泊沙康唑药物组合物及其制备方法和药物制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种泊沙康唑药物组合物及其制备方法和药物制剂，具体涉及一种泊 沙康唑作为活性成分的药物组合物、制备所述药物组合物的方法以及包含所述药物组合物 的药物制剂。
【背景技术】
[0002] 泊沙康唑（Posaconazole)是伊曲康唑的衍生物，属于第二代三唑类抗真菌药 物，其化学名称为 4- [4- [4- [4- [[ (3R，5R) -5- (2, 4-二氟苯基）-5- (1，2, 4-三唑-1-基 甲基）氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羟基 戊-3-基]_1，2, 4-三唑-3-酮，结构式如下：
[0003]
[0004]美国专利US5, 703, 079和US5, 661，151分别公开了泊沙康唑及其合成方法，在此 将其全部内容援引加入本文。
[0005]泊沙康唑克服了第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低和耐药性等问题，具 有抗菌谱广的特性。与氟康唑和伊曲康唑相比，泊沙康唑能更有效地预防侵袭性曲霉菌属 感染病，可降低侵袭性真菌感染相关的病死率。
[0006] 含结晶形式的泊沙康唑（40mg/ml)的悬浮液已作为Noxafilx被批准用于治疗侵 入性真菌感染，例如治疗oropharangyl念珠菌病，包括耐受其他唑类抗真菌剂治疗的感 染，和用作预防性治疗由于严重免疫缺失而非常可能发生这些感染的患者，如具有移植物 抗宿主病（GVHD)的造血干细胞移植（HSCT)受体或具有来自化疗的长期嗜中性白血球减少 症的血液恶性肿瘤患者中的真菌感染。
[0007] 然而，适用于制备口服固体剂型的包含泊沙康唑的药物组合物的供给迄今仍受制 于泊沙康唑游离碱化合物的弱碱性和低水溶性。泊沙康唑的PKa为3. 6 (哌嗪）和4. 6 (三 唑），其在低pH下微溶。例如在胃环境中（pH大约为1. 2)，泊沙康唑游离碱具有大约0. 8mg/ ml的溶解度。但当pH高于4时，泊沙康唑几乎不溶（溶解度小于大约I ii g/ml)。因此，当 溶解在胃液中的泊沙康唑经胃部排空到达肠环境（通常酸性小于大约PH6. 4)时，已溶解的 泊沙康唑会结晶析出，从而减少了药物的吸收，影响其生物利用度。
[0008] US2011123627A公开了一种使得药物在通过胃环境时基本不可溶但一旦进入小肠 环境就容易释放的包含肠溶性载体材料羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS)聚合物 的泊沙康唑药物组合物。与现有的已上市的泊沙康唑口服混悬剂相比，该药物组合物提高 了泊沙康唑在体内的最大血浆药物浓度及生物利用度。但该药物组合物限制了泊沙康唑在 胃部的释放，使得药物在体内的血浆药物浓度达峰时间（Tmax)滞后。另外，使用HPMCAS作 为载体材料经热熔挤出工艺制备的泊沙康唑药物组合物硬度较高，研磨困难。且该药物组 合物可压性差，给后续工艺例如压片带来困难。
【发明内容】
[0009]本发明一方面提供一种泊沙康唑药物组合物，其包含泊沙康唑和载体材料，其中 所述载体材料包括乙烯基吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物或包含乙二醇单元的聚合物。
[0010]在本发明的一个实施方案中，泊沙康唑溶解在所述载体材料中或以分子水平分散 在所述载体材料中。
[0011]在本发明的另一个实施方案中，所述乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中乙烯 基吡咯烷酮单元与醋酸乙烯酯单元的重量比为1:9-9:1，更优选为4:6-6:4。
[0012]本发明中适用作载体材料的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物可例如通过在 2-丙醇中将N-乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯进行自由基聚合而得到。所述乙烯基吡咯烷 酮-醋酸乙烯酯共聚物也可以是例如US5426163A中公开的乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯 的重量比为15:85-40:60的共聚物。本发明中适用作载体材料的乙烯基吡咯烷酮-醋酸 乙烯酯共聚物中的乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比为约1:9-约9:1，更优选为约 4:6-约6:4,所述共聚物的K值为约25-约70。K值又称为Fikentscher K值，其是指本 领域中常用的对包含乙烯基吡咯烷酮单元的聚合物或其混合物分子量的度量，并且可以如 H-Fikentscher 在 Cellulose-Chemie, 1932, 13:58-64/71-74 中所述的方法以 1 重量 ％ 水 溶液进行测定。在一个实施方案中，本发明中可使用的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚 物也可例如购自BASF公司市售的产品K〇llid〇nK)VA64和/或International Specialty Products公司市售的产品Plasdone1"S630(两者都是乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重 量比为6:4的共聚物），但不限于此。在本发明的一个优选实施方案中，所述载体材料优选 是Ko丨丨idon?VA64 (以下简称VA64)。
[0013]本发明中适用作载体材料的包含乙二醇单元的聚合物可以例如是聚乙二醇/乙 烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯的共聚物，其可例如购自BASF公司市售的产品Soluplus'在 本发明的一个优选实施方案中，所述载体材料优选是Soluplus'
