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【主权项】
1. 一种用于治疗和/或预防与间质性膀脫炎/膀脫疼痛综合征即IC/BPS相关疼痛的 O受体配体。2. 如权利要求1所述的O配体，其特征在于，所述的疼痛选自由IC/BPS引起的急性 和/或慢性疼痛，特别是神经性疼痛、神经痛、异常性疼痛、灼痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉 过度、外科手术继发的神经炎或神经病。3. 如权利要求1-2任一项所述的O配体，其特征在于，所述的O配体选自O受体括 抗剂，优选选自：中性括抗剂、反向激动剂和部分括抗剂。4. 如权利要求1-3任一项所述的O配体，其特征在于，所述的O配体具有通式（I): 其中，Ri选自由氨、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的締基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或 未取代的杂环烷基、-CORs、-C(0)0Rs、-C(0)NRsR9、-CH=NRs、-CN、-ORs、-0C(0)Rs、-S(O) t-Rs、-NRsRs、-NRsC(0)R9、-N02、-N=CRsRs和面素组成的组； Rz选自由氨、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代的或未取代的締基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代 或未取代的杂环烷基、-CORs、-C(0) 0咕、-C(0)NRsRs、-CH=NRs、-CN、-ORs、-OC(0)咕、-S(0) t-Rs、-NRsRs、-NRsC(0)Rs、-N02、-N=CRsRs和面素组成的组； Rs和Ra分别独立地选自由氨、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代 的或未取代的締基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳 族或非芳族杂环基、取代的或未取代的杂环烷基、-CORs、-C(0)0Rs、-C(0)NRsR9、-CH= NRs、-CN、-ORs、-OC(0)Rs、-S(0)t-咕、-NRsRs、-NRsC(0)R9、-N02、-N=CRsRs和面素组成的组； 或Rs和R4与所连接的苯环形成任选取代的稠环体系； 咕和Re分别独立地选自由氨、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代 的或未取代的締基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳 族或非芳族杂环基、取代的或未取代的杂环烷基、-CORs、-C(0)0Rs、-C(0)NRsR9、-CH= NRs、-CN、-ORs、-OC做Rs、-S(0)t-咕、-NRsRs、-NRsC(0)R9、-N02、-N=CRsRs和面素组成的组； 或咕和Re与所连接的氮原子形成取代或未取代的芳族或非芳族杂环基团； n选自 1、2、3、4、5、6、7 和8; t为0、1或2; Rs和Re分别独立地选自由氨、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代的或 未取代的締基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代 的烷氧基、取代或未取代的芳氧基和面素组成的组； 或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。5. 如权利要求4所述的O配体，其特征在于，Ri选自H、-CORs和取代或未取代的烷基。6. 如权利要求4-5任一项所述的O配体，其特征在于，Rz为H或取代或未取代的烷基。7. 如权利要求4-6任一项所述的O配体，其特征在于，Rs和Ra共同形成取代或未取代 的稠合糞环体系。8. 如权利要求4-7任一项所述的O配体，其特征在于，Re和Re共同形成取代或未取代 的吗嘟-4-基基团。9. 如权利要求4所述的O配体，其特征在于，所述的O配体选自： [1] 4-{2-(1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-IH-II比挫-3-基氧基）乙基}吗口林， [2] 2-[1-(3, 4-二氯苯基）-5-甲基-IH-化挫-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺， 巧]1-(3, 4-二氯苯基）-5-甲基-3-[2-( [I比咯烧-1-基）乙氧基]-IH- [I比挫， [4] 1-(3, 4-二氯苯基）-5-甲基-3-[3-( [I比咯烧-1-基）丙氧基]-IH- [I比挫， [5] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1护化挫-3-基氧基]乙基}赃晚， [6] 1-{2-[1-(3, 4-二氯苯基）-5-甲基-IH-化挫-3-基氧基]乙基}-IH-咪挫， [7] 