基纤维素（0.2-2. 5% ) ;(d)葡聚糖， 例如葡聚糖70(当与另一个润湿剂一起使用时，其是0. 1% ) ;(e)水溶性蛋白，例如明胶 (0.01% ) ;(f)乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇（0? 1-4% )、聚乙烯吡咯烷酮（0? 1-4% ) ;(g) 其他多元醇，例如聚山梨醇酯80(0. 2-1% )、聚乙烯吡咯酮（0. 1-2% ); (h)卡波姆，例如卡 波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P ;以及（i)多糖/糖胺聚糖，例如透明质 酸（透明质酸/透明质酸盐）（〇? 1-3% )、硫酸软骨素（0? 1-3% )。
[0063] 可向本发明组合物中添加多于一种粘度增强剂来提高载体的粘度。本发明肽试剂 制剂的载体中的优选增强剂是羧甲基纤维素。
[0064] 粘度
[0065] 粘度描述了物质在施压后，抵抗流动或形状改变的内力。物质（溶液、半粘性凝 胶，悬浮液、油脂软膏和软凝胶（粘性凝胶））的粘性以单位泊表示。单位厘泊（"cp"或其 复数形式"cps"）等于0.01泊并且经常在药学应用领域使用。用来增强粘度的化合物有多 种级别，如15cp S、100cpS等。该级别数是指固定百分比液体溶液的增强剂制成后产生的粘 度。通常，溶液是1%或2%;然而在特定增强剂内溶液可以高到4%。在20或25°C测量粘 度。
[0066] 眼用溶液的合适粘度在25至50厘泊（cps)之间。为产生所需粘度而需要的增强 剂的实际浓度依赖于增强剂的级别。例如，如果使用甲基纤维素25cps，那么1%的溶液将 产生25cps的粘度。如果使用甲基纤维素4000cps，那么0. 25%的溶液可提供所需的粘度。 标准参照给出了百分比溶液和组分级别所产生的粘度的列表。
[0067] 根据【具体实施方式】，本发明制剂也表现出大于1至100, 000厘泊（cps)或更高的 粘度。本发明的软膏组合物（油脂凝胶或粘性凝胶）可具有大于100, OOOcps的粘度级别。 这是因为眼用软膏需要粘稠一些，这样才能阻止其从需要施用的区域流走。在应用后随时 间的推移，这些软膏附着处的结膜囊内或眼睛表面的温度会导致这些软膏"熔化"并开始流 动。
[0068] 多种本发明制剂类型的优选粘度范围见下表：
[0069] 制剂类型粘度范围（cps)
[0070]
[0071] 还原剂/抗氧化剂/氧隔离剂
[0072] 本发明的某些组合物具有被氧化降解的可能。因此，制作过程中，操作和包装本发 明组合物可包括：通过（1)用氮气或高浓度惰性气体如氩替换氧，（2)添加还原剂以使氧化 作用最小化，（3)加入诱饵分子保护本发明的化合物免受氧化作用的影响。
[0073] 可用于眼用制剂的常见抗氧化（还原）剂的浓度可达0. 1 %或更高，它们是硫酸 钠、硫代亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和硫脲。亚硫酸盐可引起一些人的过敏反应； 因此，在用含此抗氧化剂的本发明组合物治疗前应当询问服用此类抗氧化剂的患者关于此 类可能反应的问题。其他适用于本发明组合物的可用抗氧化剂是抗坏血酸、H)TA/乙二胺 四乙酸二钠、醋酸、柠檬酸、谷胱甘肽和乙酰半胱氨酸。这些试剂也被视为稳定剂。
[0074] 诱饵分子或氧隔离保护试剂可作为稳定剂添加到本发明制剂中以最小化对本发 明制剂的氧化作用。分子诱饵必须具有至少与本发明制剂相同的被氧化能力。对于含甲硫 氨酸的本发明制剂，这样的诱饵就是甲硫氨酸本身。在含甲硫氨酸的本发明试剂中所添加 的游离甲硫氨酸会在被氧化成甲硫氨酰的过程中竞争氧。游离氧消耗剂是阻止本发明组合 物/肽中的氧活性氨基酸被氧化的试剂。为实现特定的发明组合物的目的，并不局限于游 离氧消耗剂是甲硫氨酸。
