芫花素和樱花素衍生物、其化妆和治疗用途及其制备方法

专利名称：芫花素和樱花素衍生物、其化妆和治疗用途及其制备方法
专利说明芫花素和樱花素衍生物、其化妆和治疗用途及其制备方法 发明领域 本发明涉及芫花素(genkwanin)和樱花素(sakuranetin)的糖衍生物。更具体而言，一方面涉及下式I的芫花素和樱花素的糖衍生物的(i)化妆和皮肤病学用途，另一方面涉及其治疗用途，(ii)作为工业产物的式I的新衍生物，和(iii)它们的制备方法。
根据本发明的化合物相应于式I
其中，符号表示单键或双键，R表示H或糖残基，尤其是S1或S2的结构的糖残基
Z表示H或C1-C4烷基、C1-C5酰基、糖基或硫酸基(sulfate group)。
现有技术 已知过去已经描述并研究了多种式I的产物。特别是，5-O-β-D-樱草糖基-芫花素(5-O-β-D-primeverosyl-genkwanin)(是一种式I的化合物，其中，符号表示双键，R是结构S2的糖残基，Z是H)通过提取Gnidia kraussiana(一种来自Thymeleacea科的非洲稀树草原(savanna)的植物)而获得，并具有免疫(特别是免疫刺激)、抗癌和抗白血病的性质。更具体而言，在严重的免疫病症期间，生理学的淋巴母细胞(lymphoblast)增生，5-O-β-D-樱草糖基-芫花素的价值在于它破坏所形成的淋巴母细胞。就此方面参见FR 2 510 580 A、FR 2597 751A以及Jer-Huei LIN等的文章，Yaowu shipin Fenxi，2001；9(1)，6-11。
乔松酮-5-葡糖苷(pinostrobin-5-glucoside)(是一种式I的化合物，其中，符号表示双键，R是H，Z是H)是从Prunus cerasus的树皮分离出来的，并被认为是物种prunus cerasus的特征。就此方面参见Martin Geibel等的文章Phythochemistry，1991；30(5)，1519-1521。
樱花甙(sakuranin)，别名樱花素-5-葡糖苷(是一种式I的化合物，其中，符号表示单键，R是H，Z是H)是从Prunus yedoensis分离出来的，没有研究其可能的化妆品或药学性质(特别是自由基清除(scavenging)性质)。就此方面参见出版物Merck Index，第12版，1996，Monograph No.8470，第1431-1432页。
上述现有技术没有描述或暗示根据本发明的式I化合物在以下方面具有有利的性质 -在化妆品或皮肤药剂学方面作为用于改善皮肤肌理的物质，和 -在人类或兽用治疗方面(特别是温血动物)作为自由基清除剂。


发明内容
根据本发明第一方面，推荐了芫花素和樱花素的糖衍生物的新用途，作为(a)化妆品或皮肤病学物质，或(b)自由基清除物质，分别用于(a)改善皮肤的肌理(texture)，或者，(b)治疗或预防由自由基引起的病症。
在这点上，一方面提供了(a)在化妆品或皮肤病学的新用途，或者另一方面提供了(b)在人类或兽用治疗上的新用途，所述用途其特征在于使用选自以下的物质 (i)式I的芫花素或樱花素的糖的衍生物
其中，符号表示单键或双键，R表示H或糖残基，特别是S1或S2的结构
Z表示H或C1-C4烷基、C1-C5酰基、糖基或硫酸基，和(ii)它们的混合物， 作为(a)化妆品或皮肤病学活性成分，或者作为(b)自由基清除活性成分，用于获得(a)用来改善皮肤肌理的化妆品或皮肤病学制剂，或者获得(b)用来治疗由自由基引起的病症的药物。
根据本发明第二方面，推荐其中R尤其是结构S1的糖残基的式I化合物以及其混合物作为新的工业产物。
根据本发明第三方面，推荐一种用于制备式I化合物的方法，特别是用于制备所述新化合物的方法。



附图涉及一些用式I产物进行测试的测试结果 图1表示所测试的式I产物具有自由基清除性质，以及 图2和图3显示所测试的式I产物作为免疫抑制剂是有价值的。
发明详述 本发明一方面涉及当符号表示双键时的芫花素的糖衍生物，另一方面涉及当所述符号表示单键时的樱花素的糖衍生物。
