可生物降解的内置假体结构及其制造方法
【专利说明】可生物降解的内置假体结构及其制造方法
[0001]本申请是2008年1月18日提交的发明名称为"可生物降解的内置假体结构及其制 造方法"的第200880006680.0号中国专利申请的分案申请。
[0002] 发明背景 1 .发明领域
[0003] 本发明一般涉及医疗装置及其制造方法。具体说，本发明涉及植入后强度提高且 持久性受控的可生物降解的内置假体，例如支架的制造。
[0004] 支架通常为管形装置，用于使血管或体内其他管腔，例如冠状动脉、颈动脉、隐静 脉移植物或股动脉的一部分保持打开或得到增强。它们也适用于支承和阻止可能阻塞体腔 的切开的动脉内衬，以稳定斑块，或支承生物瓣。支架可由各种材料制成，尤其是聚合和/或 金属材料，可以是非降解的、可生物降解的、或者同时由可降解和非生物性组件构成。通常 采用导管将支架递送至体内管腔中的目标区域。对于球囊扩张式支架，将支架安装到球囊 导管上，引导至适当区域，使球囊膨胀来扩张支架。自扩张式支架可递送至目标区域，释放 并扩张至所需的直径以治疗疾病。支架也可溶出各种药物或药理学试剂。
[0005] 本发明尤其感兴趣的可生物降解的支架及其他内置假体通常由聚合物形成，所述 聚合物在血管或其他管腔环境中随时间通过水解或其他反应机制而降解。通常，所要求的 是内置假体在体内管腔完成所需支承功能后能够完全降解。通常，完全降解所要求的是植 入后不到2年，常常不到1年，通常在几个月内降解。然而，许多可生物降解的内置假体维持 的时间比要求的更长，常常在支承或药物递送功能结束后长时间留在原处。许多可生物降 解的内置假体之所以滞留时间延长，常常是因为希望提高其强度。人们常常对聚合物构建 材料进行加固，例如通过掺入具有较高结晶性的材料，使其具有所需的支承作用，但降解时 间比所要求的要长。
[0006] 出于这些原因，希望提供改良的内置假体及其制造方法，所述内置假体具有受控 的强度和持久性。具体说，希望能够提高某些可生物降解的材料的强度，使其在被引入支架 和其他内置假体时具有提高的强度而其降解持续时间不会显著延长。而且，希望能够在制 造过程中控制降解持续时间，从而制备在保持强度提高的同时具有不同降解持续时间的内 置假体。下面描述的本发明满足了这些目标中的至少一些。 2.【背景技术】
[0007] 支架中采用的纤丝和其他组件的热焖火处理和其他处理方式参见US 5,980,564、 1^ 6,245，103和1^ 6,626,939。聚合物支架涂层的热处理在指定美国的共同拥有、共同待 批的申请PCT/US07/81996中有描述。
[0008] 发明概述
[0009] 本发明提供了改良的可生物降解的内置假体及其制造方法。该内置假体由无定形 可生物降解的聚合物形成。之所以使用无定形聚合物是有利的，是因为它们能提供相对较 短的生物降解持续时间，通常不到2年，常常不到1年，经常不到9个月，有时不到6个月，或者 甚至更短。本发明依赖于对无定形聚合物进行改性，以引入所需的结晶度。发明人已发现， 将结晶性引入无定形聚合物能提高聚合物的强度，使其适合用作内置假体而不会显著增加 植入后的生物降解持续时间。
[0010]所述高度无定形聚合物的结晶度在改性前低于10%。改性后，相对于无定形材料 最初的结晶度，结晶度通常增加至少20%，优选至少100%，更优选至少1000%。目前优选的 聚合物材料在改性后的结晶度为10%-20%，如下文所述。本文所用术语"结晶度"表示聚合 物基质内结构的有序度或完美度。
[0011] 结晶度可通过差示扫描量热法进行测量(Reading，M.等，用调制温度差示扫描量 热法测定聚合物的结晶度（Measurement of cyrstallinity in polymers using modulated temperature differential scanning calorimetry)，《动态和调制热分析技 术对材料的表征》（Material Characterization by Dynamic and Modulated Thermal Analytical Techniques)，ASTM STP 1402，Riga，A.T.等编著，（2001)第 17-31页）。
