于许多原因而发生，诸如如多 发性硬化症、脑脊髓炎、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病变（CIDP)、横贯 性脊髓炎及视神经炎中的免疫功能障碍；由于损伤引起的脱髓鞘，诸如脊髓损伤、创伤性脑 损伤、中风、急性缺血性视神经病变、或其他缺血、脑性麻痹、神经病变（例如由于糖尿病、 慢性肾衰竭、甲状腺功能减退、肝衰竭或神经压迫（例如在贝尔氏麻痹（Bell' s palsy) 中）的神经病变）、辐射后损伤及中枢性脑桥髓鞘溶解症（CPM);遗传病状，诸如恰克-马 里-杜斯病（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT)、休格连-拉森综合征（Sjogren-Larsson syndrome)、雷夫叙姆病（Refsum disease)、克拉伯病（Krabbe disease)、卡纳万 病（Canavan disease)、亚历山大病（Alexander disease)、弗里德赖希氏共济失调 (Friedreich's ataxia)、佩利措伊斯-梅茨巴赫病（Pelizaeus-Merzbacher disease)、巴 森-肯兹维格综合征（Bassen-Kornzweig syndrome)、异染性白质营养不良（MLD)、肾上腺 脑白质营养不良，及由于恶性贫血引起的神经损伤；病毒感染，诸如进行性多灶性脑白质病 (PML)、莱姆病（Lyme disease)或由于未治疗梅毒引起的脊髓痨；由于慢性酒精中毒（其 为原发性胼胝体变性的可能病因）、化学疗法或暴露于诸如有机磷酸酯化学品的毒性暴露； 或膳食缺乏症，诸如维生素 B12缺乏症、维生素 E缺乏症及铜缺乏症。其他脱髓鞘病症可具 有未知病因或多个病因，诸如三叉神经痛、原发性胼胝体变性及贝尔氏麻痹。一种治疗由自 体免疫功能障碍引起的脱髓鞘病症的特别成功方法已试图通过用免疫调控性药物治疗患 者来限制脱髓鞘的程度。然而，此方法通常仅延迟而非避免这些患者的失能的发生。由于 其他病因引起的脱髓鞘患者具有甚至更少治疗选项。因此，存在为患有脱髓鞘疾病或病症 的患者开发新颖治疗剂的需要。
【发明内容】
式（I)化合物或其药学上可接受的盐可为SlP调节剂和/或ATX调节剂，例如S1P4拮 抗剂或ATX抑制剂。 在一方面，化合物由式（I)表不：
【主权项】
1. 一种由式⑴表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中： X 为 0、S(0)r、NR12、C(0)或 CH2，其中 r 为 0、1 或 2 ; A1、A2及A 7各自独立地为CR2或N ; A3、A5及A 6各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR 19,其中A1、A2、A3、A5、A 6及A 7中至少三个 为 CR2或 C (R2)2; " "指不双键或单键； R1为C 6_2Q烷基、C 3_14碳环基、3至15元杂环基、C 6_1Q芳基或5至14元杂芳基，其中R W 任选地被1至6个独立选择的R6取代； R2在每次出现时独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C η烷基、C η卤代烷基、 Cy环烷基、C %卤代环烷基、C K烷氧基、C i_6卤代烷氧基、C 3_8环烷氧基、C 3_8卤代环烷氧基、 CV6烷酰基、氨基、N-(C η烷基）氨基、N，N-二-(C η烷基）氨基、C η烷氧基羰基、C η烷酰 基氧基、氨甲酰基、N-(Cp6烷基）氨甲酰基、N, N-二-(C ^烷基）氨甲酰基、C ^烷基酰胺 基、巯基、Cp6烷基硫基、C η烷基磺酰基、氨磺酰基、N- (C η烷基）氨磺酰基、N，N-二-(C η 烷基）氨磺酰基及Cp6烷基磺酰胺基； 各R3及各R4各自独立地为氢、羧基、C η烷基或C 2_6烯基；或R3及R4连同它们所连接 的碳一起为-C ( = 0)_、C3_8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基； B为稠环系统、桥环系统、螺环系统或其组合；或B为由下式表示的双环系统：
其中B'及B"各自独立地选自：单环C3_ 8碳环基、单环 3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述杂环基及所述杂芳基包含1至3个独立 地选自N、S或O的杂原子；前提条件为当B为稠环系统时，其不为IH-苯并[d] [1，2, 3]三 唑； R5在每次出现时独立地为羟基、卤素 、C η烷基或-(CR 17R18)P-R7;或同一碳原子上的两 个R5可为=O ; R6在每次出现时独立地选自：卤素 、C K烷基、C K烷氧基、C 代烷基、C 3_8环烷基、 C6_1(l芳基、Cp6烷氧基-C H烷基及三-(Cp6烷基）甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R6 可形成C3_8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基； R7为-OH、-C(O)OR 15、-C (O)N (R16)2、-C (O)N (R15)-S (0)2R15、-S (0)20R15、-C(O) NHC (0)R15、-Si (0) 0H、-B (OH) 2、-N (R15)S (0)2R15、-S (O)2N (R15)2、-O-P(O) (OR15) 2、-P(O) (OR15)2、-CN、-S(O)2NHC(O)R15、-C(O)NHS(O) 2R15、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、，^ (a) _(i'）的杂芳基或杂环基：