在Z的定义中，C1-C4烷基包括具有烃基链的线性或支链基团，即，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基；C1-C5酰基包括含有1～5个碳原子、具有烃基链的线性或支链脂族基团，即，CH3CO、CH3CH2CO、CH3CH2CH2CO、(CH3)2CHCO、CH3CH2CH2CH2CO、(CH3)2CHCH2CO、CH3CH2CH(CH3)CO和(CH3)3CCO基团；硫酸基包括残基SO3-，其主要在酸形式SO3H中遇到，适当情况下在盐形式如SO3NH4或SO3Na中遇到。最后，基团Z可以表示糖残基，特别是葡糖基、木糖基、硫代木糖基、果糖基、甘露糖基等残基。
R定义中所包括的糖基可以是任何糖残基，特别是以上为Z基团所列举的残基中的。有利地，根据本发明的基团R是结构S1或S2，优选结构S1。
本发明的式I化合物中，有利地可以提及 ●式Ia的5-[O-6-(D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基]氧基-2-(4-乙氧基苯基)-7-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮[其它命名4′-乙氧基-芫花素-5-(D-葡糖苷)-β-D-葡糖苷]
是本发明最有利的产物； ●上述式IIa的5-O-β-D-樱草糖基-芫花素
●上述式IIIa的乔松酮-5-葡糖苷
●式Ib的2，3-二氢-5-[O-6-(D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基]氧基-2-(4-乙氧基苯基)-7-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮[其它命名4′-乙氧基樱花素-5-(D-葡糖苷)-β-D-葡糖苷
其为式Ia产物的同系物，用樱花素代替芫花素， ●式IIb的5-O-β-D-樱草糖基-樱花素
及其衍生物，其中Z是硫酸基(优选SO3H，或者适当情况下是SO3Na或者甚至SO3NH4)。
根据本发明的新化合物中，更具体地可以提及式IV的产物
其中，符号表示单键或双键，Z1具有与以上Z相同的定义，并有利地表示C1-C4烷基(优选乙基)或硫酸基(优选SO3H基团)。
式I的化合物可以通过本身已知的方法通过使用标准反应机理和/或提取工艺而制得。例如(i)芫花素、樱花素或它们的糖从属于李属(Prunus)、南香属(Gnidia)和瑞香属(Daphne)的合适的植物提取；(ii)苷元(aglycone)在5位被合适的糖所糖基化(osylated)(必要时，如果4′位的OH官能团没有被保护，则将其封闭(blocking)后进行糖基化)，和/或(iii)将如上所述提取或制备的糖的4′-OH基团(必要时，在使4′-OH基团去保护后)醚化(特别是使用烷基碘化物，以不影响糖部分的OH基团)、酯化或硫酸化(sulfated)。
根据本发明推荐的用于制备式Ia化合物的方法的特征在于，其包括以下步骤 (1°)用CH2Cl2提取Daphne gnidium研碎的根； (2°)过滤以舍弃由此获得的二氯甲烷溶液，并收集干燥的固体残留物； (3°)用CH3OH提取由此获得的所述干燥的固体残留物； (4°)过滤以收集由此获得的甲醇溶液，并舍弃所得的固体残留物； (5°)在真空下，在小于或等于60℃的温度下，蒸发干燥由此收集的甲醇溶液，从而获得固体残留物； (6°)在小于或等于60℃的温度下，搅拌下用水洗涤在步骤(5°)中获得的固体残留物，并放置冷却； (7°)除去洗涤水，然后用CH3OH吸收固体残留物； (8°)重复步骤(5°)到(7°)的操作循环3到7次，直到最终的洗涤水是浅黄色并且澄清的； (9°)将所得的干燥残留物吸收在25/2w/w的甲醇/水混合物中，干燥残留物的量适合获得密度为0.885g/mL的液体； (10°)使所述液体在2-4℃，优选在3℃下静置至少2天，优选3天，并收集所形成的沉淀； (11°)用甲醇，然后用醚含量增加的甲醇/醚混合物相继洗涤所述沉淀，直到上清液是无色的； (12°)滤出由此获得的沉淀，并用醚洗涤几次，直到洗涤醚是无色的； (13°)滤出并干燥所得的固体产物，其由式Ia、IIa和IIIa产物的混合物组成；和 (14°)必要时，分离所述混合物，以收集式Ia产物。
