硫醚取代的咪唑并喹啉化合物的制作方法

专利名称：硫醚取代的咪唑并喹啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及在1-位上具有硫醚官能团的咪唑并喹啉化合物，和涉及含有所述化合物的药物组合物。本发明进一步涉及这些化合物作为免疫调节剂用以诱导动物中细胞因子的生物合成和治疗疾病包括病毒性疾病和肿瘤疾病的用途。
后来发现某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒剂，支气管扩张剂和免疫调节剂。这些还具体在美国专利US 4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986，5268,376；5,346,905；和5,389,640进行了描述，这些文献均在此引入用作参考。
人们对咪唑并喹啉环系的兴趣仍旧存在。
某些在1位上具有含醚的取代基的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶-4-胺、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺和1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺化合物是已知的。这些化合物见USP 5,268,376；5,389,640；5,494,916；和WO 99/29693中所述。
尽管已经进行了开发用作免疫反应调节剂化合物的各种努力，但是对具有通过诱导细胞因子生物合成或其它机理能调节免疫反应之能力的化合物的需求一直是存在的。
式(I)和(II)化合物可以用作免疫反应调节剂是因为当给动物施用时，这些化合物表现出诱导细胞因子生物合成以及另外调节免疫反应的能力。这使得这些化合物可用于治疗对免疫反应的这些变化有响应的一系列疾病如病毒性疾病和肿瘤。
本发明进一步提供了含有免疫反应调节化合物的药物组合物，提供了通过给动物施用式(I)和(II)化合物来诱导动物中细胞因子生物合成的方法，以及治疗动物病毒感染，和/或治疗肿瘤疾病的方法。
此外，本发明还提供了合成本发明化合物的方法。本发明详述如前所述，我们已经发现了某些可以在动物中诱导细胞因子生物合成并调节免疫反应的化合物。这些化合物如下文中的式(I)和(II)所示。
1-位上具有硫醚官能团的本发明咪唑并喹啉化合物为如下式(I)所示的化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；Z表示-S-，-SO-或-SO2-；R1选自-烷基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烯基；-R4-芳基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R2选自
-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自下述的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；R4各自独立地表示烷基或烯基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4，和R各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
本发明也提供了1-位上含有硫醚官能团的四氢咪唑并喹啉化合物。这些四氢咪唑并喹啉化合物为以下式(II)所示的化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；Z表示-S-，-SO-或-SO2-；R1选自-烷基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烯基；-R4-芳基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；
-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自下述的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；R4各自独立地表示烷基或烯基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4，和R各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。化合物的制备本发明化合物可以按照反应流程I制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述。
在反应流程I步骤(1)中，式X所示的4-氯-3-硝基喹啉与式HO-X-NH2所示的胺反应得到式XI所示的3-硝基喹啉-4-胺。该反应可在三乙胺存在下，通过将胺加到式X化合物在合适的溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液进行并任选加热。许多式X喹啉化合物是已知(参见例如美国专利US 4,689,338和其中引述的参考文献)。式HO-X-NH2所示的胺中许多可从市场获得，另一些采用已知的合成方法容易制备。
在反应流程I步骤(2)中，氯化式XI所示的3-硝基喹啉-4-胺得到式XII所示的3-硝基喹啉-4-胺。可以采用常规的氯化试剂。优选的，在合适的溶剂如二氯甲烷中混合式XI化合物与亚硫酰氯进行反应并加热。或者反应在净相进行。
在反应流程I步骤(3)中，还原式XII所示3-硝基喹啉-4-胺得到式XIII所示的喹啉-3，4-二胺。优选的，还原反应采用常规的多相氢化催化剂如铂/炭。反应在Parr反应器中在合适的溶剂如甲苯中进行。
在反应流程I步骤(4)中，将式XIII喹啉-3，4-二胺与羧酸或其等同物反应得到式XIV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。合适的羧酸的等同物包括原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷酯。要选择羧酸或其等同物使得能够在式XIV化合物中得到需要的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯可以制得其中R2是氢的化合物，和原戊酸三甲酯可以制得其中R2是丁基的化合物。该反应可在没有溶剂或在惰性溶剂如甲苯存在下进行。应充分加热以除去反应中生成的任何副产物醇或水。可以任选加入催化剂如吡啶盐酸盐。
或者步骤(4)也可以如下所述进行，(i)使式XIII二胺与式R2C(O)Cl或R2C(O)Br酰卤反应，然后(ii)环化。在步骤(i)中，将酰卤加到二胺在合适的溶剂如吡啶的溶液中。反应可在室温进行。在步骤(ii)中，在吡啶盐酸盐存在下在吡啶中将步骤(i)产物加热。
在反应流程I步骤(5)中，采用常规可氧化生成N-氧化物的氧化剂，氧化式XIV所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉得到式XV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。优选的，在室温下用3-氯-过氧苯甲酸氧化XIV化合物在合适的溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液。
在反应流程I步骤(6)中，氨化式XV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物得到式XVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。步骤(6)包括(i)使式XV化合物与酰化试剂反应，然后(ii)使产物与氨化试剂反应。步骤(6)的第(i)步包括使式XV N-氧化物与酰化试剂反应。合适的酰化试剂包括烷基-和芳基-磺酰基氯(例如苯磺酰氯，甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯)。芳基磺酰氯是优选的，对甲苯磺酰氯是最优选的。步骤(6)第(ii)步包括使第(i)步产物与过量氨化试剂反应。合适的氨化试剂包括氨(例如以氢氧化铵形式)和铵盐(例如碳酸铵，碳酸氢铵，磷酸铵)。氢氧化铵是优选的。反应优选将式XV所示的N-氧化物溶于惰性溶剂如二氯甲烷或氯仿中，并向所得的溶液中加入氨化试剂，然后缓慢加入酰化试剂。
在反应流程I步骤(7)中，式XVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与式R1-SNa化合物反应，得到式XVII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它是式I的下位组。反应可通过在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，混合式XVI化合物与式R1-SNa化合物进行，并且加热(60-80℃)。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
