部刺激来评估）。每个柱和竖 线代表10-12只动物实验得到的平均值土SEM。环磷酰胺处理的动物实验和溶剂处理的动 物实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：**p〈〇. 01 (Bonferroni校正后进行双因素 方差分析）。
[0041] 图7 :向野生型（WT)小鼠和σ1受体敲除（K0)小鼠皮下注射施用 BD-1063(16_64mg/kg)、实施例1的化合物（32_128mg/kg)、NE-100(16_64mg/kg)或生理盐 水（〇)对其牵涉性机械痛觉过敏的影响，通过向小鼠腹腔内注射环磷酰胺（l〇〇mg/kg)诱发 其产生牵涉性机械痛觉过敏。注射环磷酰胺或其溶剂120min后注射上述药物或生理盐水。 在注射环磷酰胺240min后检测牵涉性机械痛觉过敏（通过使用von Frey长丝进行腹部刺 激来评估）。每个柱和竖线代表10-12只动物实验得到的平均值土SEM。虚线和点线分别 表示环磷酰胺溶剂处理的WT小鼠和K0小鼠的50%阈值。注射药物的小鼠实验和注射生理 盐水的小鼠实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：*P〈〇.05 ;**p〈0. 01(Bonferroni 校正后进行单因素方差分析）。
[0042] 图8:向野生型（WT)小鼠和σ1受体敲除（K0)小鼠皮下注射施用吗啡（l_4mg/ kg) (A)和吲哚美辛（2-8mg/kg) (B)对其牵涉性机械痛觉过敏的影响，通过向小鼠腹腔内注 射环磷酰胺（l〇〇mg/kg)诱发其产生牵涉性机械痛觉过敏。注射环磷酰胺或其溶剂120min 后注射上述药物或生理盐水。注射环磷酰胺240min后检测牵涉性机械痛觉过敏（通过使 用vonFrey长丝进行腹部刺激来评估）。每个柱和竖线代表10-12只动物实验得到的平 均值土SEM。虚线和点线分别表示环磷酰胺溶剂处理的WT小鼠和K0小鼠的50%阈值。注 意：高剂量的吗啡使机械阈值增大到对照值以上（即起到镇痛作用）。注射药物的小鼠实 验和注射赋形剂的小鼠实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：*P〈〇. 05 ;林p〈0. 01 ; 且注射相同剂量药物的野生型动物实验和σ1敲除的动物实验得到的数值间存在统计学 上的显著差异：#ρ〈〇·05;##ρ〈0·01 (Bonferroni校正后进行双因素方差分析）。
[0043] 图9 :向野生型（WT)小鼠和σ1受体敲除（K0)小鼠的膀胱腹腔内注射施用不同 剂量的环磷酰胺（10-300mg/kg)或其溶剂（0)诱发的髓过氧化物酶活性（ΜΡ0)的变化。注 射环磷酰胺5h后切除膀胱组织。每个柱和竖线代表5-7只动物实验得到的平均值土SEM。 环磷酰胺处理的动物实验和溶剂处理的动物实验得到的数值间存在统计学上的显著差异： *p〈0. 05 ;**p〈0. 01 ;且注射相同剂量环磷酰胺的野生型动物实验和〇 1敲除动物实验得到 的数值间存在统计学上的显著差异：##Ρ〈〇.01 (Bonferroni校正后进行双因素方差分析）。
[0044] 图10 :向野生型（WT)小鼠和σ1受体敲除（K0)小鼠皮下注射施用BD-1063 (64mg/ kg)、实施例1的化合物（化合物63 .HCl，128mg/kg)、NE-100(64mg/kg)或生理盐水（0)对 其髓过氧化物酶活性（ΜΡ0)的影响，通过向小鼠腹腔内注射环磷酰胺（300mg/kg)诱发其髓 过氧化物酶活性（ΜΡ0)发生变化。注射环磷酰胺120min后注射上述药物或生理盐水。注 射环磷酰胺5h后切除膀胱组织。每个柱和竖线代表5-7只动物实验得到的平均值土SEM。 虚线表示未注射任何物质的天然动物中的ΜΡ0活性。注射药物的小鼠实验和注射生理盐水 的小鼠实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：*P〈〇.〇5(t检验）。
