反式-乌头酸化合物用于抑制磷酸二酯酶77的用途及用于制备药品与保健食品的用图
【技术领域】
[0001] 本发明是有关于一种抑制磷酸二酯酶7的用途，且特别是有关于一种以反式-乌 头酸化合物抑制磷酸二酯酶7的用途。
【背景技术】
[0002] 乌头酸（aconiticacid)是一种有机酸，具有二种异构物，分别为顺式-乌头酸和 反式-乌头酸。顺式-乌头酸为柠檬酸循环的中间产物。反式-乌头酸则是植物的防御代 谢物（defensemetabolite) 〇
[0003] 磷酸二醋酶（Phosphodiesterases，简称F1DE)为一酵素的超级家族 (superfamily)，可切断磷酸二酯键。PDE酵素超级家族分为11类，S卩，PDE1-PDE11。虽然不 同PDE之间在功能上相关连，但彼此的氨基酸序列之间可能有明显的差异。不同PDE具有不 同的底物专一性（substratespecificity)。举例而言，H3E4、？和8为cAMP-选择性水解 酶（cAMP-selectivehydrolases) ;PDE5、6 和 9 则为cGMP-选择性水解酶（cGMP-selective hydrolases)，而H)E1、2、3、10和11则可以水解cAMP和cGMP。有鉴于磷酸二酯酶独特的组 织分布、结构特性和功能特性，这些酶是多种不同疾病和症状的常见治疗标的。
【发明内容】
【发明内容】
[0004] 旨在提供本揭示内容的简化摘要，以使阅读者对本揭示内容具备基本的 理解。此并非本揭示内容的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施例的重要 /关键组件或界定本发明的范围。
[0005] 本揭示内容是基于意外发现反式-乌头酸（trans-aconiticacid，简称TAA)可专 一地抑制磷酸二酯酶7 (简称，PDE7)，特别是TOE7A1。
[0006] 因此，本揭示内容的一个方面为提供一种抑制TOE7的方法，包含：使TOE7和一组 合物接触，所述组合物包含有效量的反式-乌头酸化合物，藉以抑制roE7的活性。在某些 实施例中，所述TOE7 (例如，PDE7A1)是一种人类酶。
[0007] 在某些实施方式中，本揭示内容任一方法所用的组合物是一种植物萃取物，且其 是由一单子叶植物所制得，所述单子叶植物为月桃（shellflower)、水稻（rice)、小麦草 (wheatgrasses)、玉米（maize)、大麦（barley)或高梁（sorghum)。在一实施例中，所述植 物萃取物是从该植物的叶子或茎所制得，例如，水稻的叶或茎、月桃叶或小麦草。
[0008] 在其它实施方式中，本揭示内容任一方法所利用的组合物所包含的反式-乌头酸 化合物是由一植物纯化而得。所述植物可为单子叶植物，如，月桃、水稻、小麦草、玉米、大麦 或高梁。
[0009] 在其它实施方式中，本揭示内容任一方法所利用的组合物包含由化学方法所合成 的反式-乌头酸化合物。
[0010] 在本揭示内容所述的任一方法中，所述接触步骤是将含有反式-乌头酸化合物的 组合物投予至一有需要的个体身上，其中所述组合物为一药学组合物，其可更包含一药学 可接受载体。在某些实施方式中，所述个体（如，一人类患者）患有或可能罹患与TOE7失 调相关的疾病。所述与roE7失调相关的疾病可为发炎疾病（如，类风湿性关节炎、湿瘆、特 异性皮肤炎和过敏性鼻炎）、自体免疫疾病、心血管疾病、神经退化性疾病与癌症。
[0011] 再者，本揭示内容的范畴还包括（a)可用以治疗与TOE7失调相关疾病的药学组合 物，其中所述疾病可以是发炎疾病（例如，类风湿性关节炎、湿瘆、特异性皮肤炎和过敏性 鼻炎）、自体免疫疾病、心血管疾病、神经退化性疾病与癌症；且所述药学组合物包含一反 式-乌头酸化合物；譬如，反式-乌头酸（trans-aconiticacid，简称TAA)和一药学可接受 载体；以及（b)反式-乌头酸化合物于制备医药品的用途，而该医药品可用以治疗与TOE7 失调相关的疾病，如本文所述的各种疾病。
[0012] 在参阅下文实施方式后，本发明所属技术领域中具有通常知识者当可轻易了解本 发明的基本精神及其它发明目的，以及本发明所采用的技术手段与实施方式。
【附图说明】
[0013] 为让本发明的上述与其它目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，附图的说明如 下：
[0014] 图1为依据本发明一实施方式所示，测定roEl酶活性的流程图；
[0015] 图2为依据本发明一实施方式所示，测定TOE7A1酶活性的流程图；以及
[0016] 图3所示的柱形图显示依据本发明另一实施方式，反式-乌头酸、毛蕊异黄酮、堪 非黄酮醇3-0-芸香糖苷和汉黄芩素对TOEl和TOE7A1的抑制活性；图中箭头所指处显示反 式-乌头酸可专一性地抑制TOE7A1。
【具体实施方式】
[0017] 为了使本揭示内容的叙述更加详尽与完备，下文针对了本发明的实施方式与具体 实施例提出了说明性的描述；但这并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。实施方 式中涵盖了多个具体实施例的特征以及用以建构与操作这些具体实施例的方法步骤与其 顺序。然而，亦可利用其它具体实施例来达成相同或均等的功能与步骤顺序。