实际上，提取步骤(1°)在温和条件(即，在30-35℃的温度和大气压(≈105Pa)下，或者在适当情况下，在较高温度和减压)下，在Kumagawa类型设备中进行3-6天(优选5天)；步骤(3°)的提取在温和条件(特别是在45-55℃的温度和常压(≈105Pa)下，或者在适当情况下，在较高温度和减压)下，在相同设备中进行3-6天(优选5天)。
对于上述优选方式，在步骤(13°)后获得重量比约10/85/5w/w的Ia/IIa/IIIa混合物。
通过色谱法进行纯化的作用，是在步骤(14°)后获得以下结果 ●富集Ia的Ia/IIa混合物，特别是80/20w/w的Ia/IIa混合物，或者 ●基本上纯的式Ia化合物(即，纯度大于或等于98％)或更纯的式Ia化合物(即，纯度大于或等于99.5％)。
式I化合物，特别是式IV新化合物在化妆品或皮肤用药物中用作改善皮肤肌理的试剂。
当以溶液、洗液、凝胶或乳液形式进行局部施用时，乳液情况下可以是多相乳液(例如O/L/O或L/O/L乳液)，式I或IV化合物具有 ●对于皮肤老化效果的良好作用，特别是用来减少皱纹并赋予皮肤希望的硬度(firmness)和柔软性(suppleness)； ●抗老化效果，从而避免注入胶原质(collagen)；和 ●调节皮肤润湿性的能力。
具体地，由于式I或IV的化合物易于水合形成I.xH2O或IV.xH2O(其中，x是整数或分数，特别是0.3～5)，所以根据本发明，它们在皮肤厚度中用作湿度调节剂，或者通过吸收过量水，或者特别是当皮肤中水含量不足时通过提供水而实现。
除了上述化妆品或皮肤病学方面外，式I或IV的化合物由于它们的自由基清除性质而用于人类或兽用治疗，用于治疗、尤其是预防由自由基引起的病症。
所述病症具体包括由于体内过量产生或非受控性产生自由基而诱发的病理症状，例如髓细胞退化疾病(myelodegenerative disease)、燥狂抑郁综合征(manic-depressive syndrome)和老年性痴呆(senile dementia)。在这些病理学成为不可逆之前用式I或IV的化合物对人进行治疗是特别有利的。
此外，所测试的所有式IV化合物在其免疫调节、抗动脉粥样化(antiatheroma)和抗癌性能方面证实是有效的。根据本发明优选的物质，其由式Ia的产物或上述混合物Ia/IIa/IIIa(即，Daphne gnidium的提取物)和Ia/IIa，其对于某些急性癌症和白血病(抑制生长作用，即，破坏成白血球细胞(leukoblast))以及慢性髓细胞样白血病)是特别活性的。
根据本发明，推荐一种化妆品(a)、皮肤药物(b)或治疗的(c)组合物，其特征在于 (a)所述化妆品组合物含有至少一种式I化合物，连同生理可接受的局部赋形剂； (b)所述皮肤药物组合物含有至少一种式I化合物，连同生理可接受的并且特别是局部的赋形剂；或 (c)所述治疗组合物含有至少一种式IV化合物作为免疫调节活性成分，特别是抗新近发作的多发性硬化(multiple sclerosis)，或者抗癌活性成分，特别是抗慢性髓细胞样白血病(chronic myeloid leukemia)，连同生理可接受的并且特别是口服或可注射的赋形剂。
阅读以下制备实施例和化妆学和药学测试的结果，将更清楚地理解本发明的其他优点和特性。不必说，这些数据绝非用于限定，而是用于说明的目的。