[0075] 眼用软膏/油脂软化基质
[0076] 眼用软膏易于使活性试剂与眼睛接触的时间长于悬浮液，当然也比溶液的时间 长。多数软膏由于不易被流泪去除，所以趋于使视觉模糊。这样，软膏通常在晚上使用作为 日用滴眼液的辅助治疗。
[0077] 本发明组合物的油脂软膏基质是矿物油、凡士林和羊毛脂的混合物，它们都具有 和体温相近的熔点。对本发明的化合物下，该组合物可包括矿物油、凡士林或羊毛脂。根据
【具体实施方式】，优选的组合物包括凡士林、矿物油和羊毛脂的组合。最优选的组合物是含白 凡士林、矿物油和羊毛脂（无水）的软膏组合物。
[0078] 含氨基酸序列LKKTET或LKKTNT或其保守变异体的肽试剂溶解在少量的纯水或 0.9%的盐水以影响溶出度。此水溶液加入到无水羊毛脂中，然后这样的"水"羊毛脂（至多 10%)与其余的软膏/油脂软化基质组分，矿物油（至多30%)和白凡士林（至多60%) 相混合。
[0079] 眼用软膏管通常少量地含有大约1-5克的软膏，优选的是3. 5克，并配有细头，该 细头可挤出英寸计细条的软膏或其小段，以用于对药剂进行定量。
[0080] 防腐剂
[0081] 无菌是所有眼用制剂的绝对要求。污染的制剂会导致眼睛感染，从而最终导致 失明，尤其是，如果含有铜绿假单胞菌微生物（P. aeruginosa)，情况则更是如此。因此， 本文中描述的眼用制剂必须使用确保本发明组合物的溶液、凝胶、悬浮液和软膏无菌的技 术。无菌制剂必须包装在无菌容器里。多数外用眼用产品通常以多剂量形式包装。因此， 需要防腐剂来阻止使用过程中无菌产品的微生物污染。合适的防腐剂包括：季铵化合物 (盐），如苯扎氯铵（0.001-0. 02%)、氯苄乙铵、西他氯铵、西曲溴铵、苯度溴铵和苯佐氯铵； 硫代水杨酸的烷基汞盐，例如硫柳汞（0.001-0.005%);对羟基苯甲酸酯类，例如对羟基 苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；螯合剂，如乙二胺四乙酸二钠、葡萄糖酸钠、丙酸钠；其 他试剂，例如三氯叔丁醇、硼酸、山梨酸、苯乙醇（〇. 25% ) ;purite?二氧化氯；:Polyquad? polyquatemium-1 (0? 001 % )和 AldoxK.肉豆蔻酰胺丙基二乙胺（myristamidopropyl diethylamine) (0. 005% )或其他本领域技术人员已知的试剂。
[0082] 这些防腐剂通常以0.001% _0. 1% (w/v)的水平使用以确保防止使用中由细菌、 霉菌和真菌造成的二次微生物污染。
[0083] 以下所选的现已证明可在眼用制剂中使用的防腐剂的最大浓度见下表：
[0084]
[0085] 来源：FDA顾问团的0TC眼用药物产品，最终报告，1979年12月
[0086] 合适防腐剂的选择是基于其对所选发明组合物的抗微生物效率。用于本 发明制剂的优选防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯（0.080 % -1% )和对羟基苯甲酸丙酯 (0. 016% -0. 024% )的组合、苯扎氯铵（BAK) (0. 005% -0. 02%，其中 0. 01% w/v 是最优选 的）、BAK和EDTA(0.01-0.5% )的组合，它们在一起施用时有协同作用。
[0087] 本发明的单位剂量组合物是无菌的但未防腐处理。这样的组合物多数不含防腐 剂。因此，这些组合物不能反复使用，一旦打开必须丢弃。
[0088] 填充/稳定剂
