何首乌醇提物在制备5α-还原酶抑制剂药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种何首乌醇提物在制备5a -还原酶抑制 剂药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 5 a -还原酶（5 a -R)是一种雄激素代谢的关键酶，该酶能催化各种类固醇底物的 Λ 4, 5双键还原，使睾酮（T)转化为生物活性更强的双氢睾酮（DHT)。5 a -还原酶是定位 于靶细胞微粒体上的膜蛋白，目前认为其有三种同工酶，即I型5a -还原酶、II型5a -还 原酶和III型5 a -还原酶。I型5 a -还原酶主要存在于肝脏及非生殖器官皮肤中，发挥生 理作用的最适PH范围为6-9 ;而II型5 a -还原酶主要存在于前列腺、睾丸、附睾、精囊及头 皮毛囊中，发挥生理作用的最适PH为5. 5 ;而对III型5 a -还原酶的研宄较少，有报道认为 其在难治愈的前列腺癌中过度表达。研宄表明，诸如前列腺增生、雄激素脱发（即脂溢性脱 发）、痤疮、多囊卵巢综合征、男性假两性体畸形、女性多毛症等疾病均与局部雄激素代谢异 常或雄激素作用有关，而5 a -还原酶又与雄激素的代谢紧密相关，所以5 a -还原酶对于上 述疾病的表达起到重要的作用。
[0003] 举例来说，雄激素脱发（androgenic alopecia，AGA)，又名脂溢性脱发 (Seborrheic alopecia，SA)或者男性型秀发（male pattern alopecia，MPA)的发病机制 是由于雄激素过多或者对雄激素敏感，其临床表现为头部油脂分泌增多，毛发变细、变短， 以及颜色变淡等。研宄表明，脂溢性脱发的发生与毛囊皮脂腺单位的II型5 α -还原酶密切 相关。游离的T可透过皮脂腺细胞膜进入基底皮脂腺细胞和腺细胞，在细胞浆内5 α -还原 酶的作用下转化为DHT，然后T、DHT与高亲和力的雄激素受体蛋白结合，形成雄激素受体结 合物进入细胞核，激活DNA控制中心，调节皮脂腺增生及功能。其调控皮脂分泌产生过多皮 脂造成头发油腻，而过多的皮脂压迫或堵塞毛囊孔，使毛发营养供应不足。此外，皮脂分泌 物中的油酸、亚油酸等在过量时对毛囊有毒性作用。通过以上能使头发过早地进入休止期， 并向微型毛囊转变，从而引起脂溢性脱发。可见，抑制II型5 α -还原酶的活性对于预防和 治疗脂溢性脱发具有重要的意义。
[0004] 进一步举例来说，痤疮是一种常见的毛囊皮脂腺慢性炎症性疾病，研宄表明，局部 雄激素代谢异常是其最主要的病因之一。I型5α-还原酶表达于所有皮肤细胞，但在痤疮 好发部位皮脂腺细胞表达最多。游离的T可透过皮脂腺细胞膜进入基底皮脂腺细胞，在I 型5α_还原酶的作用下转化为DHT，然后DHT与高亲和力的特异细胞浆受体蛋白结合，这种 雄激素受体复合物移至细胞核内，将信息传至细胞核，激活DNA控制中心，导致某些调控因 子的生物合成及释放，从而调节皮脂腺的增生和功能。因此，抑制I型5 α -还原酶的活性 对于预防和治疗痤疮具有重要的意义。由上述可知，提供一种5 α -还原酶还原酶抑制剂药 物对于治疗与局部雄激素代谢异常或雄激素作用有关的疾病具有重要的意义。
[0005] 目前常见的5α-还原酶抑制剂主要为人工合成的药物，例如非那雄胺、依立雄 胺、度他雄胺等。然而，发明人发现，上述合成药物在有效抑制5 α -还原酶活性的同时，会 对人体造成不良的副反应，例如可引起男性乳房女子化、肌肉生长受损等。
【发明内容】
[0006] 本发明实施例所要解决的技术问题在于，提供了一种何首乌醇提物在制备 5α_还原酶抑制剂药物中的应用，其中该何首乌醇提物对人体更加安全，且无副作用。具体 技术方案如下：
[0007] 第一方面，本发明实施例提供了一种何首乌醇提物在制备5α -还原酶抑制剂药 物中的应用。
[0008] 具体地，所述5 α -还原酶抑制剂药物为预防或治疗有效量的何首乌醇提物。
[0009] 第二方面，本发明实施例提供了一种用于治疗与雄激素作用有关的疾病的药物组 合物，所述药物组合物包括治疗有效量的何首乌醇提物。
[0010] 进一步地，所述药物组合物还包括与何首乌醇提物配伍的其他药类以及药学上可 接受的载体和/或辅料。
[0011] 具体地，所述与雄激素作用有关的疾病为脂溢性皮炎。
[0012] 具体地，所述与雄激素作用有关的疾病为痤疮。
[0013] 具体地，所述与雄激素作用有关的疾病为前列腺增生。
[0014] 具体地，所述与雄激素作用有关的疾病为多囊卵巢综合征。
[0015] 具体地，所述与雄激素作用有关的疾病为男性假两性体畸形。
[0016] 具体地，所述与雄激素作用有关的疾病为女性多毛症。
[0017] 本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：