在反应流程I步骤(8)中，采用常规的氧化剂，氧化式XVII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到式XVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它是式I的下位组。优选的，在室温下用3-氯-过氧苯甲酸处理XVII化合物在合适的溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液。通过调整反应中采用的3-氯过氧苯甲酸的量可以控制氧化度；即采用1当量可以得到亚砜，而采用2当量可以得到砜。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
反应流程I 本发明化合物可以根据反应流程II制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述。
在反应流程II步骤(1)，采用反应流程I步骤(7)的方法，使式XII所示的3-硝基喹啉-4-胺与式R1-SNa化合物反应，得到式XIX所示的3-硝基喹啉-4-胺。
在反应流程II步骤(2)，采用反应流程I步骤(3)的方法，使式XIX所示的3-硝基喹啉-4-胺还原，得到式XX所示的喹啉-3，4-二胺。
在反应流程II步骤(3)，采用反应流程I步骤(4)的方法，使式XX所示的喹啉-3，4-二胺环化，得到式XXI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反应流程II步骤(4)中，采用常规的氧化剂，氧化式XXI所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉得到式XXII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。优选的，在室温下用至少3当量的3-氯过氧苯甲酸处理XXI化合物在合适的溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液。
在反应流程II步骤(5)中，采用反应流程I步骤(6)的方法，氨化式XXII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，得到式XVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它是式I的下位组。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
反应流程II 本发明化合物可以根据反应流程III制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述。
在反应流程III步骤(1)，采用常规的方法用叔丁基二甲基甲硅烷基保护式XI的3-硝基-4-氨基-喹啉-1-基醇。优选的，在三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶存在下在合适的溶剂如氯仿中，使式XI化合物与叔丁基二甲基甲硅烷基氯混合。
在反应流程III步骤(2)，采用反应流程I步骤(3)的方法，使式XXIII所示被保护的3-硝基-4-氨基-喹啉-1-基醇还原，得到式XXIV所示的被保护的3，4-二氨基-喹啉-1-基醇。
在反应流程III步骤(3)，采用反应流程I步骤(4)的方法，使式XXIV所示的被保护的3，4-二氨基-喹啉-1-基醇环化，得到式XXV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在反应流程III步骤(4)中，采用反应流程I步骤(5)的方法，氧化式XXV所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉得到式XXVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。
在反应流程III步骤(5)中，采用反应流程I步骤(6)的方法，氨化式XXVI所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，得到式XXVII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
在反应流程III步骤(6)中，除去式XXVII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的保护基，得到式XXVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。优选的，用氟化四丁基铵处理式XXVII化合物在合适的溶剂如四氢呋喃中的溶液。一些式XXVIII化合物是已知的，参见例如Gerster，US 4,689,338，和参见例如Gerster等，US 5,605,899。
在反应流程III步骤(7)中，采用常规方法氯化式XXVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，得到式XVI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。式XXVIII化合物与亚硫酰氯一起净相加热。或者，在三乙胺存在下，以受控制的方式向式XXVIII化合物在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入磷酰氯。
在反应流程III步骤(8)和(9)可以分别按照反应流程I步骤(7)和(8)所述的同样的方式进行。
反应流程III
本发明化合物可以根据反应流程IV制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述，BOC为叔丁氧羰基。
在反应流程IV步骤(1)，采用反应流程III步骤(1)的方法用叔丁基二甲基甲硅烷基保护式XXIX所示的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇。式XXIX化合物是已知的，或者可以采用已知的合成方法制备，参见例如Nikolaides等，美国专利US 5,352,784和Lindstrom，美国专利US 5,693,811，和其中引述的参考文献。
在反应流程IV步骤(2)，采用常规方法保护式XXX所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到被保护的式XXXI所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。优选的，在三乙胺和4-二甲基氨基吡啶存在下、在合适的溶剂如四氢呋喃中，用一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)处理式XXX化合物。反应可在升温下(60℃)进行。
在反应流程IV步骤(3)，采用反应流程III步骤(6)的方法除去式XXXI化合物的叔丁基二甲基甲硅烷基保护基得到式XXXII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇。
在反应流程IV步骤(4)，将式XXXII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-基醇转化为式XXXIII甲磺酸酯。优选的，在三乙胺存在下，用甲磺酰氯处理式XXXII化合物在合适的溶剂如二氯甲烷中的溶液。反应在低温下(-10℃)进行。
在反应流程IV步骤(5)，式XXXIII甲磺酸酯与式R1SH硫醇反应得到式XXXIV所示硫醚。优选的，在三乙胺存在下，用硫醇处理式XXXIII化合物在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。反应可在升温(80℃)进行。
在反应流程IV步骤(6)，在酸性条件下通过水解除去叔丁氧基羰基保护基得到式XXXV所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它是式II化合物的下位组。优选的，在室温下用氢氯酸的二噁烷溶液处理式XXXIV化合物在合适溶剂如二氯甲烷中的溶液。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
在反应流程IV步骤(7)，采用反应流程I步骤(8)的方法，氧化式XXXV所示硫醚，得到式XXXVI所示的砜或亚砜，它是式II的下位组。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
反应流程IV
本发明化合物可以根据反应流程V制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述。
在反应流程V步骤(1)，采用反应流程III步骤(7)的方法，氯化式XXIX所示的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇，得到使XXXVII化合物。
在反应流程V步骤(2)，采用反应流程I步骤(7)的方法，使式XXXVII化合物与式R1-SNa化合物反应，得到式XXXV所示的硫醚，它是式II的下位组。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
在反应流程V步骤(3)，采用反应流程I步骤(8)的方法氧化式XXXV所示的硫醚，得到式XXXVI所示的砜或亚砜，它是式II的下位组。可以采用常规方法分离得到产物或其可药用盐。
反应流程V