[0089] 填充/稳定剂对在长时间储存期间维持本发明组合物中的润滑剂、软化剂或载体 增强剂的水合状态是有益的。缔合似乎发生在这些物质的多聚链之内或之间，这些缔合随 时间促成了这些链的水合状态的减少。这些缔合可以是多聚链之内或之间的氢键形式，其 可以证明本发明的眼用制剂/组合物的粘度和质地的变化。冷冻干燥填充剂，主要是糖，也 可以看作是压力保护剂，用来在冷冻周期内保护化合物。大幅减低或消除这种降低的水合 状态的试剂是一类稳定或水合增强试剂，即，〇. 2-5wt%浓度的多元醇。这些多元醇的代表 是甘露醇、山梨醇、丙三醇、蔗糖、相关的糖和类似物。最优选的稳定剂是吸水的甘露醇，其 浓度在〇. 2-5wt%范围内。
[0090]另外，50mM氨基酸稳定剂，如丙氨酸（Ala)、赖氨酸（Lys)、甘氨酸（Gly)和谷氨酸 (Glu)，也加入到含序列LKKTET或LKKTNT或其保守变异体的制成肽制剂中以提高冷冻后从 再生水溶液的恢复。优选的氨基酸稳定剂是精氨酸和甘氨酸，而最优选的50mM氨基酸是甘 氨酸。
[0091] 本发明肽的施用
[0092] 实例性外用给药（用于表面作用效果）
[0093] 为达到局部效果，将含序列LKKTET或LKKTNT或其保守变异体的肽制剂施用到眼 睛表面，以治疗例如：
[0094] 1.由，但不限于由化学灼伤、复发性角膜糜烂、手术中的上皮清创术、角膜表面重 修手术、激光辅助原位角膜磨镶术（LASIK)造成的角膜上皮创伤；
[0095] 2?由季铵盐（如BAK和类似物）造成的角膜上皮变薄；
[0096] 3.眼部发炎（单独或与皮质类固醇激素一起使用），从而治疗例如，结膜炎、眼睑 炎、角膜炎、眼色素层炎、巩膜炎、视网膜炎、视神经炎和颞动脉炎；
[0097] 4.治疗微生物感染（单独，或者与抗细菌、抗真菌或抗病毒试剂一起或者与抗微 生物及抗炎症试剂一起使用）；
[0098] 5?干眼综合症（眼球干燥症）；
[0099] 6.红眼（单独或者与眼睛解充血剂（结膜的肾上腺能血管收缩药），例如麻黄素、 萘唑啉、苯肾上腺素、四氢萘咪唑啉和抗组胺药，例如马来酸非尼拉敏）一起使用来使眼睛 变白）；
[0100] 7.眼内压（I0P)高和青光眼；以及
[0101] 8.跌打损伤或外科手术之后的发炎或刺激状况，或多种眼部刺激紊乱中的发炎或 刺激状况。
[0102] 本发明外用肽试剂制成溶液、悬浮液、凝胶和软膏。本发明肽试剂制剂可以直接或 间接的通过胶原海绵、插入或相似的方法来施用。包括外用眼药在内的每种眼用产品应当 在其最终容器内是无菌的，以阻止对眼睛的微生物感染。当制剂包装在多剂量容器内用于 多次使用时，为在容器打开后保持无菌，应向制剂中添加防腐剂。眼用制剂需要仔细的控制 其pH、缓冲能力、粘度和渗透压。本文中描述了优选的pH范围、缓冲剂、粘度和渗透压。
[0103] 实例性制剂：用于滴眼液的外用溶液
[0104] 每毫升外用的本发明肽制剂包括含氨基酸序列LKKTET或LKKTNT或保守变异体的 下述肽试剂：
[0105] 肽的浓度范围是大约0? 001-1，000mg/ml，优选的是大约0? 01-600mg/ml，更优选 的是大约〇? l-60mg/ml，最优选的肽浓度是大约l-6mg/ml。
[0106] 优选的载体（〇31'1^61'八611；[(316):201111朽 1檬酸钠；501111甘氨酸；3%鹿糖；用于调 解pH的NaOH或HCI ;USP纯化水。
[0107] 实例性制剂：用于滴眼液的外用悬浮液
[0108] 对于包括含氨基酸序列LKKTET或LKKTNT的肽试剂的眼用悬浮液，其颗粒必须小 于10微米以最小化对眼睛的刺激。固体未溶解颗粒往往会粘附到结膜上。当药物被吸收 后，这些颗粒会溶解从而补充被吸收了的药物。与溶液相比，这种蓄积或储存作用提高了悬 浮液的接触时间和作用时长。
[0109] 每毫升外用的本发明肽制剂包括含氨基酸序列LKKTET或LKKTNT或保守变异体的 下述肽试剂：
[0110] 肽的浓度范围是大约0? 001