包含涂敷于纳米粒子载体表面的t1 造影物质的磁共振成像造影剂的制作方法
【专利说明】
【技术领域】
[0001]本发明涉及包含涂敷于载体表面的Tl造影物质的磁共振成像造影剂。
【【背景技术】】
[0002]纳米物质(nanomaterial)因大小得到减少而呈现与体积大的物质(bulkmaterial)不同的新的物理/化学性质。并且，根据与纳米物质相关的很多研宄，不仅可以调节大小，而且还可调节物质的组成或形状，从而可实现纳米领域中的优秀的物理/化学特性。当前，纳米技术以多种方式发展，大致分为三个领域。第一，涉及利用纳米原材料来合成超细大小的新物质和材料的技术。第二，涉及利用纳米元件来组合纳米大小的材料或进行排列来制备发挥规定的功能的装置的技术。第三，涉及将纳米技术利用于生命工程的技术(纳米-生物)。
[0003]多种纳米粒子中的磁性纳米粒子可广泛地利用于生物体物质的分离、磁共振成像诊断、包括巨磁阻传感器的磁性生物传感器、微流体系统、药物/基因传递及磁性高温治疗等的纳米-生物技术。尤其，磁性纳米粒子可用作磁共振成像(MRI)的诊断剂。磁共振成像用于测定水分子内氢的核自旋弛豫，大致可测定T1、T2影像。磁共振成像造影剂分为Tl造影剂和Τ2造影剂，并起到放大Tl或Τ2信号的作用。Tl及Τ2分别指在磁共振成像中激发核自旋之后的自旋-晶格弛豫时间或自旋-自旋弛豫时间，并带来互不相同的造影效果。Tl造影剂由可发生自旋-晶格弛豫的顺磁性物质组成，在存在Tl造影剂的情况下，通常与水进行比较来呈现明亮的信号效果(bright or positive contrast effect)。作为Tl造影剂主要使用Gd螯合物，当前为了获得磁共振成像影像所使用的马根维显(Magnevist)(德国先灵公司(Schering，Germany))包括 Gd-二乙稀三胺五乙酸(Gd-dithylene triaminepentaacetic acid)。除此之外，最近，报告显不 Gd2O3 (C.Riviere et al.J.Am.Chem.Soc.2007、129、5076.)、MnO (Τ.Hyeon et al.Angew.Chem.1nt.Ed.2007、46、5397.)等的物质可用作Tl造影剂。
[0004]与此相反，作为T2造影剂主要使用氧化铁纳米粒子之类的超顺磁性纳米粒子。当从外部施加磁场时，这种磁性纳米粒子被磁化来产生感应磁场，从而对周围水分子的氢核自旋的自旋-自旋弛豫过程产生影响，以放大磁共振成像信号，从而与通常水比较来呈现黑暗的造影效果(dark or negative contrast effect)。主要使用的T2造影剂有包含氧化铁成分的菲立磁(Feridex)、瑞素维特(Resovist)及Combidex等，最近，开发了取代一部分氧化铁成分，来提高造影效果的磁学工程化氧化铁颗粒(ΜΕΙ0，magnetism engineerediron oxide) (J.Cheon et al.Nature Medicine 2007, 13, 95.)。
[0005]在磁共振成像中，Tl信号具有高的信号强度(明亮的信号)，来在Tl组织之间的分辨率优秀，从而可更明确地区别解剖学结构。并且，在Tl影像中可呈现亚急性出血(出血后经过4?14天)等特定高的信号强度，因而Tl影像具有有用于判断在病变内是否存在出血的优点。
[0006]当前，通常用作Tl造影剂的金属螯合物系列物质因其小的大小导致的快的分子运动(tumbling rate)而无法有效地弛豫水分子内氢核自旋。另一方面，在金属氧化物系列的纳米粒子的情况下，与金属螯合物相比，具有缓慢的分子运动速度，可实现借助多种金属的协力性核自旋弛豫，相反，因低的表面积-体积比，其效果受限制。因此，克服这种现有的Tl造影剂的局限，从而需要开发具有更有效的造影效果的Tl磁共振成像造影剂纳米粒子。
[0007]本说明书全文中，参照了多篇论文及专利文献，并表示了其引用。所引用的论文及专利文献的公开内容全部插入于本说明书作为参照，从而更加明确说明本发明所属的技术领域的水平及本发明的内容。
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【发明内容】
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[0008]【技术问题】
[0009]本发明人为了开发有效产生水分子内氢的自旋-晶格弛豫来发挥优秀的Tl磁共振成像造影效果的造影剂组合物而锐意研宄努力。最终，发现在向具有规定的直径的纳米粒子载体以规定的厚度以下改性顺磁性的Tl造影剂物质的情况下，增加Tl造影剂物质的表面积-体积比(surface-to-volume rat1)来与造影剂物质的分子大小无关地具有显著提高的Tl磁自旋弛豫效果(rl、MM-1S-1)，从而完成了本发明。
[0010]因此，本发明的目的在于，提供包含涂敷于纳米粒子载体表面的Tl造影物质的磁共振成像(MRI)Tl造影剂组合物。
[0011]通过以下发明的详细说明、发明要求保护范围及附图更明确本发明的其他目的及优点。
[0012]通过以下发明的详细说明、发明要求保护范围及附图更明确本发明的其他目的及优点。
[0013]【技术方案】
[0014]根据本发明的一实施方式，本发明提供磁共振成像(MRI)Tl造影剂组合物，上述磁共振成像(MRI)Tl造影剂组合物包含涂敷于纳米粒子载体表面的Tl造影物质，上述Tl造影物质的涂敷层的厚度和纳米粒子载体的直径的比为1:200?1:1。
[0015]本发明人为了开发有效产生水分子内氢的自旋-晶格弛豫来发挥优秀的Tl磁共振成像造影效果的造影剂组合物而锐意研宄努力。最终，发现在向具有规定的直径的纳米粒子载体以规定的厚度以下改性顺磁性的Tl造影剂物质的情况下，增加Tl造影剂物质的表面积-体积比(surface-to-volume rat1)来与造影剂物质的分子大小无关地具有显著提高的Tl磁自旋弛豫效果(rUmlfY1)。