[0018] 本发明实施例提供了何首乌醇提物在制备5α-还原酶抑制剂药物中的应用，何 首乌醇提物对5 α -还原酶，特别是I型5 α -还原酶和II型5 α -还原酶具有显著抑制作 用，其能有效抑制睾酮转化为双氢睾酮，进而抑制雄性激素双氢睾酮的合成，这对于预防或 治疗与局部雄激素代谢异常或雄激素作用有关的疾病具有重要的意义。而且，何首乌醇提 物作为中药成分，更加安全，无副作用。
【附图说明】
[0019] 为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使 用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于 本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他 的附图。
[0020] 图Ia是本发明实施例2提供的利用液相色谱仪测得的睾酮溶液的谱图；
[0021] 图Ib是本发明实施例2提供的利用液相色谱仪测得的5 α -还原酶提取液、NADPH 以及睾酮溶液的混合液的谱图；
[0022] 图2是本发明实施例3提供的非那雄胺对5 α -还原酶活性的抑制率示意图。
【具体实施方式】
[0023] 除非另有定义，本发明实施例所用的所有技术术语均具有与本领域技术人员通常 理解的相同的含义。在对本发明实施方式作进一步地详细描述之前，对理解本发明实施例 一些术语给出定义。
[0024] (1)本发明实施例中，所述的"治疗有效量"指的是对人或动物体产生治疗功能或 活性，且在生理上可被人或动物所接受的量。
[0025] (2)本发明实施例中，所述的"药学上可接受的载体和/或辅料"指的是适用于人 或动物，且无过度不良副反应（如毒性、刺激和变态反应）的，具有合理的效益/风险比的 载体和/或辅料。
[0026] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明实施方 式作进一步地详细描述。
[0027] 第一方面，本发明实施例提供了一种何首乌醇提物在制备5α -还原酶抑制剂药 物中的应用。
[0028] 发明人研宄发现，何首乌醇提物对5 α -还原酶，特别是I型5 α -还原酶和Π 型 5 α -还原酶具有显著抑制作用（通过体外实验证明得到），其能有效抑制睾酮转化为双氢 睾酮，进而抑制雄性激素双氢睾酮的合成，这对于预防或治疗与局部雄激素代谢异常或雄 激素作用有关的疾病具有重要的意义。而且，何首乌醇提物作为中药成分，更加安全，无副 作用，更利于患者的健康。
[0029] 作为优选，该5 α -还原酶抑制剂药物为预防或治疗有效量的何首乌醇提物。
[0030] 第二方面，本发明实施例提供了一种用于治疗与雄激素作用有关的疾病的药物组 合物，该药物组合物包括有效量的何首乌醇提物。
[0031] 本领域技术人员可以理解的是，该与雄激素作用有关的疾病指的是该疾病的发病 机理和雄激素的分泌多少密切相关，并受雄激素含量的调控，其包括受局部雄激素代谢异 常而导致的疾病。举例来说，该与雄激素作用有关的疾病可以为脂溢性皮炎、痤疮、前列腺 增生、多囊卵巢综合征、男性假两性体畸形或者女性多毛症。
[0032] 进一步地，该药物组合物还包括与何首乌醇提物配伍的其他药类以及药学上可接 受的载体和/或辅料。举例来说，该载体可以为纳米颗粒、脂质体、胆固醇、壳聚糖等。该辅 料可以为糊精等。
[0033] 举例来说，上述的5α -还原酶抑制剂药物或者各药物组合物的剂型可以选自溶 液剂、悬液剂、干粉剂、乳剂、控制释放剂或持续释放制剂；其给药方式可以选自注射给药 (例如，静脉注射、关节腔局部注射或肌肉注射等）或经口给药等。
[0034] 进一步地，本发明实施例所述的何首乌醇提物具有本领域公知的意义，其可以理 解为对何首乌进行提取，使其主要为水溶性的查耳酮化合物何首乌黄色素，而不含脂肪油 类棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、二棕榈酸、油酸和亚油酸，挥发油、纤维素、蛋白质等成分。
[0035] 该何首乌醇提物的制备方法可以为本领域常见的提取技术，举例来说，可以采用 如下方法制备得到何首乌醇提物：
[0036] 取干燥的何首乌药材，粉碎成Icm的小段，室温（23-27°C )下采用相当于何首乌药 材1〇倍质量的质量浓度为75%的乙醇对其进行浸泡2〇-4〇11^11，优选3〇1^11，然后利用该质 量浓度为75%的乙醇回流提取多次（例如2次、3次等），每次回流提取的时间为1-2h，优 选I. 5h。然后采用多层纱布进行过滤，获取滤液，然后将滤液减压浓缩至浸膏。将所获得的 浸膏置于坩埚中，然后一起放入真空干燥箱中进行干燥，即可得到粉末状的何首乌醇提物。
[0037] 以下将通过具体实施例进一步地描述本发明。在以下具体实施例中，所涉及的操 作未注明条件者，均按照常规条件或者制造商建议的条件进行。所用原料未注明生产厂商 及规格者均为可以通过市购获得的常规产品。
[0038] (1)以下实施例所涉及的原料如下：
[0039] 何首乌，霸王（广州）有限公司提供，经广州中医药大学赖小平教授鉴定为菊科植 物何首乌Carthamus tinctorius L.的干燥花；