一种药物球囊的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医疗器械制备技术领域，特别涉及一种药物球囊的制备方法。
【背景技术】
[0002] 药物涂层支架的出现是冠脉介入史上一个里程碑，因为它减少了支架内再狭窄， 但是，药物涂层支架仍然存在着5%~10%的狭窄率，对于特殊病变，这种狭窄率更高。并 且，近几年发现药物支架存在着晚期支架内血栓，这就导致了临床上对新型医疗器械的需 求。药物涂层球囊属于介入性医疗器械，在血管内输送药物后就撤出血管，药物停留在病变 部位，通过药物的持续释放，来抑制血管的狭窄，这是一种非常理想的新型医疗器械，目前 成为血管介入领域一个新的研宄热点。
[0003] 目前，对血管狭窄的治疗，临床上通常采用放置药物支架的方法。然而有时并不总 是能够植入支架或希望植入支架。药物球囊是一种以导管为基础的药物输送装置，用来预 防血管球囊扩张术后的再狭窄，最初的动物及人体研宄发现动脉血管壁对药物的摄取特异 点变化性很大，且球囊携带的药物很快被洗脱，因此引起了很多临床争议。近年来，随着技 术的进步，药物球囊的研宄获得了很大的进步，2004年德国Bruno Scheller在Ciculation 杂志上发表了他关于药物球囊预防再狭窄的动物研宄结果，药物球囊能够预防血管成形术 后再狭窄，在临床实验中，其采用紫杉醇涂层球囊导管治疗52例支架内再狭窄患者，也获 得了满意的效果。
[0004] 目前，药物球囊的技术难点在于：
[0005] (1)药物涂层在体内短暂扩张后需要能够长期保留在血管壁中，缓慢释放；
[0006] (2)药物涂层需要与球囊表面具有很好的结合强度，避免在球囊折叠过程中的药 物大量损失；
[0007] (3)药物涂层需要在与血管壁短暂接触后，能够快速转移药物至血管壁。
【发明内容】
[0008] 为克服上述现有技术的困难，本发明提供一种药物球囊的制备方法，包括以下步 骤：
[0009] (1)在球囊表面制备微粒涂层，所述微粒涂层由氯化钠、氯化钙或尿素制成；
[0010] (2)将带有微粒涂层的球囊置于药物溶液中，使药物在微粒涂层表面结晶，形成药 物涂层；将球囊从药物溶液中取出，干燥，即得到所述药物球囊。
[0011] 进一步地，本发明可以用于制备含有紫杉醇、雷帕霉素或依维莫司的药物球囊。当 用于制备这类药物球囊时，所述药物溶液由药物、添加剂和溶剂混合而成，所述药物选自 紫杉醇、雷帕霉素或依维莫司，所述添加剂选自PVP (聚乙烯吡咯烷酮）、PEG (聚乙二醇）、 PVA(聚乙烯醇）或硬脂酸，所述溶剂选自甲醇、乙醇或乙腈。微粒涂层的厚度以1~50 μπι 为佳，药物涂层的厚度以10~30 μ m为佳。
[0012] 进一步地，上述药物溶液中，药物的浓度优选为13~60mg/mL，药物与添加剂的质 量比优选为3:7~7:3。
[0013] 进一步地，步骤（1)的过程为：在球囊表面涂覆微粒涂层材料（即氯化钠、氯化钙 或尿素）的水溶液，干燥后得到微粒涂层，所述溶液的浓度为0. 5~40mg/mL。涂覆的量以 使得微粒涂层厚度1~50 μ m为佳。
[0014] 进一步地，通过超声喷涂或溶液浸没的方式涂覆微粒涂层材料的水溶液。
[0015] 进一步地，步骤（2)中，采取降温法或反溶剂法使药物在微粒涂层表面结晶。
[0016] 降温法可以采用以下操作方法：将具有微粒涂层的球囊浸没于药物溶液中，将该 药物溶液降温至药物的结晶温度，保持一定时间使药物在微粒涂层上结晶。
[0017] 反溶剂法可以采用以下操作方法：向药物溶液中加入药物的反溶剂（比如，水）， 再将具有微粒涂层的球囊浸没于药物溶液中，室温下保持一定时间使药物在微粒涂层上结 晶。
[0018] 进一步地，上述制备方法，可以采用以下步骤：
[0019] (a)药物溶液的配制：将0. 15g紫杉醇和0. 3g的PVP，加入IOmL乙醇中混合均匀， 40°C加热至紫杉醇和PVP完全溶解。
[0020] (b)微粒涂层准备：取4. 0mm*60mm规格的球囊，采用超声喷涂工艺，在球囊表面 喷涂浓度为〇. 5mg/mL的氯化钠溶液，干燥后得到微粒涂层（溶液涂覆量以获得厚度1~ 50 μ m为佳）。
[0021] (C)球囊涂药：将具有微粒涂层的球囊浸没于步骤（a)的药物溶液中，降低药物溶 液的温度至_20°C，保持1小时。
[0022] (d)缓慢取出球囊，将球囊在40°C条件下静置干燥30分钟，即得到药物球囊（药 物涂层厚度为ΙΟμπι)。
[0023] 进一步地，药物球囊的另一种制备方法，可以采用以下步骤：