[0045] 图11 :向野生型（WT)小鼠和σ1受体敲除（K0)小鼠皮下注射施用吗啡（l_4mg/ kg)和吲哚美辛（2-8mg/kg)对其腹腔内注射施用环磷酰胺（300mg/kg)诱发的髓过氧化物 酶活性（ΜΡ0)的影响。注射环磷酰胺或者溶剂120min后注射上述药物或生理盐水。注射 环磷酰胺5h后切除膀胱组织。每个条柱和竖线代表5-7只动物得到的平均值土SEM。虚线 表示在未注射任何物质的天然动物中的ΜΡ0活性。注意：一组小鼠（8+8)使用8mg/kg吲哚 美辛处理两次（注射环磷酰胺前30min和注射环磷酰胺后120min)。注射药物的小鼠和注 射赋形剂的小鼠得到的数值间存在统计学上的显著差异：*P〈〇.05 ;#p〈0. 01(Bonferroni 校正后进行单因素方差分析）。
[0046] 图12 :向野生型（WT)小鼠皮下注射施用实施例1的化合物（化合物63 ·HC1， 32mg/kg)和吗啡（lmg/kg)及其与PRE-084(32mg/kg)的联合给药对其牵涉性机械痛觉过敏 的影响，通过向小鼠腹腔内注射环磷酰胺（l〇〇mg/kg)诱发产生牵涉性机械痛觉过敏。注射 环磷酰胺或其溶剂120min后进行上述药物或生理盐水的单独给药。在联合实验中，在施用 吗啡或生理盐水5min前及在施用PRE-084或生理盐水5min后进行实施例1的化合物或生 理盐水的给药。在注射环磷酰胺240min后检测牵涉性机械痛觉过敏（通过使用vonFrey 长丝进行腹部刺激来评估）。每个柱和竖线代表8-10只动物实验得到的平均值土SEM。虚 线表示环磷酰胺溶剂处理的小鼠的50%阈值。注射实施例1的化合物+吗啡的小鼠实验和 其余组的小鼠实验得到的数值间存在统计学上的显著差异：*P〈〇. 01(Bonferroni校正后 进行单因素方差分析）。
【具体实施方式】
[0047] 在本
【发明内容】
中，以下术语具有如下详述的含义。
[0048] "烷基"为不含不饱和键的直链或支链的烃链自由基，且该烃链自由基以单键与分 子其它部分连接。典型的烷基基团含有1至约12个、1至约8个、或者1至约6个碳原子， 如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。如果烷基被环烷基取代，那么其 相应为"环烷基烷基"自由基，如环丙基甲基。如果烷基被芳基取代，那么其相应为"芳基烷 基"自由基，如苄基、二苯甲基或苯乙基。如果烷基被杂环基取代，那么其相应为"杂环基烷 基"自由基。
[0049] "烯基"为含有至少两个碳原子和至少一个不饱和键的直链或支链烃链自由基，且 该烃链自由基以单键与分子其它部分连接。典型的烯基基团含有2至约12个、2个至约8 个或2至约6个碳原子。在本发明的【具体实施方式】中，烯基基团为乙烯基、1-甲基乙烯基、 1-丙烯基、2-丙烯基或丁烯基。
[0050] "炔基"为含有至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链的烃链自由 基，且该烃链自由基以单键与分子其它部分连接。典型的炔基基团含有2至约12个、2个至 约8个或2至约6个碳原子。在本发明的【具体实施方式】中，炔基基团为乙炔基、丙炔基（如 1-丙炔基、2-丙炔基）或丁炔基（如1- 丁炔基、2- 丁炔基、3- 丁炔基）。
[0051] "环烷基"为脂环烃。典型的环烷基基团含有1至4个单环和/或稠环和3至约18 个碳原子，优选3至10个碳原子，如环丙基、环己基或金刚烷基。在本发明的【具体实施方式】 中，环烷基基团含有3至约6个碳原子。
[0052] "芳基"为单环和多环自由基，包括单芳基基团和/或稠芳基基团的多环基团。典 型的芳基基团含1至3个单环和/或稠环和6至约18个碳环原子，优选6至约14个碳环 原子，如苯基、萘基（如2-萘基）、联苯基、茚基、菲基或蒽基基团。