这里所用的术语“烷基”、“烯基”和前缀“烷”包括直链或支链基团也包括环状基团，即环烷基和环烯基。除非另外说明，这些基团是指含有1-20个碳原子，而烯基是指含有2-20个碳原子的基团。优选的基团含有至多10个碳原子。环状基团可以是单环或多环的和优选含3-10个环碳原子。环状基团的实例包括环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基、和金刚烷基。
此外-X-基团中的烷基和烯基部分可以是未取代的或被一个或多个选自下面的取代基取代，这些取代基选自烷基，烯基，芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳基烷基和杂环基烷基。
这里的术语“卤烷基”是指被一个或多个卤原子取代的基团，包括全氟烷基。该定义也适合于含前缀“卤”的基团。合适的卤烷基的实例包括氯甲基，三氟甲基等。
这里的术语“芳基”包括碳芳环或环系。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基或茚基。术语“杂芳基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的芳环或环系。合适的杂芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，1，5-二氮杂萘基，异噁唑基，异噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基等。
“杂环基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的非芳香环或环系并且包括上述杂芳基的全饱和或部分饱和的衍生物。杂环基的实例包括吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，咪唑烷基和异噻唑烷基等。
这里的芳基，杂芳基，和杂环基可以是未取代的或被一个或多个各自独立地选自下述的取代基所取代烷基，烷氧基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷硫基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基烷氧基，芳基烷硫基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，杂环烷基，烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，卤代烷基羰基，卤代烷氧基羰基，烷硫基羰基(alkylthiocarbonyl)，芳基羰基，杂芳基羰基，芳氧基羰基，杂芳氧基羰基，芳硫基羰基(arylthiocarbonyl)，杂芳硫基羰基，烷酰基氧基，烷酰基硫基，烷酰基氨基，芳基羰基氧基，芳基羰基硫基，烷基氨基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，芳基二嗪基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，芳基烷基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，烯基羰基氨基，芳基羰基氨基，芳基烷基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳基烷基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，烯基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，芳基烷基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，杂芳基烷基磺酰基氨基，烷基氨基羰基氨基，烯基氨基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基，芳基烷基氨基羰基氨基，杂芳基氨基羰基氨基，杂芳基烷基羰基氨基，和在杂环基情况下可以表示氧代。如果任何其他基团被描述为“取代的”或“任选取代的”，那么这些基团可以被一个或多个上面列举的取代基所取代。
通常某些取代基是优选的，例如优选的X包括亚乙基和亚正丁基，和优选的R1包括烷基和芳基，其中苯基或取代的苯基是优选的芳基。优选的，不存在R取代基(即n＝0)。优选的R2包括氢，含有1-4个碳原子的烷基 (即甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和环丙基甲基)，甲氧基乙基和乙氧基甲基。一个或多个上述优选的取代基如果存在，可以任何组合方式在本发明化合物中存在。
本发明包括以任何的可药用的形式存在的所述化合物，包括其异构体(如非对映异构体和对映异构体)，盐，溶剂化物，多晶型物，等等。特别的，如果某一化合物是光学活性的，那么本发明还包括各个化合物的对映异构体以及对映异构体的外消旋混合物。药物组合物和生物活性本发明药物组合物含有治疗有效量的本发明上述化合物和可药用载体。
术语“治疗有效量”是指足以产生治疗效果的本发明化合物的量，这里的治疗效果是指产生细胞因子诱导作用、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性。虽然，在本发明药物组合物中采用的活性化合物的具体量取决于本领域普通技术人员公知的一些因素如化合物的理化性质、载体的性质和所采用的治疗方案，但是本发明组合物应当含有足够的活性成分使受者能够得到剂量为约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg的化合物。可以采用任何常规剂型如片剂、锭剂、非肠道制剂、糖浆、霜剂、膏剂、气雾剂、经皮贴剂、经粘膜贴剂等。
在施用时，本发明化合物可以在治疗方案中作为单一治疗剂使用，也可以与一种或多种其它活性剂联合用药，这些活性剂包括其它的免疫调节剂、抗病毒剂和抗菌剂等。
下面进行的试验证明本发明化合物显示可诱导某些细胞因子产生。这些结果表明本发明化合物可用作免疫反应调节剂以多种不同方式调节免疫反应，使得它们可以用于多种疾病的治疗中。
可由施用本发明化合物诱导产生的细胞因子包括干扰素(α)(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子(α)(TNF-α)以及某些白介素(IL)。其生物合成可由本发明化合物诱导的细胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12以及其它多种细胞因子。在这些作用中，上述细胞因子和其它细胞因子可以抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，使得这些化合物可用于治疗病毒性疾病和肿瘤。因此，本发明提供了诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用有效量的本发明化合物或组合物。
已发现某些本发明化合物可以在不伴随产生显著水平炎性细胞因子的情况下，优先诱导含有pDC2细胞(前体树突细胞-2型)的造血细胞种群，例如PBMC(周围血单核细胞)中的IFN-α的表达。
除了诱导细胞因子产生的能力，本发明化合物也影响到先天免疫系统的其它方面，例如可以刺激天然杀伤细胞的活性，这种作用可能是基于细胞因子的诱导作用。本发明化合物也可以激活巨噬细胞，而巨噬细胞刺激氮氧化物的分泌和更多细胞因子的产生。进一步的，本发明化合物可以造成B-淋巴细胞的增殖和分化。
本发明化合物对获得性免疫反应也有影响。例如，虽然不确信对T-细胞有直接的作用和对T-细胞细胞因子有直接的诱导作用，但当施用本发明化合物时，可以直接诱导1型辅助T细胞(Th1)细胞因子IFN-γ的产生和抑制2型辅助T细胞(Th2)细胞因子IL-4，IL-5和IL-13的产生。这里活性是指化合物可用于治疗如下疾病，在该疾病的治疗中需要促进Th1反应和/或抑制Th2反应。考虑到本发明化合物抑制Th2免疫反应的能力，本发明化合物可用于治疗特应性疾病疾病例如特应性皮炎、哮喘、过敏症、过敏性鼻炎；系统性红斑狼疮；也可用作对细胞调节免疫的疫苗佐剂；和可能会用于治疗复发的真菌疾病和衣原体疾病。
本发明化合物的免疫反应调节作用使得它可以用于治疗许多的疾病。因为它们有诱导细胞因子IFN-α和/或TNF-α产生的能力，本发明化合物可特别用于治疗病毒性疾病和肿瘤。本发明化合物的免疫调节活性表明本发明化合物可以治疗的疾病例如包括但不限于下面例举的疾病病毒性疾病包括生殖器疣；普通疣；跖疣；乙型肝炎；丙型肝炎；I和II单纯疱疹病毒疾病；触染性软疣；天花，特别是重型天花；HIV；CMV；VZV；鼻病毒；腺病毒；流感；和副流感；上皮内瘤形成如颈上皮内瘤形成；人乳头状瘤病毒(HPV)和相关的瘤形成疾病；真菌疾病例如念珠菌属感染疾病，曲霉属感染疾病和隐球菌性脑膜炎；肿瘤疾病，例如，基底细胞癌，毛细胞白血病，卡波西肉瘤，肾细胞癌，鳞状细胞癌，骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮肤的T-细胞淋巴瘤，以及其它的癌症；寄生虫病例如卡氏肺孢子虫病，隐孢子虫病，荚膜组织胞浆菌病，弓形体病，锥虫感染，和利什曼病；和细菌感染例如结核，和鸟分支杆菌感染。可以采用本发明化合物治疗的其它疾病和症状包括光化性角化病；湿疹；嗜酸性细胞增多症；特发性血小板增多；麻风；多发性硬化症；奥门综合征；盘状狼疮；鲍恩病；类鲍恩丘疹病；斑形脱发；抑制手术后瘢痕疙瘩和其它术后疤痕的形成。此外，这些化合物可以促进或刺激伤口的愈合，伤口包括慢性伤口。这些化合物还可以用于治疗在例如移植病人，肿瘤病人和HIV病人中对细胞调节的免疫系统进行抑制后出现的机会性感染和肿瘤。
