J·莫里斯 申请人:辉瑞产品公司