[0053] "杂环基"为典型的3元至18元的稳定的环自由基，其由碳原子和1至5个杂原子 构成，所述杂原子选自：氮、氧和硫，优选含一个或多个杂原子的4元至8元环，更优选含一 个或多个杂原子的5元或6元环。其可为芳族或非芳族的。出于本发明的目的，所述杂环基 可以是单环、二环或三环环系，并可包括稠环体系；且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地 被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；杂环基基团可以是部分或完全饱和的或芳族的。此 类杂环基的例子包括但不限于：吖庚因、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌 啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃、香豆素、吗啉；吡咯、吡唑、恶唑、异恶唑、三唑、咪唑 等。
[0054] "烷氧基"为式为-OR，自由基，其中Ra为如上定义的烷基自由基，含有一个或多 个（如1、2、3或4)氧键，且通常含有1至约12个、1至约8个或者1至约6个碳原子，如甲 氧基n乙氧基、丙氧基等。
[0055] "芳氧基"为式为-0-芳基的自由基，其中芳基如上所定义的。芳氧基化合物的例 子有-0-苯基、-0-对甲苯基、-0-间甲苯基、-0-邻甲苯基或-0-萘基。
[0056] "氨基"为式为-NH2、_NHRJ^ _NRaRb且可任选地被季铵化的自由基。在本发明的实 施方式中，每个艮和Rb分别独立地选自氢和如上所定义的烷基自由基，如甲氨基、乙氨基、 二甲氨基、二乙氨基、丙氨基等。
[0057] "卤素"，"卤代"或"齒基"指的是溴代、氯代、碘代或氟代。
[0058] "稠环体系"为含稠环的多环体系。典型的稠环体系中含有2个或3个环和/或多 达18个环原子。如上述定义，环烷基、芳基和杂环基可形成稠环体系。因此，稠环体系可以 是芳族的、部分芳族的或非芳族的，且可包含杂原子。据此定义螺环系不是稠多环的，但本 发明的稠多环体系本身可含有经由体系的单环原子与其相连的螺环。稠环体系的例子包括 但不限于：金刚烷基、萘基（如2-萘基）、茚基、菲基、蒽基、芘基、苯并咪唑、苯并噻唑等。
[0059] 除非在说明书中另有明确的说明，如果适用的话，所有基团均可任选地被取代。在 这里参考的本发明化合物中的取代基指可在一个或多个（如1、2、3或4)可用位点被一个 或多个合适的基团取代的特定部分，如卤素，如氟、氯、溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基； 酰基，如烷酰基，如Ci6烷酰基，等；甲酰胺基；含有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子 的烷基，更优选含1至3个碳原子的烷基；含一个或多个（如1、2、3或4)的不饱和键和2 至约12个碳原子或2至约6个碳原子的烯基和炔基基团；含有一个或多个（如1、2、3或4) 的氧键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的烷氧基基团；芳氧基，如苯氧基；含有一 个或多个（如1、2、3或4)硫醚键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的烷硫基；含 有一个或多个（如1、2、3或4)亚磺酰基键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的烷 基亚磺酰基；含有一个或多个（如1、2、3或4)磺酰键和1至约12个碳原子或1至约6个 碳原子的烷基磺酰基团；氨基烷基，如含有一个或多个（如1、2、3或4)N原子和1至约12 个碳原子或1至约6个碳原子的基团；具有6个或更多个碳，特别是苯基或萘基和芳烷基如 苄基。除非另有说明，任选取代的基团可在基团的每个可取代位点发生取代，且每个取代相 互独立。
