9-( (S)-1-(5-氯-6-((顺-4-乙基环己基）氧基）萘-2-基）乙基）-9-氮杂双环 [3·3· 1]壬烷-3-甲酸； 9-( (R)-1-(5-氯-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氧基）萘-2-基）乙基）-9-氮杂 双环[3. 3. 1]壬烷-3-甲酸； 9-(⑶-1-(5-氯-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氧基）萘-2-基）乙基）-9-氮杂 双环[3. 3. 1]壬烷-3-甲酸； 8-( (R)-1-(5-氯-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氧基）萘-2-基）乙基）-8-氮杂 双环[3. 2. 1]辛烷-3-甲酸； 8- (⑶-1-(5-氯-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氧基）萘-2-基）乙基）-8-氮杂 双环[3. 2. 1]辛烷-3-甲酸； 9- (5-(三氟甲基）-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氨基）-2-萘甲酰基）-9-氮杂双 环[3. 3. 1]壬烷-3-甲酸甲酯； 9-(5-(三氟甲基）-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氨基）-2-萘甲酰基）-9-氮杂双 环[3. 3. 1]壬烷-3-甲酸甲酯； 8-( (R)-1-(5-氯-6-((顺-4-乙基环己基）氧基）萘-2-基）丙基）-8-氮杂双环 [3·2· 1]辛烷-3-甲酸； 8- ( (S)-1-(5-氯-6-((顺-4-乙基环己基）氧基）萘-2-基）丙基）-8-氮杂双环 [3·2· 1]辛烷-3-甲酸； 9- ( (R)-1-(5-氯-6-((顺-4-乙基环己基）氧基）萘-2-基）丙基）-9-氮杂双环 [3·3· 1]壬烷-3-甲酸； 9-( (S)-1-(5-氯-6-((顺-4-乙基环己基）氧基）萘-2-基）丙基）-9-氮杂双环 [3·3· 1]壬烷-3-甲酸； 8-( (R)-1-(5-氯-6-((顺-4-乙基环己基）氧基）萘-2-基）乙基）-8-氮杂双环 [3·2· 1]辛烷-3-甲酸； 8-( (S)-1-(5-氯-6-((顺-4-乙基环己基）氧基）萘-2-基）乙基）-8-氮杂双环 [3·2· 1]辛烷-3-甲酸； 8-(5-(三氟甲基）-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氨基）-2-萘甲酰基）-8-氮杂双 环[3. 2. 1]辛烷-3-甲酸甲酯； 8- (5-(三氟甲基）-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氨基）-2-萘甲酰基）-8-氮杂双 环[3. 2. 1]辛烷-3-甲酸； 9- (2-((顺-4-(叔丁基）环己基）氨基）喹唑啉-6-羰基）-9-氮杂双环[3·3· 1]壬 烷-3-甲酸； 8-((3-((反-4-甲基环己基）氨基）异喹啉-7-基）甲基）-8-氮杂双环[3·2· 1]辛 烷-3-甲酸； 8-(2-((顺-4-(叔丁基）环己基）氨基）喹唑啉-6-羰基）-8-氮杂双环[3·2· 1]辛 烷-3-甲酸； 8- (2-((反-4-甲基环己基）氨基）喹唑啉-6-羰基）-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-3-甲 酸； 9- ((3-((反-4-甲基环己基）氨基）异喹啉-7-基）甲基）-9-氮杂双环[3·3· 1]壬 烷-3-甲酸； 8_ ((4-氯-3-((反-4-甲基环己基）氨基）异喹啉-7-基）甲基）-8-氮杂双环[3. 2. 1] 辛烷-3-甲酸； 9-(3-(((ls，4s)-4-甲基环己基）氨基）异喹啉-7-羰基）-9-氮杂双环[3·3· 1]壬 烷-3-甲酸； 8-(3-((顺-4-甲基环己基）氨基）异喹啉-7-羰基）-8-氮杂双环[3.2. 1]辛烷-3-甲 酸； 8- (2-((反-4-(叔丁基）环己基）氨基）喹唑啉-6-羰基）-8-氮杂双环[3·2· 1]辛 烷-3-甲酸； 9- (3-((反-4-甲基环己基）氨基）异喹啉-7-羰基）-9-氮杂双环[3.3. 1]壬烷-3-甲 酸； 8- (3-((反-4-甲基环己基）氨基）异喹啉-7-羰基）-8-氮杂双环[3.2. 1]辛烷-3-甲 酸； 9- (2-((反-4-甲基环己基）氨基）喹唑啉-6-羰基）-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬烷-3-甲 酸； 9-(2-((顺-4-甲基环己基）氨基）喹唑啉-6-羰基）-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬烷-3-甲 酸； 9_ ((4-氯-3-((反-4-甲基环己基）氨基）异喹啉-7-基）甲基）-9-氮杂双环[3. 3. 1] 壬烷-3-甲酸； 8- (3_ ((顺_4_ (叔丁基）环己基）氛基）异卩奎琳_7_幾基）_8_氣杂双环[3. 2. 1]辛 烷-3-甲酸； 8-(2-((顺-4-甲基环己基）氨基）喹唑啉-6-羰基）-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-3-甲 酸； 8-((3-((顺-4-甲基环己基）氨基）异喹啉-7-基）甲基）-8-氮杂双环[3·2· 1]辛 烷-3-甲酸； 9_ ((4-氯-3-((顺-4-甲基环己基）氨基）异喹啉-7-基）甲基）-9-氮杂双环[3. 