[0018] 虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能 精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试 方法所致的标准偏差。在此处，"约"通常指实际数值在一特定数值或范围的正负1〇%、5%、 1 %或0. 5%之内。或者是，"约"一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视 本发明所属技术领域中具有通常知识者的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确的 说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比（例如用以描述材料用量、时间 长短、温度、操作条件、数量比例及其它相似者）均经过"约"的修饰。因此，除非另有相反 的说明，本说明书与附随权利要求所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。 至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。
[0019] 除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本发明所属技术领 域中具有通常知识者所理解与惯用的意义相同。此外，在不和上下文冲突的情形下，本说明 书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。
[0020] 本揭示内容基于意外的发现TAA可专一性的抑制roE7 (如，TOE7A1)，但无法抑制 PDE1，所述TAA化合物可以从植物中纯化制得；诸如，稻米、月桃或小麦草。因此，所述化合 物及其功能性类似物能用以治疗与TOE7 (例如，PDE7A1)失调相关的疾病，且可避免产生因 抑制其它PDE家族成员（例如，PDEl)所造成的副作用。
[0021] 据此，本说明书提出多种用以抑制TOE7活性的方法，包含以有效量的一或多个 TAA化合物接触TOE7 ;并提出多种用以治疗与TOE7相关疾病的方法，包括将含治疗有效量 的一或多个TAA的药学组合物投予一有需要治疗个体。
[0022] I.反式-乌头酸（TAA)化合物以及包含此化合物的组合物
[0023] 反式-乌头酸化合物包含反式-乌头酸和其功能性类似物。反式_乌头酸（TAA) 的结构如下所示：
[0024]
【主权项】
1. 一种于活体外抑制磷酸二酯酶7的方法，包含：以一组合物接触一磷酸二酯酶7,其 中该组合物包含有效量的反式-乌头酸化合物，且该有效量足以抑制该磷酸二酯酶7的活 性。
2. 如权利要求1所述的方法，其中磷酸二酯酶7为一人类的酵素。
3. 如权利要求1所述的方法，其中该磷酸二酯酶7为磷酸二酯酶7A1。
4. 如权利要求1所述的方法，其中该组合物为一植物萃取物。
5. 如权利要求4所述的方法，其中该植物萃取物是从一单子叶植物所制得。
6. 如权利要求5所述的方法，其中该单子叶植物为月桃、水稻、小麦草、玉米、大麦或高 梁。
7. 如权利要求4所述的方法，其中该植物萃取物是从该植物的叶子或茎所制得。
8. 如权利要求7所述的方法，其中该植物萃取物是由水稻的叶或茎、月桃叶或小麦草 所制得。
9. 如权利要求4所述的方法，其中该组合物中的该反式-乌头酸化合物是从一植物中 所纯化。
10. 如权利要求9所述的方法，其中该植物是一单子叶植物。
11. 如权利要求10所述的方法，其中该单子叶植物是月桃、稻、小麦草、玉米、大麦或高 梁。
12. 如权利要求1所述的方法，其中该组合物中的该反式-乌头酸化合物是由化学方法 合成。
13. -种反式-乌头酸化合物用以制备一医药品或保健食品的用途，其中该医药品用 以治疗与磷酸二酯酶7失调相关的疾病。
14. 如权利要求13所述的用途，其中该疾病选自发炎疾病、自体免疫疾病、心血管疾 病、神经退化性疾病和癌症所组成的群组当中。
15. 如权利要求14所述的用途，其中该发炎疾病选自类风湿性关节炎、湿瘆、特异性皮 肤炎和过敏性鼻炎所组成的群组当中。
【专利摘要】本揭示内容有关于一种抑制磷酸二酯酶77(phosphodiesterase7)(即，PDE7A1)的方法，及利用一或多个反式-乌头酸化合物治疗与磷酸二酯酶77相关的疾病的方法，且所述反式-乌头酸化合物可从植物中萃取而得。
【IPC分类】A61K31-194, A23L1-29, A61P9-00, A61P11-02, A61P37-02, A61P17-00, A61P37-08, A61P19-02, A61P25-28, A61P35-00, A61P29-00
【公开号】CN104800197
【申请号】CN201410534277
【发明人】陈水田, 李亦书, 陈又群
【申请人】中央研究院
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2014年10月11日
【公告号】US20150104531