[0016]根据本发明，调节其厚度，并向纳米粒子载体表面改性Tl造影物质，以使纳米粒子直径和Tl造影物质涂敷层厚度之间的比率维持规定水平的情况下，将Tl造影物质的表面积-体积比最大化，来与现有的物质相比，可得到高的Tl造影效果(最大约8.SmT1S'与现有的常用化的Teslascan相比增加约4倍)。
[0017]在本说明书中，术语“磁共振成像(MRI，Magnetic Resonance Imaging) ”是指利用在磁场内氢原子的自旋得到弛豫的现象，来以影像获取身体的解剖学、生理学及生物化学信息，从而将活着的人或动物的身体器官非侵入性地实时进行影像化的诊断方法。
[0018]在本说明书中，术语“Tl造影剂”是指以与周围相比相对高的方式形成需要得到影像的身体部位的影像信号，从而使要诊断的部位明亮的阳性造影(positive contrast)造影剂。Tl造影剂作为与Tl弛豫，即，纵弛豫相关的造影剂，这种纵弛豫是自旋的Z轴方向的磁化成分Mz冲击吸收从X轴施加的RF能量以后，整列(align)于X-Y平面的Y轴，再向外部放出能量，并返回到原来的值的过程，将这种现象称为“Tl弛豫(!!relaxat1n) ”。在本发明中可利用的Tl造影物质包含可产生Tl信号的所有物质。更具体地，包含磁性物质，尤其具体地，由包含顺磁性金属(paramagnetic metal)成分的物质组成。
[0019]在本说明书中，术语“涂敷(coating) ”是指不改变作为涂敷(改性)对象的物质的基本物性，并与上述物质的表面相结合。例如，在纳米粒子载体表面涂敷有Tl造影物质是指Tl造影物质与纳米粒子载体表面的未偏重的面积(delocalized area)直接或间接结合。因此，在本说明书中，“涂敷”并不是仅指形成用于完全封闭涂敷对象物质的表面的层(layer)的情况，这是显而易见的。更具体地，本发明的术语“涂敷”是指占有可确保能够得到所需的Tl造影效果的表面积-体积比(surface-to-volume rat1)的程度的表面并结入口 ο
[0020]根据本发明的具体实例，在本发明中利用的Tl造影物质为金属离子Mn+、金属氧化物、金属络合物、金属化合物或它们的多成分混合结构体，其中，M为Tin+、Vn+、Crn+、Mnn+、Fen+、Con+、Nin\ Cu11+及Ru n+或镧系金属，其中，0 < η彡14。在本发明中利用的镧系金属的具体例包含 Eun+、Gdn+、Tbn+、Dyn+、Hon\ Ern+、Tmn\ Ybn+及 Lu n+，其中，0 < n 彡 14，但并不局限于这止匕
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[0021]根据本发明的更具体的实例，在本发明中利用的Tl造影物质为金属氧化物凡(\，其中，M为选自由Tin+、Vn+、Crn+、Mnn+、Fen+、Con+、Nin+、Cun+、Ru11+或镧系金属组成的组中的一种以上的金属元素，O < X彡16、0 < y彡8，其中，O < η彡14。作为更具体的例，上述金属氧化物为MxOy，其中，M = Mn,O < X彡4，0 < y彡4。
[0022]在本发明中用作Tl造影物质的金属络合物是指包含中心金属和可与金属实现配位键的配体的所有物质，尤其是指包含具有单电子来呈现磁性的金属和配位配体的络合物。作为具体例，是 MxLy，其中，M 为选自由 Tin+、Vn\ Crn+、Mnn+、Fen+、Con+、Nin+、Cun+、Run^镧系金属组成的组中的一种以上的元素，其中，0<n<14，L =可与金属实现配位键的一种以上的配体，0<x< 10,0 < y ^ 120。作为金属络合物，更具体地，包含金属螯合物、金属有机物结构体(M0F，metal organic framework)或配位高分子(coordinat1n polymer) ο
[0023]可用作上述Tl造影物质的金属化合物包含金属硫族(16族)化合物、金属物(15族)化合物、金属碳族(14族)化合物、金属硼族(13族)化合物。
[0024]作为本发明的具体例，根据实例，在本发明中可用作Tl造影物质的金属硫族化合物为1^或M axMbyAz或它们的多成分混合结构体，其中，M a =选自由镧系元素(Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Gd、Eu、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb 及 Lu)及过渡金属元素(T1、V、Cr、Mn、Fe、Co、N1、Cu及Ru)组成的组中的一种以上的元素，Mb =选自由I族金属元素、2族金属元素、13?15族元素、17族元素、过渡金属元素、镧系及锕系元素组成的组中的一种以上的元素；A为选自由0、S、Se、Te及Po组成的组中的一种以上的元素，O < x彡16,0 ^ y ( 16,0 < z ( 8，最优选为 MaxOz、MaxMbyOz，其中，]T =选自由镧系元素(Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Gd、Eu、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb及Lu)及过渡金属元素(T1、V、Cr、Mn、Fe、Co、N1、Cu及Ru)组成的组中的一种以上的元素，Mb =选自由I族金属元素、2族金属元素、13族?15族元素、17族元素、过渡金属元素、镧系及锕系元素组成的组中的一种以上的元素，O <χ^Ξ 1