3. 1 ] 壬烷-3-甲酸； 8-(3-((顺_4_(叔丁基）环己基）氛基）_4_氣异卩奎琳_7_幾基）_8_氣杂双环[3. 2. 1] 辛烷-3-甲酸； 8- (3-((反_4_(叔丁基）环己基）氨基）_4_氯异喹啉-7-幾基）_8_氣杂双环[3. 2. 1] 辛烷-3-甲酸； 9- ((8-溴-7-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氧基）异喹啉-3-基）甲基）-9-氮杂双 环[3. 3. 1]壬烷-3-甲酸； 8-((8-溴-7-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氧基）异喹啉-3-基）甲基）-8-氮杂双 环[3. 2. 1]辛烷-3-甲酸； 8_ ((8-溴-7-((顺-4-乙基环己基）氧基）异喹啉-3-基）甲基）-8-氮杂双环[3. 2. 1] 辛烷-3-甲酸； 8_ ((8-氯-7-((顺-4-乙基环己基）氧基）异喹啉-3-基）甲基）-8-氮杂双环[3. 2. 1] 辛烷-3-甲酸； 8-((6-((顺4-乙基环己基）氧基）喹啉-2-基）氨基）双环[3·2· 1]辛烷-3-甲酸； 9_ ((8-溴-7-((顺-4-甲基环己基）氧基）异喹啉-3-基）甲基）-9-氮杂双环[3. 3. 1 ] 壬烷-3-甲酸； 8- ((6-((顺-4-乙基环己基）氧基）-5-(三氟甲基）喹啉-2-基）氨基）双环[3·2· 1] 辛烷-3-甲酸； 9- ((5_氣_6_((顺_4_乙基环己基）氧基）卩奎琳_2_基）氛基）双环[3. 3. 1]壬 烷-3-甲酸； (1R，3S，5S)-9-((5-(三氟甲基）-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氧基）萘-2-基） 甲基）-9_氮杂双环[3·3· 1]壬烷-3, 7-二甲酸； 9-(lR，3S，5S，7s)-2-((5-(三氟甲基）-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氧基） 萘-2-基）甲基）-2-氮杂金刚烷-5-甲酸； 9- (IR, 3R，5S) -7-氨基-9- ((5-(三氟甲基）-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氧基） 萘-2-基）甲基）-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬烷-3-甲酸； 9_ ((6-(双环[3. 1.0]己-3-基氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）甲基）-9-氮杂双环 [3·3· 1]壬烷-3-甲酸； 8_ ((6-(双环[3. 1.0]己-3-基氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）甲基）-8-氮杂双环 [3·2· 1]辛烷-3-甲酸； 8-((R)-1-(5-(三氟甲基）-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氧基）萘-2-基）丙 基）-8_氮杂双环[3.2. 1]辛烷3-甲酸； 8-((S)-1-(5-(三氟甲基）-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氧基）萘-2-基）丙 基）-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-3-甲酸； 8-((R)-1-(6-((顺-4-乙基环己基）氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）乙基）-8-氮 杂双环[3. 2. 1]辛烷-3-甲酸； 8- (⑶-1-(6-((顺-4-乙基环己基）氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）乙基）-8-氮 杂双环[3. 2. 1]辛烷-3-甲酸； 9- ((R)-1-(6-((顺-4-乙基环己基）氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）乙基）-9-氮 杂双环[3. 3. 1]壬烷-3-甲酸； 9-(⑶-1-(6-((顺-4-乙基环己基）氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）乙基）-9-氮 杂双环[3. 3. 1]壬烷-3-甲酸； 8-((R)-1-(6-((顺-4-乙基环己基）氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）丙基）-8-氮 杂双环[3. 2. 1]辛烷-3-甲酸； 8- ((S)-1-(6-((顺-4-乙基环己基）氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）丙基）-8-氮 杂双环[3. 2. 