3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-IH-化挫-3-基氧基）乙基]赃 晚-4-基} -3H-咪挫并[4, 5-b]化晚， 巧]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-IH-化挫-3-基氧基]乙基}-4-甲基赃嗦， 巧]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-IH-化挫-3-基氧基]乙基}赃嗦簇酸乙醋， [10] 1-(4-(2-(1-(3, 4-二氯苯基）-5-甲基-IH-化挫-3-基氧基）乙基）赃嗦-1-基） 乙酬， [11] 4-{2-[1-(4-甲氧基苯基）-5-甲基-IH-化挫-3-基氧基]乙基}吗嘟， [12] 1-(4-甲氧基苯基）-5-甲基-3-[2-(化咯烧-1-基）乙氧基]-IH-化挫， [13] 1-(4-甲氧基苯基）-5-甲基-3-[3-(化咯烧-1-基）丙氧基]-IH-化挫， [14] 1-巧-(1-(4-甲氧基苯基）-5-甲基-IH-化挫-3-基氧基）乙基]赃晚， [15] 1-{2-[1-(4-甲氧基苯基）-5-甲基-IH-化挫-3-基氧基]乙基}-lH-咪挫， [16] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-苯基-IH-化挫-3-基氧基]乙基}吗嘟， [17] 1-(3, 4-二氯苯基）-5-苯基-3-[2-(化咯烧-1-基）乙氧基]-IH-化挫， [18] 1-(3, 4-二氯苯基）-5-苯基-3-[3-(R比咯烧-1-基）丙氧基]-IH- [I比挫， [19] 1-{2-[1-化4-二氯苯基）-5-苯基-IH-化挫-3-基氧基]乙基}赃晚， 巧0] 1- {2-[1-化4-二氯苯基）-5-苯基-IH-化挫-3-基氧基]乙基} -IH-咪挫， [21] 2- {2- [1- (3, 4-二氯苯基）-5-苯基-IH-化挫-3-基氧基]乙基} -1，2, 3, 4-四氨 异哇嘟， [22] 4-{4-[1-(3, 4-二氯苯基）-5-甲基-IH-[I比挫-3-基氧基]下基}吗口林， [23] 1-(3, 4-二氯苯基）-5-甲基-3-[4-( [I比咯烧-1-基）下氧基]-IH- [I比挫， 巧4] 1-{4-[1-化4-二氯苯基）-5-甲基-IH-化挫-3-基氧基]下基}赃晚， 巧5] 化4-二氯苯基）-5-甲基-IH- [I比挫-3-基氧基]下基}-4-甲基赃嗦， 巧6]I-{4-[I-化4-二氯苯基）-5-甲基-IH-化挫-3-基氧基]下基}-IH-咪挫， 巧7] 4- [1- (3, 4-二氯苯基）-5-甲基-IH-化挫-3-基氧基]-N，N-二乙基下基-1-胺， 巧引化4-二氯苯基）-5-甲基-IH- [I比挫-3-基氧基]下基}-4-苯基赃晚， 巧9] 1- {4- [1-化4-二氯苯基）-5-甲基-IH-化挫-3-基氧基]下基} -6, 7-二 氨-IH-日引噪-4巧H)-酬， [30] 2-{4-[1-化4-二氯苯基）-5-甲基-IH- [I比挫-3-基氧基]下基} -1, 2, 3, 4-四氨 异哇嘟， [31] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-异丙基-IH-化挫-3-基氧基]乙基}吗嘟， 巧2] 2-[1-(3, 4-二氯苯基）-5-异丙基-IH-化挫-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺， [33] 1-(3, 4-二氯苯基）-5-异丙基-3-[2-(化咯烧-1-基）乙氧基]-IH-化挫， [34] 1-(3, 4-二氯苯基）-5-异丙基-3-[3-(R比咯烧-1-基）丙氧基]-IH- [I比挫， [3引1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-异丙基-IH-化挫-3-基氧基]乙基}赃晚， [36] 2- {2- [1- (3, 4-二氯苯基）-5-异丙基-IH-化挫-3-基氧基]乙基} -1，2, 3, 4-四 氨异哇嘟， [37] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-IH-化挫-3-基氧基]乙基}吗嘟， 巧引2-[1-(3, 4-二氯苯基）-IH-化挫-3-基氧基]N，N-二乙基乙胺， 巧9] 1-化4-二氯苯基）-3-巧-(化咯烧-1-基）乙氧基]-IH-化挫， [40] 1-{2-[1-化4-二氯苯基）-IH-化挫-3-基氧基]乙基}赃晚， [41] 1-化4-二氯苯基）-3-[3-(R比咯烧-1-基）丙氧基]-IH- [I比挫， [42] 化4-二氯苯基）-5-甲基-IH-化挫-3-基氧基]乙基}赃嗦， [43] 1-{2-[ 1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-IH-II比挫-3-基氧基]乙基}化咯烧-3-胺， [44] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-4,5-二甲基-IH-化挫-3-基氧基]乙基}吗嘟， [46] 