实施例 几种代表性的式I化合物与对比产物(CP.1和CP.2)一起列于表1中比较。 表I 根据本发明的代表性化合物 制备A -10/85/5w/w的Ia/IIa/IIIa混合物的制备(Ex.1)- 将11kg Daphne gnidium的根(来自Thymeleacea科的地中海盆地的植物)研碎，然后在30-35℃下，在Kumagawa类型设备中，连续用二氯甲烷处理5天。将由此获得的液体溶液舍弃，收集并干燥固体残留物。由此干燥的所述残留物在所述Kumagawa类型设备中用热甲醇(45-55℃)提取5天。舍弃固体残留物后获得的甲醇提取物以以下方式进行处理在圆底烧瓶中，在低于60℃的温度下，在减压下蒸发至干燥；用热水洗涤由此获得的固体残留物，同时摇动，使得所述残留物从烧瓶底部分开；冷却到室温并除去洗涤水；并将残留物吸收在甲醇中。连续重复该处理5到7次，这取决于根的来源，直到最终的洗涤水澄清并呈浅黄色；所得的残留物吸收在含有8重量％水的温热甲醇(45-55℃)中，其量足以获得密度为0.885g/mL的液体。所得的溶液在3℃下静置3天，然后通过离心回收所形成的沉淀。用甲醇，然后用醚逐渐增加的甲醇/二甲醚(或甲醇/二乙醚)混合物的连续级分(successive fraction)洗涤该沉淀。当上清液最终实际上无色时，过滤出沉淀并用醚洗涤几次，直到洗涤醚是无色的。获得非常浅的米色(beige-colored)固体，并在减压下干燥，然后研碎。
固体是重量比为10/85/5的Ia/IIa/IIIa混合物。产率约为2～3％，这取决于植物的来源以及收获根时的季节。
分析 由于式Ia、IIa和IIIa的化合物具有相似结构(黄酮类化合物部分和糖部分)，所以它们具有强的光谱相似性，特别是在紫外和红外区。
UV谱(在80/20v/v的乙腈/水混合物中) 观察到在331.7和261.7纳米的两个吸收带(261.7nm处的带强度约为331.7nm处的带强度的一半)。
IR谱(在KBr片中) 观察到以下带 -在3374cm-1的强带(糖部分的O-H)； -在1635cm-1的强带(黄酮羰基的振动带)； -在1609cm-1的中等强度带(黄酮烯属双键(flavone ethylenic double bond)的振动带)；和 -在1450和1360cm-1的中等强度带(芳族部分的振动带)。
制备B -80/20w/w的Ia/IIa混合物的制备(Ex.4)- 对实施例1的产物进行分离色谱(HPLC)，获得80/20w/w的Ia/IIa混合物。
制备C -式Ia产物的制备(Ex.8)- 对实施例1或实施例4的产物进行更严格的分离色谱，获得纯度大于或等于98％，或者甚至纯度大于或等于99.5％的式Ia的化合物。
分析 测定NMR谱(在250Mhz，作为氘代甲醇(deuterated methanol)中的溶液)和质谱(通过FAB技术)。获得如下结果，其中，第一糖单元是连接黄酮骨架的单元，并且第2糖单元是结构S1或S2的单元。
NMR谱 -中心在1.31ppm的三重峰(烯基取代的(alkylenated)苯基链的甲基CH3)， -中心在3.20ppm的四重峰(所述烷基链的甲醇基CH2)； -从3.27到4.39ppm未分辨的带(两个糖单元的质子)[在600Mhz的COSY、HMQC和HMBC实验的基础上进行详细指认，两个糖单元的两个异头质子(anomeric proton)，其分别在4.75ppm(双峰)，属于在5位连接黄酮的第一单元，和4.27ppm(双峰)，属于第二单元；在3.60(d)和3.93(d)ppm两个糖单元之间的-CH2-O-桥；和在第二糖单元的5位上在3.32(d)和3.60(d)ppm的-CH2-；建立在相邻质子-质子耦合基础上的两个糖单元的立体化学从异头质子开始]； -3.87ppm(CH3-O-基团的CH3)； -6.60ppm(黄酮部分的烯键(ethylenic)质子)； -在6.91-6.94ppm未分辨的带(4个芳族质子)；和 -在7.82-7.86ppm未分辨的带(2个芳族质子)。
质谱 分子量636.598(C30H36O15) 质谱峰636；符合Na和K加成物。
质谱方法也用于确认所有O-H基团(用乙酸酐/吡啶混合物)乙酰化之后式Ia、IIa和IIIa的结构；乙酰化产物在二氧化硅(silica)上层析纯化(洗脱剂50/50v/v的水/乙腈)后通过质谱进行分析。
