例如但不限于凝胶、片剂、胶囊、阴道栓剂、棉塞、乳膏、糊剂、胶冻剂、片 剂、泡沫、膜、环、植入物或喷雾剂等。优选地，本发明的局部药物组合物可以呈阴道凝胶的 形式。
[0080] 本发明的包含替诺福韦、乳酸和任选存在的环吡酮的局部药物组合物可以呈控制 释放制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂以及速释和控制释放混合型制剂等 的形式。配制所述组合物，以使其以在施用部位产生有效浓度的速率释放活性成分。
[0081] 局部药物组合物（优选呈阴道凝胶的形式）的一般期望的方面包括安全性（例 如，等渗水凝胶）、功效、稳定性和患者的接受性。更具体的制剂方面包括最佳保留时间、适 当的药物扩散和靶向药物递送。
[0082] 本发明的局部药物组合物优选呈适于阴道或直肠施用的剂型。因此，例如，所述局 部药物组合物可以阴道凝胶或直肠凝胶的形式提供。
[0083]然而，本发明的局部药物组合物可以根据需要由本领域技术人员以例如凝胶、片 剂、胶囊、阴道栓剂、棉塞、乳膏、糊剂、胶冻剂、泡沫、膜、环、喷雾剂、栓剂、灌肠剂、软膏、溶 液或混悬剂的形式提供。
[0084] 应理解的是，所述组合物的pH可以根据需要由本领域技术人员改变。本发明的局 部药物组合物优选具有3. 0-4. 5的pH。
[0085] 如果需要，本发明的局部药物组合物还可以包含至少一种选自蛋白酶抑制剂、核 苷逆转录酶抑制剂、核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷酸逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂的 抗逆转录病毒剂。本领域技术人员知道合适的可以使用的药剂。
[0086] 本发明的呈阴道凝胶形式的局部药物组合物易于使用，考虑周到，患者无痛，成本 有效并且连续给药安全。本发明的呈阴道凝胶形式的局部药物组合物还允许自我给药，对 身体机能和日常生活的干扰最小。
[0087]凝胶的流变性质对避孕成功具有相当大的影响。随着所施用的产品的稠度增加， 其功效也由于变得更粘滞和更抗精子迀移并且因此降低精子到达受精部位的能力而增加。 [0088] 根据本发明的一个方面，呈阴道凝胶形式的局部药物组合物因局部施用而确保高 功效。
[0089]本发明的阴道凝胶可延长原位保留时间，因此可以减少施用次数。理想地，制剂将 保留在生物表面，并且药物将被释放得接近于吸收膜，生物利用度因此提高。
[0090] 本发明的局部药物组合物具有润滑性，因此在性交过程中方便。由本发明的药物 组合物提供的润滑程度是其可接受性和使用的重要决定因素。
[0091] 本发明的呈阴道凝胶形式的局部药物组合物提供足够的润滑，以确保患者的顺应 性。
[0092] 所述包含替诺福韦、乳酸和任选存在的环吡酮的局部药物组合物还可以包含可用 于配制本发明的阴道凝胶组合物的合适的赋形剂。
[0093]应理解的是，本发明的组合物通常会包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。可 用于所述局部药物组合物的合适的赋形剂包括但不限于胶凝剂、螯合剂、防腐剂、生物粘合 剂或聚合物、粘度改进剂或调节剂、润湿剂/润滑剂、表面活性剂、pH调节剂、溶剂/共溶剂 以及张力调节剂或渗透剂。
[0094]可用于所述局部药物组合物的合适的胶凝剂包括但不限于黄原胶、藻酸钠(ManugelDMB)、Carb〇p〇lKETD2020、聚卡波非、多糖、天然树胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、淀 粉、纤维素衍生物例如羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素（MethocelK4Μ)、甲基丙烯酸酯聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、膨润土、藻酸、卡波姆、乙基纤维素、明胶、瓜尔 胶、轻乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、山俞芘酸甘油酯、藻提取物、树胶、多 糖、聚环氧乙烷、泊洛沙姆、果胶、水解蛋白质、包含侧挂羧酸基团的聚合物或其酯、包含侧 挂的二羧酸基团的酸酐的聚合物和基于环氧乙烷和/或环氧丙烷的嵌段共聚物等或其混 合物。
[0095] 优选地，一种或多种胶凝剂可以所述组合物的总重量的约0. 05% -约10%的量存 在。
[0096] 可用于局部药物组合物的螯合剂包括但不限于乙二胺四乙酸二钠、缩合磷酸钠、 二亚乙基三胺五乙酸等或其组合。
[0097] 优选地，螯合剂可以所述组合物的总重量的约0. 01 % -约1 %的量存在。
[0098] 可用于所述局部药物组合物的防腐剂包括但不限于羟基苯甲酸酯（对羟基苯甲 酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯）、苄醇、苯甲酸、氯苯甘醚、山梨酸、苯氧 基乙醇等或其组合。
[0099] 优选地，一种或多种防腐剂可以所述组合物的总重量的约0. 05% -约2%的量存 在。