[0024] (a)药物溶液的配制：将0. 5g紫杉醇和0. 3g的PEG，加入IOmL甲醇中混合均匀， 60°C加热至紫杉醇和PEG完全溶解。
[0025] (b)微粒涂层准备：取3. 0mm*20mm规格的球囊，采用超声喷涂工艺，在球囊表面喷 涂浓度为10mg/mL的氯化钙溶液，干燥后得到微粒涂层（溶液涂覆量以获得厚度1~50 μ m 为佳）。
[0026] (c)向步骤（a)的溶液中加入1ml的注射用水，搅拌均匀后静置1分钟。
[0027] (d)将具有微粒涂层的球囊浸没于步骤（C)的溶液中，室温保持1小时。
[0028] (e)缓慢取出上述球囊，将球囊在室温条件下静置干燥1小时，即得到药物球囊 (药物涂层厚度为20 μ m)。
[0029] 本发明的原理为，在球囊表面先制备微粒涂层，微粒层上的微粒可以作为药物结 晶的晶核。然后将球囊置于药物溶液中，采取措施，降低药物溶液的溶解度。随着药物溶解 度的降低，药物在球囊表面的微粒部位结晶，随着溶解度降低和结晶时间的延长，药物结晶 越来越多，当达到一定程度后，将球囊从药物溶液中取出、干燥，即可得到需要的药物球囊。
[0030] 与现有技术相比，本发明的优点在于：
[0031] (1)药物与球囊表面的亲和性好，折叠压握时涂层脱落小；提高亲和力的方法为 涂覆微粒涂层，不需要对球囊本身进行物理或化学改性，有效保持了球囊本身的机械性能 和使用寿命，而且操作简单、不需要特殊的加工设备，相比其他类似技术生产成本大大降 低。
[0032] (2)使用氯化钙、氯化钠、尿素这种小分子物质作为微粒涂层的材料，形成的微粒 涂层表面具有微粒结构，能够作为药物结晶的晶核，有利于诱导药物在微粒涂层表面进行 缓慢结晶，形成药物分布均匀的药物涂层。同时结晶的过程可以弥补微粒涂层的缺陷，提高 涂层的整体结合强度。
[0033] (3)由于采用微粒涂层提高药物与球囊的亲和力，药物涂层组成简单，涂层中的药 物含量较高，有效提高了药物与血管壁的接触面积。
[0034] (4)药物短暂接触即可快速转移至血管壁，同时药物可以在血管壁保留较长的时 间。
【附图说明】
[0035] 图1是实施例1所得药物球囊表面的SEM照片。
[0036] 图2是实施例1所得药物球囊扩张过程涂层脱落情况的照片。
[0037] 图3是市场销售的B. Bruan药物球囊扩张过程涂层脱落情况的照片。
[0038] 图4是市场销售的Invatec药物球囊扩张过程涂层脱落情况的照片。
【具体实施方式】
[0039] 下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发 明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落 入本发明保护范围。在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备 和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本 领域的常规方法。
[0040] 实施例1 :
[0041] (1)药物溶液的配制：将0. 15g紫杉醇和0. 3g的PVP，加入IOmL乙醇中混合均匀， 40°C加热至紫杉醇和PVP完全溶解。
[0042] (2)微粒涂层准备：取4. 0mm*60mm规格的球囊，采用超声喷涂工艺，在球囊表面喷 涂浓度为〇. 5mg/mL的氯化钠溶液，干燥后得到1 μπι厚的微粒涂层。
[0043] (3)球囊涂药：将具有微粒涂层的球囊浸没于步骤（1)的药物溶液中，降低药物溶 液的温度至_20°C，保持1小时。
[0044] (4)缓慢取出球囊，将球囊在40°C条件下静置干燥30分钟，即得到药物涂层厚度 为10 μ m的药物球囊。
[0045] 图1是实施实例1制备的药物球囊表面的SEM图片，从图片中可以看出，药物球囊 表面呈现针状，晶体长度主要集中在20 μπι。直径大部分集中在3 μπι。这种晶体形态可以 延长药物在体内的释放时间，使药效更加持久。
[0046] 实施例2 :
[0047] (1)药物溶液的配制：将0. 5g紫杉醇和0. 3g的PEG，加入IOmL甲醇中混合均匀， 60°C加热至紫杉醇和PEG完全溶解。
[0048] (2)球囊微粒涂层准备：取3. 0mm*20mm规格的球囊，采用超声喷涂工艺，在球囊表 面喷涂浓度为10mg/mL的氯化妈溶液，干燥后得到5 μπι厚的微粒涂层。
[0049] (3)向步骤⑴的溶液中加入1ml的注射用水，搅拌均匀后静置1分钟。
[0050] (4)将具有微粒涂层的球囊浸没于步骤（3)的溶液中