制备Ca -式IIa(Ex.2)和式IIIa(Ex.3)产物的制备- 对实施例1的产物进行更严格的分离色谱，分离式IIa(Ex.2)和式IIIa(Ex.3)的产物，其纯度大于或等于98％。
分析(如以上制备C所示进行) Ex.2的NMR谱 式IIa(Ex.2)产物的NMR谱与式Ia(Ex.8)产物的NMR谱一致，但有以下差别 -没有属于乙基链的在1.31ppm的CH3信号和在3.20ppm的CH2信号； -属于第二糖上5位中CH2的在3.32和3.60ppm的信号消失。
Ex.2的质谱 分子量578.519(C27H30O14) 质谱峰578；符合Na和K加成物。
Ex.3的NMR谱 式IIIa(Ex.3)产物的NMR谱与式Ia(Ex.8)产物的NMR谱一致，但有以下差别 -相应于糖部分的质子的未分辨的带得到简化，只有一个异头质子在4.76ppm(d)。
Ex.3的质谱 分子量446.404(C22H22O10) 质谱峰446；符合Na和K加成物。
制备D -式Ib(Ex.5)产物的制备- 重复以上制备A和C的过程，从Prunus yedoensis的树皮或根开始，获得式Ib的化合物。
制备E -式Ib产物的4′-硫酸酯(Ex.7)的制备- 根据本身已知的方法，通过使4′-OH基团硫酸酯化(sulfatation)，获得所希望的产物。
测试F 通过灼烧后再生皮肤组织来评价改善皮肤肌理的能力。
成年雄性大鼠的一部分后背被刮毛，并将加热到130℃温度的0.5cm2金属板施加于该部分，产生校准的灼伤区。将含有0(对照组)或1.5重量％的式I产物(治疗组)的凝胶每天一次施用于鼠灼烧部位21天(每种测试产物8个动物，10个动物用于对照组)。实验发现，在治疗组(Ex.1到Ex.10)中，1个月内获得皮肤组织的再生；另一方面，在对照组中，所述再生在6到8周内发生。
测试G 根据2003年10月22日提交的法国专利申请No.0312 351的主题，“测定自由基防御能力(determination of the free-radical defense potential”)方法，通过监控由原位产生的自由基诱导的红细胞(特别是羊红细胞(sheeperythrocyte)；也可以采用全血或血浆)裂解的动力学，在存在本发明的产物的条件下，其剂量从0mg/L(对照组)增加到100mg/L(治疗组)，并使用酶的混合物(β-葡糖苷酶、硫酸酯酶和β-葡糖苷酸酶)水解反应介质，来研究本发明产物(Ex.1到Ex.10)的自由基清除性能。根据该方法，特别测量了(T1/2)时间，其相应于裂解一半所研究的细胞，在此情况下是红细胞，作为式I测试产物浓度(以mg/L表示)的函数。
所得的一部分结果列于以下图1中，其中，曲线1对应于产物Ex.1；曲线2对应于Ex.2；曲线3对应于Ex.3；曲线4对应于Ex.4。
图1显示Ex.4(即80/20w/w的Ia/IIa混合物)，其含有用化合物IIa(即Ex.2)″污染的″化合物Ia(即Ex.8)，作为自由基清除物质比Ex.1、Ex.2和Ex.3活性更高。
测试H 用Ex.10及其成分(Ex.5、Ex.2和Ex.3)对人血细胞[由EFS(EtablissementsFrancais du Sang)提供]进行其他测试。
这些是在Ficoll垫上分离并贮存在液氮蒸汽下的血细胞。解冻后，将所述细胞在37℃下培养24小时，然后加入式I的测试产物。在37℃下再培养24小时或48小时后，分析细胞，以根据下表II评定明显的膜标记物(membranemarker)的任何表达。
表II 如表II所示，分析细胞上清液的白细胞介素2(IL-2)含量，这是一种诱发T淋巴细胞增殖的产物，添加或不添加活化剂，尤其是(i)植物凝血素(phytohematoglutinine)(PHA)，其是标准活化剂，和(ii)超抗原(superantigen)(SEB)，其诱导II类B淋巴细胞与T淋巴细胞受体或TRC之间的相互作用，因此模仿抗原呈递(antigen presentation)。