有效诱导细胞因子生物合成的化合物的量是指足以使一种或多种细胞，例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和B-细胞，产生一种或多种细胞因子如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，这些细胞因子的量在其背景水平上显示增加。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。本发明也提供了治疗动物病毒感染和肿瘤的方法，包括向动物施用治疗有效量的本发明化合物或组合物。化合物的治疗或抑制病毒感染的有效量是指与未接受治疗的对照组化合物相比减少一种或多种病毒感染的表现例如病毒损伤、病毒负载、病毒生产率和死亡率的化合物的用量。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。化合物的治疗肿瘤疾病的有效量是指使肿瘤大小或肿瘤病灶数目缩小的化合物的用量。同样的，确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。
本发明进一步通过下述实施例说明，它们只是为了进行说明但不是以任何方式限制本发明。
在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-(4-氨基-2-丁基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇(1.0g，3.47mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.62g，10.75mmol)，三乙胺(1.58g，15.62mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.1g)和氯仿(30mL)得到均匀的反应混合物。在60℃搅拌2小时后认定反应完成。使溶液在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到3∶1的2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和2-丁基-N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.79g)，为深棕色油状物。该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤B在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入3∶1的2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和2-丁基-N-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺混合物(1.6g)和1M乙酸的二氯甲烷(85mL)溶液，得到均匀的溶液。在室温搅拌30分钟后认定反应完成。使溶液在氯仿和盐水之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到深棕色油状物。通过硅胶色谱(95/4/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[14.8M水溶液])纯化所得的物质，得到2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.24g，3.10mmol)，为无色油状物。步骤C在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.83g，2.06mmol)，一缩二碳酸二叔丁酯(1.79g，8.24mmol)，三乙胺(0.52g，5.15mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.1g)和无水四氢呋喃(21mL)。将反应混合物加热至60℃，得到均匀溶液，该溶液在60℃保持2.5小时，此时认定反应完成。将溶液冷却到室温并加入1M的氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(2.27mL，2.27mmol)。在室温搅拌反应30分钟后认定反应完成。使溶液在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到浅黄色固体。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到2-丁基-1-(2-羟基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.55g，1.13mmol)，为澄清胶状物。步骤D在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-(2-羟基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.55g，1.13mmol)和无水二氯甲烷(11mL)。在甲醇/冰浴中将所得的均匀溶液冷却到-10℃，向此溶液中加入三乙胺(0.23g，2.26mmol)和甲磺酰氯(0.19g，1.70mmol)。在-10℃搅拌反应15分钟后认定反应完成，然后使之在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到甲磺酸2-{4-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-2-丁基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙酯(0.61g，1.08mmol)，为胶状的黄色固体。该物质不需要进一步纯化即可使用。MS(CI)C27H42N4O7S m/z567(MH+)，467，367，271。步骤E在氮气气氛下，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入甲磺酸2-{4-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-2-丁基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙酯(0.61g，1.08mmol)，苯硫酚(0.21g，1.88mmol)，三乙胺(0.25g，2.43mmol)和无水二甲基甲酰胺(11mL)。加热反应混合物到80℃得到深黄色均匀溶液并在80℃保持2.5小时，判断此时反应完成。冷却溶液然后使之在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到黄色油状物。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.54g，0.93mmol)，为浅黄色油状物。MS(CI)C32H44N4O4S m/z 581(MH+)，481，381，245。步骤F在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.50g，0.86mmol)，4M氢氯酸的二噁烷(5mL)溶液和二氯甲烷(5mL)。在室温搅拌2小时后认定反应完成，减压除去挥发物得到灰白色固体。用乙腈重结晶得到2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺盐酸盐(0.17g，1.30mmol)，为蓬松的白色针状固体。熔点237-238℃。元素分析理论值C22H28N4S·(H2O)1/4·(HCl)2％C 57.70；％H，6.71；％N，12.23.实测值％C57.62；％H，6.57；％N，12.411H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.81(bs，2H)，δ7.22-7.39(m，5H)，δ4.64(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.40(t，J＝6.8Hz，2H)，δ2.75(m，6H)，δ1.71(m，6H)，δ1.34(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C22H28N4S(H2O)1/4(HCl)2m/z 381(MH+)，245，137
