作为s1p调节剂和/或atx调节剂的化合物的制作方法_3

文档序号:8366646阅读:来源:国知局
1-基、4-苯基哌啶-1-基、4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基、4-(吡 啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(嘧 陡 _4-基)B辰嘆基、2, 7- 二氣杂螺[3. 5]壬烷基、3-苯基氣杂环丁烷基、2-氧杂氣 杂螺[3. 5]壬烷基、3-氮杂双环[3. 1. 0]己烷基、2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸基、3-氧杂-9-氮 杂双环[3. 3. 1]壬烷基、7-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷基、螺[3. 5]壬烷基及三环[2. 2. 1. 02, 6] 庚烷基。
4. 根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中B为桥环系统。
5. 根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中: m为1 ; B为由下式表示的环系统:
且 R5 为 CO 2H。
6. 根据权利要求4或5的化合物或其药学上可接受的盐,其中: B为由下式表示的桥环系统:
7. 根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中: m为0 ; B为由下式表示的环系统:
其中B任选地进一步被氧代基、羟基、-NH2、-〇)順2或-CO 2H取代;且 R5 为 CO 2H。
8. 根据权利要求1或2的化合物,其中所述化合物由式(II)表示:
或其药学上可接受的盐,其中: Alb、A2b、A3b、A5b 及 A 6b为 CR 2b或 N,其中 A lb、A2b、A3b、A5b 及 A 6b 中的至少两个为 CR 2b; R2aS卤素 、C K卤代烷基或氰基; R2b在每次出现时独立地选自:氣、卤素、羟基、硝基、氛基、幾基、C K烷基、代烧 基、C3_8环烷基、C 3_8卤代环烷基、C K烷氧基、C κ???代烷氧基、C 3_8环烷氧基、C 3_8卤代环烧 氧基、CV6烷酰基、氨基、N-(C η烷基)氨基、N,N-二-(C η烷基)氨基、C η烷氧基羰基、氨 甲酰基、N-((V6烷基)氨甲酰基、N,N-二-(C η烷基)氨甲酰基、C η烷基酰胺基、巯基、C η 烷基硫基、CV6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C η烷基)氨磺酰基、N,N-二-(C η烷基)氨磺酰 基及Cp6烷基磺酰胺基。
9. 根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐,其中R21^E每次出现时独立地为 氢或卤素。
10. 根据权利要求9的化合物,其中所述化合物由式(IIa)表示:
或其药学上可接受的盐,其中: A3I A 5£为N或CH,前提条件为A 3£或A 5e中的仅一个为N ; R9为卤素 、C κ烷基或C κ卤代烷基;且 R13及R 14各自独立地为氢或C K烷基。
11. 根据权利要求10的化合物,其中所述化合物由式(IIb)表示:
或其药学上可接受的盐。
12. 根据权利要求8-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中: m为0 ; B为由下式表示的环系统:
其中B任选地进一步被氧代基、羟基、-NH2、-〇)順2或-CO 2H取代;且 R5 为 CO 2H。
13. 根据权利要求8-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2aS-C1、-CF3 或-CHF2。
14. 根据权利要求11-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R9为甲基、乙 基、-CF3或叔丁基。
15. 根据权利要求1或2的化合物,其中所述化合物由式(III)表示:
或其药学上可接受的盐,其中: A3% N 或 CH ;且 Rici及R 11各自独立地为氢、C η烷基、C η卤代烷基、三-C η烷基甲硅烷基或苯基,其中 Rltl或R 11中的至少一个不为氢;或R1(1及R 11连同它们所连接的碳一起形成C 3_8螺环烷基或 3至8元螺杂环烷基。
16. 根据权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐,其中: m为1 ; B为由下式表示的桥环系统: 且
R5 为 CO 2H。
17. 根据权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6为三氟甲基、 二氟甲基或单氟甲基。
18. 根据权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R6为甲基、乙基 或异丙基。
19. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中:X为NH。
20. 根据权利要求1的化合物,其中所述化合物选自: 4-(((6-(环己基氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸; 4-(((6-((反-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2. 2. 2]辛烷-1-甲 酸; 4-(((6-((反-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2. 2. 2]辛烷-1-甲 酸; 4-(((6-((反-4-异丙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛 烷-1-甲酸; 4-(((6-((反-4-(叔戊基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛 烷-1-甲酸; 4-(((6-((反-4-苯基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2. 2. 2]辛烷-1-甲 酸; 4-(((6-((4, 4-二甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2. 2. 2]辛烷-1-甲 酸; 4_ (((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲 酸; 4-(((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲 酸; 4_ (((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲 酸; 4-(((6-(螺[5.5] 十一烷-3-基氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛 烷-1-甲酸; 4-(((6-(庚基氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸; 4_ (((6-((顺-4-甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2. 2. 2]辛烷-1-甲 酸; 4_ (((6-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2. 2. 2]辛烷-1-甲 酸; 4-(((6-((顺-4-异丙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛 烷-1-甲酸; 4-(((6-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2] 辛烷-1-甲酸; 4-(((6-((顺-4-苯基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2. 2. 