[0014]在本发明的又一个实施方案中，所述载体材料还包括肠溶聚合物，其选自乙酸邻 苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯 二甲酸乙基羟甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸 酯（HPMCAS)、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤 维素、聚丁酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯醇邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共 聚物（优选重量比为1:99-99:1)及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物（优选重量比 为1:99-99:1)中的一种或多种。所述肠溶聚合物优选是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、 HPMCAS、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素以及偏苯三酸羟丙基甲基纤维素；所述肠溶聚合物 更优选是HPMCAS。
[0015] 在本发明的又一个实施方案中，所述HPMCAS选自以下的至少一种或多种：（i)具 有平均5-9重量％乙酰基含量和平均14-18重量％琥珀酰基含量的HPMCAS聚合物；（ii)具 有平均7-11重量％乙酰基含量和平均10-14重量％琥珀酰基含量的HPMCAS聚合物；（iii) 具有平均10-14重量％乙酰基含量和平均4-8重量％琥珀酰基含量的HPMCAS聚合物。优 选具有平均7-11重量％乙酰基含量和平均10-14重量％琥珀酰基含量的HPMCAS聚合物。
[0016] 在本发明的又一个实施方案中，泊沙康唑与所述载体材料的重量比为约1:1-约 1:5,优选为约1:3。
[0017] 在本发明的又一个实施方案中，所述乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或包含 乙二醇单元的聚合物以相对于乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或包含乙二醇单元的 聚合物和肠溶聚合物例如HPMCAS的总重量的10重量％-100重量％的含量存在，优选为25 重量％-100重量％，更优选25重量％-50重量％，甚至更优选20重量％-40重量％，并且所 述范围中各子范围也包括在内，例如由以下数值中的任意两个所组成的范围：25、25. 5、26、 26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、 36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39. 5、40、40. 5、41、41. 5、42、42. 5、43、43. 5、44、44. 5、45、 45. 5、46、46. 5、47、47. 5、48、48. 5、49、49. 5和50。在本发明的一个优选实施方案中，最优选 25重量％-37. 5重量％。
[0018] 在本发明的又一个实施方案中，所述泊沙康唑药物组合物还包含作为增溶剂的聚 乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS)。
[0019] 本发明中适用的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（D- a -tocopherol polyethylene glycol100 0succinate，TPGS，Vitamin E TPGS，Tocophersolan)是维生素 E 的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸酯（VES)的羧基与聚乙二醇（PEG)1000 酯化而成，相对 分子量约为1513,已载入美国药典。TPGS在本发明的药物组合物和药物制剂中作为增溶剂 起到增溶的作用，并且还可以通过影响药物的外排而有助于口服生物利用度的提高。本发 明中可使用的TPGS例如购自由BASF公司市售的产品Kolliphor? TPGS，但不限于此。在 本发明的一个优选实施方案中，所述TPGS优选是Ko 11 iphor? TPGS。
[0020] 本发明中采用的TPGS的量没有特殊限制，可以根据实际情况进行调整。通常， TPGS以相对于活性成分（即泊沙康唑）、所述载体材料和TPGS的总重量的约1-12重量％ 的含量存在。
[0021] 在本发明的又一个实施方案中，所述泊沙康唑药物组合物还包含药学上可接受的 药用辅料，所述药用辅料选自表面活性剂、PH调节剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的 一种或多种。
[0022] 另一方面，本发明还提供所述泊沙康唑药物组合物在预防和治疗哺乳动物真菌感 染和相关疾病中的应用，其包括给予所述哺乳动物有效量的所述泊沙康唑药物组合物。
[0023] 另一方面，本发明还提供了一种制备所述泊沙康唑药物组合物的方法，该方法包 括：
[0024] 向预热至约120°C _约180°C的热熔挤出机中进料已混匀的计量比的泊沙康唑、载 体材料及药学上可接受的药用辅料的混合物，或
[0025] 直接进料计量比的泊沙康唑、载体材料及药学上可接受的药用辅料；和将挤出后 的混合物冷却，粉碎并过筛，由此得到泊沙康唑药物组合物。
[0026] 另一方面，本发明还提供一种包含所述泊沙康唑药物组合物的药物制剂，所述药 物制剂是散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊或片剂的