元素分析理论值C18H24O％C 69.20；％H，7.74；％N，17.93.实测值％C 69.05；％H，8.02；％N，18.03MS(CI)C18H24N4O m/z 313(MH+)步骤D在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(7.3g，23.37mmol)，三乙胺(3.55g，35.06mmol)和无水二甲基甲酰胺(93mL)。向搅拌下的溶液中以滴加的方式加入磷酰氯(3.94g，25.70mmol)导致发热，得到深黄色均相的反应混合物。将反应混合物加热至60℃得到均相溶液，并在60℃保持5小时，此时起始物质完全消耗。减压除去挥发物得到深棕色油状物。然后使该物质在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用氯仿(1x)提取水层。合并有机层并减压除去挥发物得到N’-[2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺和2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的2∶1的混合物(7.70g)，为灰白色固体。该物质不需要进一步纯化即可使用。步骤E在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N’-[2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺和2-丁基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的2∶1的混合物(1.3g)，苯亚磺酸钠盐(1.67g，10.11mmol)和无水二甲基甲酰胺(15mL)。将所得到的溶液加热到100℃得到均匀溶液，并在100℃保持90小时，此时起始原料完全消耗。冷却溶液然后在氯仿和水之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到深黄色胶状物。将所得到的物质溶于甲醇(20mL)中并加入4M氢氯酸的二噁烷溶液(3.02mL，12.1mmol)。在室温下搅拌所得到的浅橙色溶液12小时，判断此时反应完成。减压除去挥发物得到浅黄色胶状物。然后使该物质在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用氯仿(1x)提取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到浅黄色固体。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到灰白色固体。将该固体(0.63g)溶于乙酸乙酯(50mL)中并使之回流。加入活性炭(0.6g)并加热回流5分钟。用带有槽纹的滤纸过滤除去活性炭得到无色溶液。减压浓缩滤液得到固体，用乙酸乙酯和己烷重结晶得到2-丁基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.37g，0.85mmol)，为白色蓬松固体，熔点179-180℃。元素分析理论值C24H28N4O2S％C 66.03；％H，6.46；％N，12.83.实测值％C 65.88；％H，6.49；％N，12.761H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.82(m，2H)δ7.73(d，J＝7.3Hz，1H)，δ7.62(m，3H)δ7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，δ7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.90(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.86(t，J＝7.6Hz，3H)，δ1.69-1.90(m，6H)，δ1.43(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C24H28N4O2S m/z 437(MH+)，295
元素分析理论值C19H26N4S％C 66.63；％H，7.65；％N，16.36.实测值％C 66.68；％H，7.53；％N，16.351H-NMR(500MHz，DMSO)δ8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.43(bs，2H)，δ4.52(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.53(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.01(s，3H)，δ1.90(m，2H)δ1.80(p，J＝7.8Hz，2H)δ1.71(p，J＝7.3Hz，2H)δ1.46(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C19H26N4S m/z 343(MH+)，295，241
元素分析理论值C19H26N4O2S％C 60.94；％H，7.00；％N，14.96.实测值％C60.71；％H，6.94；％N，14.941H-NMR(300MHz，DMSO)δ 8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.46(bs，2H)，δ4.56(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.21(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.96(s，3H)，δ2.93(t，J＝7.8Hz，2H)，δ1.91(m，4H)，δ1.81(p，J＝7.3Hz，2H)，δ1.45(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C19H26N4O2S m/z 375(MH+)，295
元素分析理论值C18H16N4S％C 67.47；％H，5.03；％N，17.49.实测值％C 67.20；％H，4.95；％N，17.521H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.14(s，1H)，δ7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.60(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.28-7.44(m，6H)，δ7.12(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.58(bs，2H)，δ4.79(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.48(t，J＝6.8Hz，2H)MS(CI)C18H16N4S m/z 321(MH+)，185，137实施例71-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 步骤A在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N，N-二苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(20.0g，55.04mmol)，氢化钠(3.3g，60％悬浮液，82.56mmol)，和无水二甲基甲酰胺(275mL)。在室温搅拌反应2小时后，加入4-氯-1-碘丁烷(19.23g，88.06mmol)，并在室温下搅拌所得到的均匀溶液48小时，此时起始物质完全消耗。使溶液在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到浅黄色固体。用乙酸乙酯和己烷重结晶得到N，N-二苄基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(20.7g，45.49mmol)，为白色针状固体。MS(CI)C28H27ClN4m/z455(MH+)，365，329，239。步骤B在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N，N-二苄基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.0g，15.38mmol)，苯硫酚钠(3.46g，26.15mmol)和无水二甲基甲酰胺(77mL)。加热反应混合物至60℃得到均相溶液，并在60℃保持4小时，此时起始物质完全消耗。冷却溶液并使之在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到无色油状物。通过硅胶色谱(80/20己烷/乙酸乙酯)纯化所得的物质，得到N，N-二苄基-1-[4-(苯硫基)丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.5g，14.19mmol)，为无色油状物。MS(CI)C34H32N4S m/z 529(MH+)，439，349步骤C在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N，N-二苄基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.64g，6.88mmol)和氯仿(34mL)。5分钟内分批加入固体3-氯过苯甲酸(3.39g，15.14mmol)并在室温搅拌反应5分钟后认为反应完成。使溶液在氯仿和1％碳酸钠水溶液之间分配。分离各层并用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到红色胶状物。