R8、R12、R19及R 2(1各自独立地为氢或C ^烷基； R15在每次出现时独立地选自：氣、C K烷基、C 2_6條基、C 2_6炔基、C 3_8环烷基、C 3_8环條 基、C6_1(l芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中所述杂芳基或杂环基包含1至10 个独立地选自〇、N或S的杂原子；且其中R 15可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基 取代：卤素、Cp4烷氧基、C η烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C η烷基）氨基、N，N-二-(C η 烷基）氨基、氨甲酰基、N-(Cu烷基）氨甲酰基、N, N-二-(C卜肩基）氨甲酰基、C卜肩基 酰胺基、CV4烷基磺酰基、C i_4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N- (C H烷基）氨磺酰基及N，N- (C H 二烷基）-氨磺酰基； R16为R 15;或两个R 16连同它们所连接的氮原子一起形成5至14元杂芳基或3至15元 杂环基，其中所述杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自〇、N或S的杂原子；且其中所 述杂芳基或杂环基可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、Cg烷氧基、 CV4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(Cp4烷基）氨基、N，N-二-(C η烷基）氨基、氨甲酰基、 N- (Cp4烷基）氨甲酰基、N, N-二-(C ^烷基）氨甲酰基、C ^烷基酰胺基、C ^烷基横酰基、 CV4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-C i_4烷基氨磺酰基及N，N- (C H二烷基）-氨磺酰基； R17及R 18在每次出现时各自独立地为氢、卤素或C η卤代烷基； Rti为氢或C η烷基； i为整数0至6 ; η为整数1至6 ; m为0或1，前提条件为当m为0时，B包含至少一个氮； P为O或整数1至6 ; q 为 0、1、2、3 或 4 ; 前提条件为所述化合物不为2-((6-(反-4-叔丁基环己基氧基）萘-2-基）甲基）八 氢环戊[c]吡咯-3a-甲酸或6-苯氧基-2-(2-(4-苯基哌啶-1-基）乙基）_1，2, 3, 4-四 氢萘-1-醇。
2.根据权利要求1的由式（I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中： 父可为0、3(0)^、顺12、(：(0)或012，其中1'为0、1或2; A1、A2及A 7可各自独立地为CR2或N ; A3、A5及A 6可各自独立地为CR2、C(R2)2、N或NR 19,其中A1、A2、A3、A5、A 6及A 7中至少三 个为 CR2或 C (R2)2; " "指不双键或单键； R1可为C 6_2Q烷基、C 3_14碳环基、3至15元杂环基、C 6_1Q芳基或5至14元杂芳基，其中R 1 可任选地被1至6个独立选择的R6取代； R2在每次出现时可独立地选自：氣、卤素、羟基、硝基、氛基、幾基、C K烷基、C 代烧 基、C3_8环烷基、C 3_8卤代环烷基、C i_6烷氧基、C i_6卤代烷氧基、C 3_8环烷氧基、C 3_8卤代环烧氧 基、CV6烷酰基、氨基、N-(C η烷基）氨基、N，N-二-(C η烷基）氨基、C η烷氧基羰基、C η烷 酰基氧基、氨甲酰基、N-(Cp6烷基）氨甲酰基、N, N-二-(Cp6;^基）氨甲酰基、C ^烷基酰胺 基、巯基、Cp6烷基硫基、C η烷基磺酰基、氨磺酰基、N- (C η烷基）氨磺酰基、N，N-二-(C η 烷基）氨磺酰基及Cp6烷基磺酰胺基； 各R3及各R4可各自独立地为氢、羧基、C η烷基或C 2_6烯基；或R 3及R4连同它们所连 接的碳一起为-C ( = 0)_、C3_8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基； B可为稠环系统、桥环系统、螺环系统或其组合；或B为由下式表示的双环系统：