[0012] 本发明制造可生物降解的假体的方法包括:提供具有一定初始直径的管状体，所 述管状体至少部分地由基本无定形的可生物降解的聚合物组成。将管状体加热至超过其玻 璃化转变温度但低于其熔点的温度。然后使管状体冷却以提高聚合物的结晶度。在焖火处 理工艺之前或之后，使管状体图案化，形成能够径向收缩和扩张的结构，以提供支架或其他 内置假体。
[0013] 通常，管状体的制造也是本发明方法的一部分。制造过程可通过各种常规过程进 行，例如挤压、模塑、浸渍等。优选的制造过程包括将溶解在溶剂中的聚合物喷射到圆柱形 心轴或其他结构上。任选地，将诸如强度增加材料、药物等添加剂与聚合物一起溶解到溶剂 中，使得该材料可与内置假体管一体成形或整体成形。或者，该方法可依赖于从供应商处或 其他外部来源获得预先成形的聚合物管。
[0014] 聚合物管状体通常形成基本连续的圆筒，没有洞或其他不连续结构。一般，管状体 的外径为2-10毫米，厚度为0.01-0.5毫米，可切割成适合单个内置假体的长度，通常为5-40 毫米。
[0015] 管状体可由具有所需降解特征的任何无定形聚合物形成，其中聚合物可根据本发 明方法改性以具有所需的强度特征。示例性的无定形聚合物包括:聚-DL-丙交酯、聚丙交 酯-共-乙丙交酯(glycolactide);聚丙交酯-共-聚已酸内酯、聚(L-丙交酯-共-1,3-丙二醇 碳酸酯）[poly (L-lactide-co-trimethylene carbonate)]、聚1，3_丙二醇碳酸酯 (polytrimethylene carbonate)和共聚物；聚羟基丁酸酯和共聚物；聚羟基戊酸酯和共聚 物;聚原酸酯和共聚物;聚酐和共聚物;聚亚氨基碳酸酯和共聚物，等等。尤其优选的聚合物 包括L-丙交酯和乙交酯的共聚物，优选重量比为85%L-丙交酯与15%乙交酯。
[0016] 焖火处理工艺的加热阶段通常持续1分钟到3小时，冷却通常至环境温度或更低。 然而，下面的发明详述中也描述了其他合适的温度和时间。
[0017] 使管状体图案化，形成合适的内置假体结构，通常通过激光切割或其他常规过程 进行。通常在焖火处理过程之后进行图案化，但也可在焖火处理过程之前进行。可选地，可 能希望在进行图案化之前或之后都进行管状体的焖火处理，在一些情况下可进行额外的焖 火处理步骤，使得支架在制造过程期间经历三次、四次或更多次焖火处理步骤。
[0018] 内置假体图案可以是常规内置假体中采用的任何合适的图案类型。各种示例性的 图案在与本申请同日提交的共同拥有的、共同待批的申请11/__(律师案卷号022265- 000510US)中描述，其全部内容被纳入本文作为参考。
[0019] 除制造方法之外，本发明还提供了可生物降解的假体，假体包括至少部分地由基 本无定形的可生物降解降的聚合物构成的管状体。可生物降解的聚合物经处理以在无定形 聚合物中产生球晶，在初始结晶度的基础上将结晶度提高至少20%。假体的其他优选方面 已结合制造方法在上文中描述。
[0020] 附图简要说明
[0021 ]图1是本发明方法主要步骤的框图。
[0022]图2A和2B显示了可用本发明方法制造的示例性的支架结构。
[0023]图3显示了具有径向扩张构型的图2A和2B的支架。
[0024]图4显示了本发明实施例中采用的支架图案。
[0025] 发明详述
[0026] 无定形可生物降解的聚合物(结晶度小于10%)比结晶聚合物降解更快，但强度不 如结晶聚合物，因而通常不适合用于需要足够的强度以为血管提供支撑的血管植入体，例 如支架。本发明提供了对无定形聚合物材料的改性方法，使其适合用于可生物降解的支架 及其他内置假体。适用于根据本发明进行改性的无定形材料包括但不限于:聚-DL-丙交酯、 聚丙交酯-共-乙丙交酯(glycolactide);聚丙交酯-共-聚已酸内酯、聚(L-丙交酯-共-1,3-丙二醇碳酸酯）、聚1，3-丙二醇碳酸酯和共聚物;聚羟基丁酸酯和共聚物;聚羟基戊酸酯和 共聚物;聚原酸酯和共聚物;聚酐和共聚物;聚亚氨基碳酸酯和共聚物，等等。示例性的支架 由无定形材料85/15聚（L-丙交酯-共-乙交酯）的共聚物制成，经加工使其结晶度比最初的 结晶度提高至少20%，优选至少100%，更优选至少1000%。在一个实施方式中，可生物降解 的支架不到2年，优选不到1年，更优选不到9个月即基本降解。
[0027] 根据本发明，无定形可生物降解的聚合物材料经加工以提高其结晶度。结晶度增 加可增加聚合物支架材料的强度、储存寿命和水解稳定性。通过在材料中成核和/或使小尺 寸球晶生长来引发该过程和/或提高聚合物材料的