通过硅胶色谱(二氯甲烷)纯化所得的物质，得到N，N-二苄基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.85g，5.08mmol)，为浅粉色胶状物。MS(CI)C34H32N4O2S m/z 561(MH+)，471，381步骤D在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入N，N-二苄基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，1.78mmol)，三氟甲磺酸(triflic acid)(2.68g，17.83mmolol)和无水二氯甲烷(14mL)。在室温搅拌反应24小时后认为反应完成。使溶液在氯仿和过量的氢氧化钠水溶液(20％)之间分配。分离各层，用氯仿(3X)提取水层。合并有机层然后减压浓缩有机层得到浅棕色固体。通过硅胶色谱(90/10二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到细的白色粉末，用乙腈重结晶得到1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.32g，0.84mmol)，为白色针状晶体。熔点175-177℃。元素分析理论值C20H20N4O2S％C 63.14；％H，5.30；％N，14.73.实测值％C63.14；％H，5.24；％N，14.771H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.15(s，1H)，δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.80(m，2H)，δ7.71(m，1H)，δ7.60 m，3H)，δ7.44(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.24(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.59(bs，2H)，δ4.59(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.38(t，J＝7.8Hz，2H)，δ1.93(m，2H)，δ1.58(m，2H)MS(CI)C20H20N4O2S m/z 381(MH+)，239
元素分析理论值C15H18N4O2S％C 56.58；％H，5.70；％N，17.60.实测值％C56.33；％H，5.63；％N，17.411H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.22(s，1H)，δ8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.59(bs，2H)，δ4.65(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.19(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.93(s，3H)，δ1.99(m，2H)，δ1.74(m，2H)MS(CI)C15H18N4O2S m/z 319(MH+)，239
元素分析理论值C20H20N4S％C 68.94；％H，5.79；％N，16.08.实测值％C 68.70；％H，5.74；％N，16.081H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.18(s，1H)，δ8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(m，5H)，δ7.14-7.19(m，1H)，δ6.60(bs，2H)，δ4.62(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.00(m，2H)，δ1.61(m，2H)MS(CI)C20H20N4S m/z 349(MH+)，185
元素分析理论值C15H18N4S％C 62.91；％H，6.34；％N，19.56.实测值％C 62.70；％H，6.19；％N，19.451H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，δ8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.44(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.59(bs，2H)，δ4.62(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.50(t，J＝6.8Hz，2H)，δ1.99(s，3H)，δ1.95(p，J＝7.3Hz，2H)，δ1.59(p，J＝7.3Hz，2H)MS(CI)C15H18N4S m/z287(MH+)，185
元素分析理论值C20H28N4O2S％C 61.83；％H，7.26；％N，14.42.实测值％C61.58；％H，7.27；％N，14.361H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ2.92(t，J＝7.3Hz，2H)，δ1.76(m，6H)，δ1.54(m，2H)，δ1.46(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.99(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C20H28N4O2S m/z 389(MH+)
元素分析理论值C17H22N4O2S％C 58.94；％H，6.40；％N，16.17.实测值％C58.77；％H，6.34；％N，16.391H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.49(bs，2H)，δ4.50(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.12(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ2.61(s，3H)，δ1.86(m，2H)，δ1.74(m，2H)，δ1.53(m，2H)MS(CI)C17H22N4O2S m/z 347(MH+)，267
元素分析理论值C18H24N4O2S％C 59.98；％H，6.71；％N，15.54.实测值％C59.71；％H，6.68；％N，15.641H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.50(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.95(q，J＝7.3Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ1.85(m，2H)，δ1.74(m，2H)，δ1.55(m，2H)，δ1.38(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C18H24N4O2S m/z 361(MH+)，281
元素分析理论值C16H20N4O2S％C 57.81；％H，6.06；％N，16.85.实测值％C57.01；％H，6.06；％N，16.701H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.20(S，1H)，δ8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.44(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.57(bs，2H)，δ4.61(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.09(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(s，3H)，δ1.91(p，J＝7.6Hz，2H)，δ1.73(m，2H)，δ1.45(m，2H)MS(CI)C16H20N4O2S m/z 333(MH+)
元素分析理论值C22H32N4O2S％C 63.43；％H，7.74；％N，13.45.实测值％C63.06；％H，7.66；％N，13.811H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.51(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.93(s，3H)，δ2.93(t，J＝7.3Hz，2H)，δ1.71-1.87(m，6H)，δ1.54(m，2H)，δ1.44(m，2H)，δ1.33(m，4H)，δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C22H32N4O2S m/z 417(MH+)，337
