一种总蟾毒内酯纳米脂质微球注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，更具体说是涉及一种总蟾毒内酯纳米脂质微球注射液 及其制备方法。 技术背景
[0002] 总蟾毒内酯是一类具有抗肿瘤、抗病毒等多种药理活性的一类化合物，但由于其 毒性较大，并且有一定刺激性，使得其在临床上的使用受到了限制。本发明将总蟾毒内酯与 新型的纳米脂质微球相结合。纳米脂质微球是将药物溶于脂肪油中，并经磷脂乳化分散与 水相中制成的微粒分散系统，平均粒径在200nm左右。传统方法制备的微球载药量有限，且 均不能经受高压灭菌，不能够达到注射液剂临床应用的要求。同时传统的制备方法在制备 的过程中使用了大量的四氢呋喃、二氯甲烷等有毒有机溶剂，不易完全除尽，给用药带来了 巨大的安全隐患。
【发明内容】
[0003] 本发明旨在提供一种简便的方法制备出不含聚氧乙烯蓖麻油，不引入有机溶剂的 稳定化的总蟾毒内酯纳米脂质微球注射液。该制剂刺激性小、毒性小、成本低，适用于大规 模工业化生产。
[0004] 为了实现上述目的，本发明提供的总蟾毒内酯纳米脂质微球注射液，其是由于以 下成分组成：总蟾毒内脂、注射用油、两亲性聚氨基酸、乳化剂、辅助乳化剂、电位调节剂、抗 氧剂、等渗调节剂、金属螯合剂和注射用水，其中各组成的百分比为：
[0005]
【主权项】
1. 总蟾毒内酯纳米脂质微球注射液，其是由于以下成分组成：总蟾毒内脂、注射用油、 两亲性聚氨基酸、乳化剂、辅助乳化剂、电位调节剂、抗氧剂、等渗调节剂、金属螯合剂和注 射用水，其中各组成的百分比为：
其余为注射用水。
2. 根据权利要求1所述的总蟾毒内酯纳米脂质微球注射液，其特征在于：所述注射用 油为大豆油、红花油、沙棘油、月见草油、玉米油、薏苡仁油、鸦胆子油、椰子油、紫苏油、葡萄 籽油、橄榄油、蓖麻油、茶油、棉籽油和棕榈油中的一种或几种的混合物。
3. 根据权利要求1所述的总蟾毒内酯纳米脂质微球注射液，其特征在于：所述的两亲 性氨基酸是由消旋化疏水氨基酸链与其他亲水链构成的嵌段共聚物。
4. 根据权利要求3所述的总蟾毒内酯纳米脂质微球注射液，其特征在于：所述的化疏 水氨基酸链段为消旋化的聚氨基酸链，选自亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸苄酯等疏水氨基酸单 体组成的消旋化均聚物链，分子量100_5000Da ;所述亲水链段选自聚乙二醇、带正电的聚 谷氨酸、带负电的聚赖氨酸等生物相容性聚合物，分子量2000-10000Da。
5. 根据权利要求4所述的总蟾毒内酯纳米脂质微球注射液，其特征在于：所述的疏水 链段选自消旋聚亮氨酸；所述亲水链段选自聚乙二醇链（PEG)。
6. 根据权利要求1所述的总蟾毒内酯纳米脂质微球注射液，其特征在于：所述的乳化 剂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂和合成磷脂的一种或几种混合物；辅助乳化剂选自泊洛沙姆 188和聚山梨酯-80中的一种或两种混合物。
7. 根据权利要求1所述的总蟾毒内酯纳米脂质微球注射液，其特征在于：所述的抗氧 剂优选为L-半胱氨酸、抗坏血酸、dl-α -生育酚、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和无水硫酸钠中的 一种或几种混合物。
8. 根据权利要求1所述的总蟾毒内酯纳米脂质微球注射液，其特征在于：所述的两亲 性聚氨基酸为PEG5_-消旋聚亮氨酸 3_嵌段共聚物、电位调节剂为油酸、等渗调节剂为注 射用油酸、金属螯合剂为乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钠钙盐或其混合物。
9. 根据权利要求1所述的总蟾毒内酯纳米脂质微球注射液，其是通过以下方法制备： (1) 将总蟾毒内酯、乳化剂和电位稳定剂在油相中制备载药油相； (2) 将两亲性聚氨基酸、等渗调节剂、辅助乳化剂、抗氧剂、金属螯合剂加入注射用水 中，加热，搅拌使分散均匀得水相； (3) 在高速组织捣碎机搅拌下以10000-20000r/min的转速，将载药油相加入水相中， 待完全加入后，继续搅拌5-15分钟，制得初乳；初乳冷却至室温，用注射用水定容至全量， 以氢氧化钠或盐酸溶液调节PH至4-6,转移至高压均质机中，40°C以下，以60-100Mpa压力 高压均质6-10次； (4) 装瓶，充氮气，乳盖密封，121°C旋转水浴灭菌lOmin，取出后于冷水浴中迅速冷却 即得。
【专利摘要】本发明公开了以总蟾毒内酯为模型药物，采用纳米脂质微球对其进行包载，其载体材料采用生物相容性好、化学性质稳定的两亲性聚氨基酸、注射用油、乳化剂、辅助乳化剂、电位调节剂、抗氧剂、金属螯合剂、等渗调节剂及注射用水，所述两亲性聚氨基酸是由亲水链段与消旋疏水链段组成的嵌段共聚物。总蟾毒内酯纳米脂质微球注射液明显提高了载药量与稳定性，降低了毒副作用，提高了疗效。适用于工业化生产和临床使用。
【IPC分类】A61K47-46, A61K35-65, A61K47-42, A61P31-12, A61K9-107, A61P35-00
【公开号】CN104758248
【申请号】CN201510197452
【发明人】何勇, 吴宗好, 高永好
【申请人】合肥华方医药科技有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年4月23日