观察到两个主要的点，即 (1)Ex.10及其成分Ex.5、Ex.2和Ex.3没有诱导免疫响应的血细胞的增殖；和 (2)Ex.10、Ex.5、Ex.2和Ex.3对于这些细胞是活性的，并且干扰导致免疫响应的信号的级联；所观察的作用看起来是免疫抑制剂，其在用PHA或SEB刺激后，使B淋巴细胞的抗体产生减少，使树突细胞(dendritic cell)的II类MHCs减少并抑制IL-2产生(诱发淋巴细胞增殖的因子)。
图2和3显示产物Ex.10、Ex.5、Ex.2和Ex.3对分别为PHA诱导的(图2)和SEB诱导的(图3)的IL-2分泌的作用。具体地，一方面，图3显示与SEB(曲线11)、SEB+Ex.10(曲线12)、SEB+Ex.5(曲线13)、SEB+Ex.2(曲线14)和SEB+Ex.3(曲线15)的浓度(以pmol/mL表示)相关的IL-2的产生(以pg/mL表示)，另一方面，显示产物Ex.10、Ex.5、Ex.2和Ex.3对免疫细胞刺激的作用。
总之，式IV化合物，特别是实施例1、4、8、9和10的产物在以下方面是特别有利的 ●它们的免疫调节作用，特别是对新近发作的多发性硬化； ●它们的免疫抑制作用，特别是通过抑制刺激物PHA和SEB对IL-2产生的活性而说明的； ●它们的抑制成长作用(antiblastic effect)(即，通过破坏成白血球细胞)，而且其用于治疗慢性髓细胞样白血病和急性白血病； ●它们的抗某些癌症作用；和 ●当局部、口服或注射给药时，实际上没有有害的副作用。
在成年人中，式I产物，和优选式IV产物的推荐剂量约为口服50mg/kg。这些产物也可以以凝胶或油膏(pomade)；软膏(ointment)或洗液的形式局部施用；在此情况下，局部形式可以含有相对于所述局部形式的重量的1～5重量％的式I、式IV的产物或其混合物。
权利要求
1.芫花素或樱花素衍生物的用途，所述用途的特征在于，使用选自以下的物质
(i)式I的芫花素或樱花素的糖的衍生物
其中，符号表示单键或双键，R表示H或糖残基，尤其是结构S1或S2的糖残基
Z表示H或C1-C4烷基、C1-C5酰基、糖基或硫酸基，和
(ii)它们的混合物，
作为化妆品或皮肤病学活性成分，用于获得用来改善皮肤肌理的化妆品或皮肤病学制剂。
2.芫花素或樱花素衍生物的用途，所述用途的特征在于，使用选自以下的物质
(i)式I的芫花素或樱花素的糖的衍生物
其中，符号表示单键或双键，R表示H或糖残基，特别是结构S1或S2的糖残基
Z表示H或C1-C4烷基、C1-C5酰基、糖基或硫酸基，和
(ii)它们的混合物，
作为自由基清除活性成分，用于获得用来治疗由自由基引起的病症的药物。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述物质选自
·式IV的化合物
其中，符号表示单键或双键，Z1表示上述的H或C1-C4烷基、C1-C5酰基、糖基或硫酸基，并有利地为C1-C4烷基(优选乙基)或硫酸基(优选SO3H基团)，和
·其混合物。
4.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述物质选自
·式Ia的5-[O-6-(D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基]氧基-2-(4-乙氧基苯基)-7-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮
·式IIa的5-O-β-D-樱草糖基-芫花素
·式IIIa的乔松酮-5-葡糖苷
·式Ib的2，3-二氢-5-[O-6-(D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖基]氧基-2-(4-乙氧基苯基)-7-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮
·式IIb的5-O-β-D-樱草糖基-樱花素
·其衍生物，其中Z是硫酸基(优选SO3H，或者适当情况下是SO3Na或者甚至SO3NH4)，和
·其混合物。