元素分析理论值C19H26N4O3S％C 58.44；％H，6.71；％N，14.35.实测值％C58.24；％H，6.76；％N，14.701H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.50(bs，2H)，δ4.53(t，J＝7.6Hz，2H)，δ3.83(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.30(s，3H)，δ3.19(t，J＝6.8Hz，2H)，δ3.11(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.93(s，3H)，δ1.85(m，2H)，δ1.76(m，2H)，δ1.57(m，2H)MS(CI)C19H26N4O3S m/z 391(MH+)，359
采用实施例1步骤E的一般方法，将2-丁基-1-(5-氯戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.95g，5.91mmol)氧化得到2-丁基-1-(5-氯戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.04g，5.91mmol)，分离得到褐色固体，不需进一步纯化即可使用。步骤D采用实施例3步骤B的一般方法，氨化2-丁基-1-(5-氯戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(2.04g，5.91mmol)得到2-丁基-1-(5-氯戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。固体用乙醇重结晶得到产物(0.85g，2.46mmol)，为细微的白色粉末，熔点144-146℃。
元素分析理论值C19H25ClN4％C 66.17；％H，7.31；％N，16.24.实测值％C66.44；％H，7.55；％N，16.29MS(CI)C19H25ClN4m/z 345(MH+)，309步骤E采用实施例6步骤B的一般方法，只是除了将反应温度降到80℃。采用甲硫醇钠(0.68g，8.70mmol)代替苯硫酚钠，将2-丁基-1-(5-氯戊基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.0g，5.80mmol)转化为2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。使所得固体在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到白色固体。用乙腈重结晶得到标题化合物(1.91g，5.36mmol)，为细微的白色固体，熔点112-114℃。
元素分析理论值C20H28N4S％C 67.38；％H，7.92；％N，15.71.实测值％C 67.26；％H，8.08；％N，15.741H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.45(bs，2H)，δ4.50(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.46(t，J＝7.3Hz，2H)，δ2.01(s，3H)，δ1.80(m，4H)，δ1.42-1.61(m，6H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C20H28N4S m/z 357(MH+)，309实施例182-丁基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0g，2.80mmol)和氯仿(14mL)。在5分钟内分批加入固体3-氯过苯甲酸(0.69g，3.09mmol)并在室温搅拌反应20分钟。此时起始物质完全消耗掉。使溶液在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到灰白色固体，1H-NMR表明是所需产物的3-氯苯甲酸盐。在水中搅拌所得的固体然后加入固体碳酸钠调到碱性(pH10)。通过过滤收集所得游离碱得到白色固体，用乙腈重结晶得到2-丁基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.40g，1.07mmol)，为白色粉末，熔点119-121℃。
元素分析理论值C20H28N4OS(H2O)1％C 61.51；％H，7.74；％N，14.35.实测值％C 61.64；％H，7.82；％N，14.321H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.44(bs，2H)，δ4.51(t，J＝7.6Hz，2H)，δ2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.57-2.74(m，2H)，δ2.50(s，3H)，δ1.80(m，4H)，δ1.66(m，2H)，δ1.55(m，2H)，δ1.48(m，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C20H28N4OS(H2O)1m/z 373(MH+)，309，253
元素分析理论值C18H24N4O2S％C 59.98；％H，6.71；％N，15.54.实测值％C59.71；％H，6.65；％N，15.431H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.47(bs，2H)，δ4.66(t，J＝7.8Hz，2H)，δ3.40(t，J＝7.3Hz，2H)，δ3.01(s，3H)，δ2.94(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.22(m，2H)，δ1.80(m，2H)，δ1.46(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C18H24N4O2S m/z 361(MH+)，281，235实施例202-丁基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 步骤A在氮气气氛中，在圆底烧瓶上装上磁搅棒，加入苯硫酚(0.68g，6.21mmol)，氢化钠(0.25g，60％悬浮液，6.21mmol)，和无水二甲基甲酰胺(28mL)。在室温搅拌反应30分钟后，加入2-丁基-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.64g，5.18mmol)，将所得混浊溶液加热到80℃并在80℃保持2.5小时，此时起始物质完全消耗。将热溶液倾入到快速搅拌的水(200mL)中。用氯仿(2x)提取反应混合物。并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到浅黄色油状物。通过硅胶色谱(95/5二氯甲烷/甲醇)纯化所得的物质，得到2-丁基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.38g，3.53mmol)，为白色固体。步骤B根据实施例5步骤A的一般方法，氧化2-丁基-1-[3-(苯硫基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.38g，3.53mmol)得到2-丁基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。用乙醇重结晶所得固体得到标题化合物(0.85g，2.01mmol)，为灰白色粉末。熔点224-227℃。
元素分析理论值C23H26N4O2S％C 65.38；％H，6.20；％N，13.26.实测值％C65.25；％H，6.23；％N，13.201H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，δ7.89(m，2H)，δ7.73(m，1H)，δ7.63(m，3H)，δ7.40(t，J＝8.3Hz，1H)，δ7.17(t，J＝8.3Hz，1H)，δ6.46 (bs，2H)，δ4.60(t，J＝7.8Hz，2H)，δ3.66(t，J＝7Hz，2H)，δ2.86(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.04(m，2H)，δ1.73(p，J＝7.6Hz，2H)，δ1.39(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，δ0.92(t，J＝7.3Hz，3H)MS(CI)C23H26N4O2S m/z 423(MH+)，322，281在人细胞中的细胞因子诱导作用采用体外人血细胞体系来评估细胞因子诱导作用。如Testerman等在“Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609”，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)中所述，活性是建立在对分泌到培养基中的干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别为IFN和TNF)进行测量的基础上的。培养用的血液细胞培养物将通过静脉穿刺将从健康献血者获得的全血置于EDTA vacutainer管中，采用Histopaque-1077通过密度梯度离心从全血中分离周围血单核细胞(PBMC)。