1]辛烷-3-甲酸； 9- ((R)-1-(5-(三氟甲基）-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氧基）萘-2-基）丙 基）-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬烷-3-甲酸； 9-((S)-1-(5-(三氟甲基）-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氧基）萘-2-基）丙 基）-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬烷-3-甲酸； 9-((R)-1-(6-(((ls，4S)-4-乙基环己基）氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）丙 基）-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬烷-3-甲酸； 9-((S)-M6-(((ls，4R)-4-乙基环己基）氧基）-5-(三氟甲基）萘-2-基）丙 基）-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬烷-3-甲酸； 4-(2-(1-(5-(三氟甲基）-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氧基）萘-2-基）丙 基）-2H-四唑-5-基）哌啶； 9-(1-(5-(三氟甲基）-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氧基）萘-2-基）乙基）-9-氮 杂双环[3. 3. 1]壬烧-3-甲腈；或 8-(1-(5-(三氟甲基）-6-((顺-4-(三氟甲基）环己基）氧基）萘-2-基）乙基）-8-氮 杂双环[3. 2. 1]辛烧-3-甲腈， 或其药学上可接受的盐。
23. -种药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂以及根据权利要求1-22中 任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
24. -种预防、治疗或减轻哺乳动物的由SlP活性或ATX活性介导的病状的症状的方 法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-22中任一项的化合物或其药学 上可接受的盐。
25. 根据权利要求24的方法，其中所述病状选自哺乳动物的多发性硬化症、自体免疫 性疾病、慢性炎性病症、哮喘、炎性神经病变、关节炎、移植排斥、克罗恩氏病、溃疡性结肠 炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血再灌注损伤、实体肿瘤、肿瘤转移、与血管生成相关的疾病、血管 疾病、疼痛病状、急性病毒性疾病、炎性肠病状、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿 病、肺纤维化或肺恶性肿瘤。
26. 根据权利要求25的方法，其中所述病状为多发性硬化症。
27. 根据权利要求25的方法，其中所述病状为类风湿性关节炎。
28. 根据权利要求25的方法，其进一步包括向所述哺乳动物施用有效量的一或多种选 自以下的药物：皮质类固醇、支气管扩张剂、平喘剂、抗炎药、抗风湿药、免疫抑制剂、抗代谢 物、免疫调节剂、抗牛皮癣药及抗糖尿病药。
29. -种预防、治疗或减轻哺乳动物的慢性疼痛的方法，其包括向所述哺乳动物施用有 效量的根据权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
30. 根据权利要求29的方法，其中所述慢性疼痛为炎性疼痛。
31. 根据权利要求29的方法，其中所述慢性疼痛为神经病变性疼痛。
32. -种治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、自体免疫性疾病、慢性发炎性病症、哮 喘、炎性神经病变、关节炎、移植排斥、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血 再灌注损伤、实体肿瘤、肿瘤转移、与血管生成相关的疾病、血管疾病、疼痛病状、急性病毒 性疾病、炎性肠病状、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、肺纤维化或肺恶性肿 瘤的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-22中任一项的化合物或 其药学上可接受的盐。
33. 根据权利要求32的方法，其中所述病状为多发性硬化症。
34. 根据权利要求32的方法，其中所述病状为类风湿性关节炎。
35. 根据权利要求32的方法，其进一步包括向所述哺乳动物施用有效量的一或多种选 自以下的药物：皮质类固醇、支气管扩张剂、平喘剂、抗炎药、抗风湿药、免疫抑制剂、抗代谢 物、免疫调节剂、抗牛皮癣药及抗糖尿病药。
【专利摘要】式(I)化合物可调节一种或多种S1P受体的活性和/或自分泌运动因子(ATX)的活性。
【IPC分类】A61K31-54
【公开号】CN104684560
【申请号】CN201380050753
【发明人】K·古基安, G·库马拉维尔, 马斌, 米莎, 彭海若, 邵朝晖, 孙立红, A·塔维拉斯, 忻芷莉, 张蕾
【申请人】比奥根艾迪克Ma公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年7月26日
【公告号】CA2879589A1, EP2877180A1, US20150203515, WO2014018891A1, WO2014018891A8