[0100]可用于所述局部药物组合物的生物粘合剂或聚合物包括但不限于羟乙基纤维素、 明胶、卡波普、聚卡波非、交联聚甲基丙烯酸、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维 素、聚乙二醇、多糖透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、淀粉 等或其组合。
[0101] 合适的润湿剂和/或润滑剂提供光滑性和润滑性，从而促进所述局部药物组合物 的填充和分配。
[0102] 可用于所述局部药物组合物的润滑剂包括但不限于多元醇例如二醇，以及多糖， 例如甘油、乙二醇、丙二醇、丁二醇、二乙二醇、二丙二醇、双甘油、山梨醇、麦芽糖醇、海藻 糖、棉子糖、木糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、丙二醇、聚甘油、胆固醇、角鲨烯、脂肪酸、辛基 十二烷醇、肉豆蔻醇、尿素、羊毛脂、乳酸、酯例如硬脂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异 丙酯和月桂酸异丙酯等或其组合。
[0103] 优选地，润滑剂可以所述组合物的总重量的约2% -约20%的量存在。
[0104] 粘度改进剂或调节剂改善凝胶的形成。可用于所述局部药物组合物的合适的粘度 改进剂或调节剂包括但不限于聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚α-烯烃、乙烯-丙烯共聚物、本 文中的材料的马来酰化（maleneated)衍生物、聚异丁烯、马来酸酐和其二烯烃衍生物、聚 甲基丙烯酸酯、马来酸酐-苯乙烯共聚物和酯和其二烯烃衍生物、苯乙烯-丁二烯的氢化共 聚物、乙烯-丙烯共聚物、聚异丁烯、氢化苯乙烯-异戊二烯聚合物、氢化异戊二烯聚合物、 聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚烷基苯乙烯、烯基芳基共辄二烯共聚物、聚烯烃、马来酸 酐-苯乙烯共聚物的酯、用马来酸酐和胺的反应产物官能化的乙烯-丙烯共聚物、用胺官能 化的聚甲基丙烯酸酯、与胺反应的苯乙烯-马来酸酐共聚物、聚甲基丙烯酸酯聚合物、酯化 聚合物、乙烯基芳族单体和不饱和羧酸或其衍生物的酯化聚合物、烯烃共聚物、乙烯-丙烯 共聚物、聚异丁烯等或其组合。
[0105] 用以匹配生理流体的渗透性（mosm)的合适的张力调节剂或渗透剂包括但不限于 甘油、氯化钠、氯化钾、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、葡萄糖、无水葡萄糖、丙二醇、甘 油等或其组合。
[0106] 合适的两性、非离子、阳离子或阴离子表面活性剂可以包含在本发明的局部药物 组合物中。
[0107] 根据本发明，表面活性剂可以包括但不限于以下物质中的一种或多种：椰子油酰 二乙醇胺（coconutfattyaciddiethanolamide)、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠（月桂基 硫酸钠）、月桂基二甲基氧化胺、多库酯钠、鲸蜡基三甲基溴化铵（CTAB)、聚乙氧基化醇、聚 氧乙烯脱水山梨糖醇、辛苯昔醇、N，N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物、十六烷基三甲基溴 化铵、聚氧乙烯10月桂基醚、Brij、胆盐（脱氧胆酸钠、胆酸钠）、聚氧乙烯蓖麻油、壬基酚 乙氧基化物、环糊精、卵磷脂、甲苄索氯铵、羧酸盐、磺酸盐、石油磺酸盐、烷基苯磺酸盐、萘 磺酸盐、烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐、硫酸化天然油和脂肪、硫酸化酯、硫酸化烷醇酰 胺、乙氧基化和硫酸化的烷基酸、乙氧基化的脂族醇、聚氧乙烯表面活性剂、羧酸酯、聚乙二 醇酯、脱水山梨醇酯和其乙氧基化衍生物、脂肪酸的乙二醇酯、羧酰胺、单烷醇胺缩合物、聚 氧乙烯脂肪酸酰胺、季铵盐、具有酰胺键的胺、聚氧乙烯烷基胺和聚氧乙烯烷基脂环族胺、 N，N，N，N-四取代的乙二胺、2-烷基-1-羟乙基-2-咪唑啉、N-椰油基-3-氨基丙酸/钠盐、 N-牛脂基-3-亚氨基二丙酸二钠盐、N-羧甲基-η-二甲基-n-9-十八烯基氢氧化铵、η-椰 油酰胺乙基-η-羟乙基甘氨酸钠盐等或其组合。
[0108] 优选地，一种或多种表面活性剂可以所述组合物的总重量的约0. 05% -约20%的 量存在。
[0109] 可用于所述局部药物组合物的合适的pH调节剂或缓冲剂包括但不限于酸化剂 (例如盐酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸）、氢氧化钠、磷酸钠、氨溶液、三乙醇胺、硼酸钠、碳 酸钠、氢氧化钾等或其组合。
[0110] 优选地，一种或多种缓冲剂可以所述组合物的总重量的约〇. 1%-约2%的量存 在。
[0111] 可用于所述局部药物组合物的合适的溶剂/共溶剂、增溶剂或媒介物包括但 不限于水、甘油、椰子油酰二乙醇胺、中链和/或长链脂肪酸或甘油酯、单酸甘油酯、甘 油二酯、甘油三酯、结构化甘油三酯、大豆油、花生油、玉米油、玉米油甘