5.芫花素或樱花素的糖衍生物，其特征在于，其选自
·相应于通式IV的化合物
其中，符号表示单键或双键，Z1表示H或C1-C4烷基、C1-C5酰基、糖基或硫酸基，并有利地为C1-C4烷基(优选乙基)或硫酸基(优选SO3H基团)，和
·其混合物。
6.如权利要求5所述的芫花素的糖衍生物，其特征在于，所述衍生物是相应于式Ia的化合物
7.一种制备如权利要求1或2所述的式I化合物的方法，所述方法特征在于包括以下步骤
(i)芫花素、樱花素或它们的糖从属于李属(Prunus)、南香属(Gnidia)和瑞香属(Daphne)的合适植物提取；
(ii)苷元在5位被合适的糖所糖基化(必要时，如果4′位的OH官能团没有被保护，则将其封闭后进行糖基化)，和/或
(iii)将如上所述提取或制备的糖的4′-OH基团(必要时，在使4′-OH基团去保护后)醚化(特别是使用烷基碘化物，以不影响糖部分的OH基团)、酯化或硫酸化。
8.所权利要求7所述的方法，用于制备如权利要求4或6所述的式Ia化合物，所述方法的特征在于包括以下步骤
(1°)用CH2Cl2提取Daphne gnidium研碎的根；
(2°)过滤以舍弃由此获得的二氯甲烷溶液，并收集干燥的固体残留物；
(3°)用CH3OH提取由此获得的所述干燥的固体残留物；
(4°)过滤以收集由此获得的甲醇溶液，并舍弃所得的固体残留物；
(5°)在真空下，在小于或等于60℃的温度下，蒸发干燥由此收集的甲醇溶液，从而获得固体残留物；
(6°)在小于或等于60℃的温度下，搅拌下用水洗涤在步骤(5°)中获得的固体残留物，并放置冷却；
(7°)除去洗涤水，然后用CH3OH吸收固体残留物；
(8°)重复步骤(5°)到(7°)的操作循环3到7次，直到最终的洗涤水是浅黄色并且澄清的；
(9°)将所得的干燥残留物吸收在25/2 w/w的甲醇/水混合物中，干燥残留物的量适合获得密度为0.885g/mL的液体；
(10°)使所述液体在2-4℃，优选在3℃下静置至少2天，优选3天，并收集所形成的沉淀；
(11°)用甲醇，然后用醚含量增加的甲醇/醚混合物相继洗涤所述沉淀，直到上清液是无色的；
(12°)滤出由此获得的沉淀，并用醚洗涤几次，直到洗涤醚是无色的；
(13°)滤出并干燥所得的固体产物，其由式Ia、IIa和IIIa产物的混合物组成；和
(14°)必要时，分离所述混合物，以收集式Ia产物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1°)中的提取在30-35℃的温度和大气压下，或者在适当情况下，在较高温度和减压下，在Kumagawa类型设备中进行3-6天；并且还在于，步骤(3°)的提取在45-55℃的温度和常压下，或者在适当情况下，在较高温度和减压下，在相同设备中进行3-6天。
10.一种化妆品(a)、皮肤药物(b)或治疗的(c)组合物，其特征在于
(a)所述化妆品组合物含有至少一种式I化合物，连同生理可接受的局部赋形剂；
(b)所述皮肤药物组合物含有至少一种式I化合物，连同生理可接受的并且特别是局部的赋形剂；或
(c)所述治疗组合物含有至少一种式IV化合物作为免疫调节活性成分，特别是抗新近发作的多发性硬化，或者作为抗癌活性成分，特别是抗慢性髓细胞样白血病，连同生理可接受的并且特别是口服或可注射的赋形剂。
全文摘要
本发明涉及具有式(I)的芫花素和樱花素的糖衍生物在(a)化妆品或皮肤病学以及(b)治疗方面的用途；(ii)具有式(I)的新衍生物作为工业产物的用途；以及(iii)它们的制备方法[式(I)]，其中符号[式(II)]表示表示单键或双键，R表示H或糖残基，特别是具有结构S1或S2 [式(III)]的糖残基，Z表示H或C1－C4烷基、C1－C5酰基、单糖基或硫酸基。
文档编号A61Q19/00GK1950390SQ200580014070
公开日2007年4月18日 申请日期2005年3月11日 优先权日2004年3月11日
发明者迈克尔·普罗斯特, 杰奎琳·拉格特, 皮埃尔·图贝瑞 申请人:迈克尔·普罗斯特, 杰奎琳·拉格特, 皮埃尔·图贝瑞