用Hank氏平衡盐溶液洗涤PBMC两次，然后以3-4×106细胞/mL悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加到放置了等体积含试验化合物的RPMI完全培养基的48孔平底无菌培养板中(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。化合物制备物将化合物溶解到二甲亚砜(DMSO)中。在向培养孔中加样时DMSO的浓度不得超过1％最终浓度。试验化合物的初始浓度一般在0.12-30μM。如果化合物在0.12μM表现出活性，那么在更低的浓度下进行试验。培养将浓度为60μM的试验化合物的溶液加到含RPMI完全培养基的孔1中，然后在各孔中制备系列稀释3倍的稀释液。随后，向各孔中加入等体积的PBMC悬浮液，使得试验化合物的浓度在所需的范围(0.12-30μM)。最终PBMC悬浮液的浓度在1.5-2×106细胞/mL。用无菌塑料盖子盖上培养板，轻轻混匀，然后在37℃在5％二氧化碳气氛培养18-24小时。分离培养后在4℃以1000rpm(～200×g)离心培养板5-10分钟，用无菌聚丙烯吸量管移去无细胞存在的培养液上清液并转移到无菌聚丙烯管中。在分析前样品保持在-30℃到-70℃。通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析。通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析采用Human Multi-Species试剂盒(PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ)通过ELISA测定干扰素(α)浓度。测定结果以pg/mL表示。
采用ELISA试剂盒(Genzyme，Cambridge，MA；R&D Systems，Minneapolis，MN；或Pharmingen，San Diego，CA)测定肿瘤坏死因子(α)(TNF)浓度。测定结果以pg/mL表示。
下表列出了各个化合物可诱导干扰素和肿瘤坏死因子的最低浓度。A“*”表示在任何试验化合物浓度下均未观察到诱导作用产生(0.12，0.37，1.11，3.33，10和30μM)。
权利要求
1.下式(I)所示的化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；Z表示-S-，-SO-或-SO2-；R1选自-烷基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烯基；-R4-芳基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自下述的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；R4各自独立地表示烷基或烯基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4，和R各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Z表示-S-。
3.根据权利要求1的化合物，其中Z表示-SO2-。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1表示-烷基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1表示-芳基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1表示苯基。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1表示杂芳基。
8.根据权利要求1的化合物，其中X表示-(CH2)2-6-。
9.根据权利要求1的化合物，其中R2表示H。
10.根据权利要求1的化合物，其中R2表示-烷基-O-烷基。
11.根据权利要求1的化合物，其中R2表示-烷基。
12.选自下面的化合物或其可药用盐；2-丁基-1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[2-(苯硫基)乙基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[2-(苯硫基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[4-(苯基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[4-(苯硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[4-(甲硫基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-乙基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-己基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-(2-甲氧基乙基)-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[5-(甲硫基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[5-(甲基亚磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；2-丁基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；和2-丁基-1-[3-(苯基磺酰基)丙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
13.下式(II)所示的化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；Z表示-S-，-SO-或-SO2-；R1选自-烷基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烯基；-R4-芳基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自下述的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；R4各自独立地表示烷基或烯基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4，和R各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
14.根据权利要求13的化合物，其中R1表示苯基。
15.根据权利要求13的化合物，其中R2表示H或烷基。
16.根据权利要求13的化合物，其中R2表示-烷基-O-烷基。
17.含有治疗有效量的权利要求1化合物和可药用载体的药物组合物。
18.含有治疗有效量的权利要求12化合物和可药用载体的药物组合物。
19.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。
20.根据权利要求19的方法，其中的细胞因子是IFN-α。
21.治疗动物病毒性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。
22.治疗动物肿瘤疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。
23.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求12化合物。
24.根据权利要求23的方法，其中的细胞因子是IFN-α。
25.治疗动物病毒性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求12化合物。
26.治疗动物肿瘤疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求12化合物。
27.含有治疗有效量的权利要求13化合物和可药用载体的药物组合物。
28.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求13化合物。
29.根据权利要求28的方法，其中的细胞因子是IFN-α。
30.治疗动物病毒性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求13化合物。
31.治疗动物肿瘤疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的权利要求13化合物。
全文摘要
在1－位含有硫醚官能团的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物可以用作免疫反应调节剂。本发明的化合物和组合物可以诱导多种细胞因子的生物合成并可用于治疗多种疾病包括病毒性疾病和肿瘤疾病。
文档编号C07D471/02GK1479738SQ01820161
公开日2004年3月3日 申请日期2001年12月6日 优先权日2000年12月8日
发明者约瑟夫·F·德拉里亚, 布里翁·A·梅里尔, 马修·R·拉德默, A 梅里尔, R 拉德默, 约瑟夫 F 德拉里亚 申请人:3M创新有限公司