[0060] 术语"盐"须被理解为依据本发明所用的化合物的任意形式，其中所述化合物是离 子形式或者为带电荷的且与带相反电荷的离子（阳离子或阴离子）耦合或在溶液中。该定 义还包括季铵盐和活性分子与其它分子和离子形成的复合物，特别是，通过离子相互作用 形成的复合物。该定义尤其包括在生理可接受的盐；该术语须理解为等同于"药理学上可 接受的盐"或"药学上可接受的盐"。
[0061] 在本发明的内容中，术语"药学上可接受的盐"指当以适当的方式用于治疗、应用 或使用，尤其是用于人体和/或哺乳动物时，生理学相容的任意盐（通常是指无毒的，特别 地，是因为含有相反电荷的离子）。在本发明中，尤其是当用于人类和/或哺乳动物时，这 些生理上可接受的盐可以由阳离子或碱形成，并理解为通过根据本发明使用的至少一种化 合物形成的盐-通常是酸（去质子化的）_如阴离子和至少一个生理上相容的阳离子形成 的盐，所述离子优选无机离子。特别优选与碱金属和碱土金属及铵阳离子（nh4+)形成的盐。 优选的盐是与（单）钠或（二）钠、（单）钾或（二）钾、镁或钙形成的盐。这些生理学可 接受的盐也可由阴离子或酸形成，在本发明的上下文中，尤其是用于人类和/或哺乳动物 时，上述生理学上可接受的盐应理解为通过至少一种本发明提供的化合物形成的盐-通常 为质子化的，如在氮中-如阳离子和至少一种生理学上耐受的阴离子形成的盐。在本发明 中，尤其是用于人类和/或哺乳动物时，该定义明确包括通过生理上相容的酸形成的盐，即 特定的活性化合物与生理学相容的有机酸或无机酸形成的盐。这种类型的盐的可由以下物 质形成：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富 马酸、乳酸或柠檬酸。
[0062] 根据本发明，术语"溶剂化物"应被理解为本发明提供的化合物的任意形式，其中 所述化合物通过非共价键与另一个分子（通常是极性溶剂）相连，尤其包括水合物和醇化 物，例如甲醇化物。优选的溶剂化物为水合物。
[0063] 〇受体配体的前药，尤其是式（I)的化合物的前药的任何化合物，也都在本发明 的保护范围内。术语"前药"使用其广义，包括那些在体内转化成本发明的化合物的衍生 物。前药的实例包括，但不限于，式（I)的衍生物和代谢物，所述的衍生物和代谢物含有可 生物水解的部分，所述的可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物 水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似 物。优选地，具有羧基官能团的化合物的前药为羧酸的低级烷基酯。所述的羧酸酯易通过 任何存在于分子上的羧酸部分的酯化形成。前药一般可以使用公知的方法来制备，如在 Burger^MedicinalChemistryandDrugDiscovery第六版（DonaldJ.Abrahamed.，2001， Wiley)和"DesignandApplicationsofProdrugs'，（H.Bundgaarded.，1985，Harwood AcademicPublishers)中描述的方法。
[0064] 本发明所涉及的任何化合物旨在代表这样的特定化合物及某些变形或某些形式。 特别地，这里涉及的化合物可具有不对称中心，因此化合物以不同的对映或非对映体形式 存在。因此，本发明所涉及的任何给定的化合物旨在代表外消旋物的任何一种、一种或多种 对映体形式、一种或多种非对映形式、以及它们的混合物。同样地，关于双键的立体异构或 几何异构也是可能出现的，因此在某些情况下，分子可以（E)-异构体或（Z)-异构体（反式 和顺式异构体）形式存在。如果分子含有多个双键，每个双键将具有其各自的立体异构，所 述的立体异构可能与分子中其它双键的立体异构相同或不同。此外，本发明所涉及的化合 物可存在阿托异构体。本发明所涉及的化合物的所有的立体异构体，包括对映体、非对映 体、几何异构体和阿托异构体，及其混合物，都在本发明的保护范围内。
[0065] 此外，本发明涉及的任何化合物可以互变异构体形式存在。具体地，术语互变异 构体是指化合物的两个或多个结构异构体中的一个，所述结构异构体平衡存在且可相互转 换。常见的互变异构对有胺-亚