其中B'及B"各自独立地选自：单环C3_ 8碳环基、单环 3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基，其中所述杂环基及所述杂芳基包含1至3个独立 地选自N、S或O的杂原子；前提条件为当B为稠环系统时，其不为IH-苯并[d] [1，2, 3]三 唑； R5在每次出现时可独立地为羟基、卤素 、C η烷基或-(CR 17R18)P-R7;或同一碳原子上的 两个R5可为=〇 ; R6在每次出现时可独立地选自：卤素 、C K烷基、C K烷氧基、C K卤代烷基、C 3_8环烷基、 C6_1(l芳基、Cp6烷氧基-C H烷基及三-(Cp6烷基）甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R6 可形成C3_8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基； R7可为-OH、-C (O) OR 15、-C (O) N (R16) 2、-C (O) N (R15) -S (O) 2R15、-S (O) 20R15、-C (O) NHC (0)R15、-Si (0) 0H、-B (OH) 2、-N (R15)S (0)2R15、-S (O)2N (R15)2、-O-P(O) (OR15) 2、-P(O) (OR15) 2、-CN、-S (0) 2NHC (0) R15、-C (0) NHS (0) 2R15、-C (0) NH0H、-C (0) NHCN、或选自式（a) - (i '） 的杂芳基或杂环基：
R8、R12及R 19可各自独立地为氢或C η烷基； R15在每次出现时可独立地选自：氢、C η烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、C 3_8环烷基、C 3_8环烯 基、C6_1(l芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中所述杂芳基或杂环基包含1至10 个独立地选自〇、N或S的杂原子；且其中R 15可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基 取代：卤素、Cp4烷氧基、C η烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(C η烷基）氨基、N，N-二-(C η 烷基）氨基、氨甲酰基、N-(Cu烷基）氨甲酰基、N, N-二-(C卜肩基）氨甲酰基、C卜肩基 酰胺基、CV4烷基磺酰基、C i_4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N- (C H烷基）氨磺酰基及N，N- (C H 二烷基）-氨磺酰基； R16可为R 15;或两个R 16连同它们所连接的氮原子一起可形成5至14元杂芳基或3至 15元杂环基，其中所述杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自0、N或S的杂原子；且其 中所述杂芳基或杂环基可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、Cg烷氧 基、CV 4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N-(Cp4烷基）氨基、N，N-二-(Cg烷基）氨基、氨甲酰 基、N- (Cp4烷基）氨甲酰基、N, N-二-(C ^烷基）氨甲酰基、C ^烷基酰胺基、C ^烷基横酰 基、Cp4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N-C η烷基氨磺酰基及N，N- (C η二烷基）-氨磺酰基； R17及R 18在每次出现时可各自独立地为氢、卤素或C η卤代烷基； Rti为氢或C η烷基； i可为整数〇至6 ; η可为整数1至6 ; m可为0或1，前提条件为当m为0时，B包含至少一个氮； P可为0或整数1至6 ; q可为0、1、2、3或4,前提条件为所述化合物不为2-((6-(反-4-叔丁基环己基氧基） 萘-2-基）甲基）八氢环戊[c]吡咯-3a-甲酸或6-苯氧基-2-(2-(4-苯基哌啶-1-基） 乙基）_1，2, 3, 4_四氛蔡-1-醇。
3. 根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自：9_氮杂双环 [3. 3. 1]壬烷基、8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷基、十氢异喹啉基、2-氮杂螺[3. 3]庚烷基、双环 [3. 2. 1]辛烷基、5-氮杂螺[2. 3]己烷基、3-环己基氮杂环丁烷基、双环[2. 2. 1]庚烷基、 金刚烷基、6-氧杂_9-氣杂螺[4. 5]癸基、3-氣杂双环[3. 3. 1]壬烷基、6-氧杂氣杂 螺[3. 4]辛烷基、4-(1Η-咪唑-4-基）哌啶基、八氢-IH-吡啶并[1，2-a]吡嗪基、2, 3-二 氢-IH-茚基、（IR, 5S)-双环[3. 1. 0]己烷基、3-氮杂双环[3. I. 1]庚烷基、1-(吡啶-4-基） 哌嗪基、1_(吡啶-2-基）哌嗪基、1_(吡啶-3-基）哌嗪基、2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚 烷基、4_(喃啶_2_基）哌嘆-1-基、3_氣杂双环[3. 3. 1]壬烷基、4_(啦啶_2_基）哌 啶-1-基、4-苯基哌嗪-