2-[1-(3, 4-二氯苯基）-4, 5-二甲基-IH-化挫-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺， [47] 1-(3, 4-二氯苯基）-4, 5-二甲基-3-[2-(化咯烧-1-基）乙氧基]-IH-化挫， [48]1-(3, 4-二氯苯基）-4, 5-二甲基-3-[3-( [I比咯烧-1-基）丙氧基]-IH- [I比挫， [49] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-4,5-二甲基-1护化挫-3-基氧基]乙基}赃晚， [50]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-IH-II比挫-3-基氧基]下基}吗口林， [51](2S，6R) -4- {4- [1- (3, 4-二氯苯基）-IH-化挫-3-基氧基]下基}-2, 6-二甲基吗 嘟， [52] 1-{4-[1-化4-二氯苯基）-IH-化挫-3-基氧基]下基}赃晚， [53] 1-(3, 4-二氯苯基）-3-[4-( [I比咯烧-1-基）下氧基]-IH- [I比挫， [5引4-[1-(3, 4-二氯苯基）-IH-化挫-3-基氧基]-N，N-二乙基下基-1-胺， [56]N-苄基-4-[l-化4-二氯苯基）-lH- [I比挫-3-基氧基]-N-甲基下基-1-胺， [57] 4-[1-(3, 4-二氯苯基）-IH-化挫-3-基氧基]-N-(2-甲氧基乙基）-N-甲基下 基_1_胺， [5引4-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-IH-化挫-3-基氧基]下基}硫代吗嘟， [59] 1-[1-(3, 4-二氯苯基）-5-甲基-3-(2-吗嘟代乙氧基）-IH- [I比挫-4-基]乙酬， [60] 1-{1-化4-二氯苯基）-5-甲基-3-[2-( [I比咯烧-1-基）乙氧基]-IH- [I比 挫-4-基}乙酬， [61] I- {1- (3, 4-二氯苯基）-5-甲基-3-[2-(赃晚-I-基）乙氧基]-IH- [I比挫-4-基} 乙酬， [62] 1-{1-(3, 4-二氯苯基）-3-[2-(二乙氨基）乙氧基]-5-甲基-IH- [I比挫-4-基} 乙酬， [63] 4-{2-[5-甲基-1-(糞-2-基）-IH-化挫-3-基氧基]乙基}吗嘟， [64] N，N-二乙基-2-[5-甲基-1-(糞-2-基）-IH-化挫-3-基氧基]乙胺， [6引1-12-[5-甲基-1-(糞-2-基）-IH-化挫-3-基氧基]乙基}赃晚， [66] 5-甲基-1-(糞-2-基）-3-巧-(化咯烧-1-基）乙氧基]-IH-化挫， 或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。10. 如权利要求4-9任一项所述的O配体，其特征在于，所述的O配体为4-{2-[5-甲 基-1-(糞-2-基）-IH-化挫-3-基氧基]乙基}吗嘟或其药学上可接受的盐、异构体、前 药或溶剂化物。11. 如权利要求10所述的O配体，其特征在于，所述的O配体为4-口-[5-甲 基-1-(糞-2-基）-IH-化挫-3-基氧基]乙基}吗嘟盐酸盐。12. 如权利要求1-11任一项定义的O配体在制备治疗和/或预防IC/BPS相关疼痛的 药物中的应用。13. -种治疗和/或预防IC/BPS相关疼痛的方法，其特征在于，所述的治疗和/或预防 IC/BPS相关疼痛的方法包括对需要治疗或预防的病人施用治疗有效量的权利要求1-11任 一项所述的O配体。14. 一种包含至少一种如权利要求1-11任一项所述的O配体和一种阿片类药物受体 配体的组合物，所述的组合物可同时、单独或按顺序给药，用于治疗和/或预防间质性膀脫 炎/膀脫疼痛综合征。15. 如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述的O配体为4-{2-[5-甲 基-1-(糞-2-基）-IH-化挫-3-基氧基]乙基}吗嘟盐酸盐，所述的阿片类药物为吗啡。
【专利摘要】本发明涉及一种σ配体，特别是如式(Ⅰ)所示的σ配体，在预防和/或治疗与间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)相关疼痛中的应用。
【IPC分类】A61K31/4155, A61P13/10, A61K31/5377, A61P29/00, A61K31/485, A61K31/415
【公开号】CN105377257
【申请号】CN201480040098
【发明人】何塞-米格尔·维拉-赫内恩德斯, 曼纽尔·梅尔洛斯-罗卡, 何塞-曼纽尔·贝延斯-卡夫雷拉, 克鲁兹-米格尔·C-马丁内斯
【申请人】埃斯蒂维实验室股份有限公司
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2014年6月25日
【公告号】CA2916568A1, EP2818166A1, EP3013338A1, US20160151377, WO2014207024A1