2]辛烷-1-甲 酸; 4-(((6-((反-4-(三氟甲基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2] 辛烷-1-甲酸; 4-(((6-((顺-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛 烷-1-甲酸; 4-(((6-(环己基氧基)喹啉-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸; 4-(((6-((反-4-甲基环己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛 烷-1-甲酸; 4-(((6-((反-4-乙基环己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛 烷-1-甲酸; 4-(((6-((反-4-异丙基环己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛 烷-1-甲酸; 4-(((6-((反-4-(叔戊基)环己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2] 辛烷-1-甲酸; 4-(((6-((反-4-苯基环己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛 烷-1-甲酸; 4-(U6-((4,4-二甲基环己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛 烷-1-甲酸; 4_ (((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)喹啉-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲 酸; 4_ (((6-(螺[3. 5]壬-7-基氧基)喹啉-2-基)甲基)氨基)双环[2. 2. 2]辛烷-1-甲 酸; 4_ (((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)喹啉-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲 酸; 4_ (((6-(螺[5. 5] 十一烷-3-基氧基)喹啉-2-基)甲基)氨基)双环[2. 2. 2]辛 烷-1-甲酸; 4-(((6-(庚基氧基)萘-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸酯; 4-(((6-((顺-4-甲基环己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛 烷-1-甲酸; 4-(((6-((顺-4-乙基环己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛 烷-1-甲酸; 4-(((6-((顺-4-异丙基环己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛 烷-1-甲酸; 4-(((6-((顺-4-(三氟甲基)环己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2] 辛烷-1-甲酸; 4-(((6-((顺-4-苯基环己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛 烷-1-甲酸; 4-(((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-5-(三氟甲基)萘-2-基)甲基)氨基) 双环[2. 2.2]辛烷-1-甲酸; 4-(((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)-5-(三氟甲基)喹啉-2-基)甲基)氨 基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸; 2-(1-((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶; 2-(1-((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-基)嘧啶; 1-((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-苯基哌嗪; 1-((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-(吡啶-3-基)哌嗪; 1- ((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-(吡啶-2-基)-1,4-二 氮杂环庚烷; 2- (4-((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶; 2- (4-((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌嗪-1-基)吡嗪; 1-((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-(吡啶-4-基)哌嗪; 1-((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-(嘧啶-2-基)-1,4-二 氮杂环庚烷; 4-(4-((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶; 4-(4-((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲 基嘧啶; 1-((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-苯基哌啶; 1-((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪; 1-((6-((顺-4-异丙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪; 1-((6-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪; 1-(吡啶-2-基)-4- ((6-(螺[4. 5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)哌嗪; 1-((6-(庚基氧基)萘-2-基)甲基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪; 6_((顺-4-异丙基环己基)氧基)-2-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)喹啉; 3- (1-((6-((顺-4-异丙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)环 己烧甲酸; 3-(1-((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基) 环己烷甲酸; 3-(l-U6-((4,4-二甲基环己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)环 己烧甲酸; 3-(1-((6-(庚基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)环己烷甲酸; 3-(1-((6-((顺-4-乙基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)环己 烷甲酸; 3-(1-((6-((4,4_二甲基环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)环己 烷甲酸; 3-(1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)环己烷甲 酸; 3-(1-((6-((顺-4-乙基环己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)环 己烧甲酸; 3- (1-((6-((顺-4-异丙基环己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基) 环己烷甲酸; 4- (1-((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基) 环己烷甲酸; 6-((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3] 庚烷; 3- ((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-氮杂双环[3. 1.0]己 烷-6-甲酸; 4- (((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)氨基)双环[2.2.2] 辛烷-1-甲酸; 4-(((6-((反-4-(叔丁基)环己基)氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)氨基)双环 [2.2.2]
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